Клинический случай обратного ремоделирования левого желудочка у пациента с патогенным вариантом в гене TTN

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) является основной причиной сердечной недостаточности, внезапной сердечной смерти и трансплантации сердца у пациентов молодого возраста. Причины возникновения ДКМП разнообразны и включают в себя как генетические, так и метаболические, инфекционные, токсические и другие факторы. В настоящее время известно, что герминальные мутации более чем в 98 генах могут быть ассоциированы с возникновением ДКМП. Однако пенетрантность данных генов зачастую зависит от совокупности факторов, в том числе и от модифицируемых, т.е. от тех, которые меняются под воздействием окружающей среды. Около 20–25% генетически обусловленных форм ДКМП приходится на мутации в гене титина (TTN). Несмотря на то что TTN является крупнейшим белком в организме человека, его роль в физиологии сердца и заболеваниях еще полностью не изучена. Вместе с тем изменения в гене TTN могут в дальнейшем стать потенциальными терапевтическими мишенями для лечения генетических и приобретенных кардиомиопатий. Соответственно, анализ клинических случаев развития кардиомиопатий у пациентов с выявленными мутациями в гене TTN представляет большой научный интерес. В статье представлен клинический случай развития ДКМП у пациента с выявленным патогенным вариантом мутации в гене TTN и обратного ремоделирования левого желудочка на фоне оптимальной терапии сердечной недостаточности при последующем амбулаторном наблюдении.

Об авторах

Светлана Николаевна Насонова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0920-7417

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Россия, Москва

Алексей Николаевич Мешков

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России; ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5989-6233

доктор медицинских наук, помощник ген. директора по научной и клинической работе НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова, рук. Института персонализированной терапии и профилактики ФГБОУ «НМИЦ терапии и профилактической медицины»

Россия, Москва; Москва

Игорь Витальевич Жиров

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4066-2661

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Россия, Москва

Юлия Фаильевна Осмоловская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7827-2618

кандидат медицинских наук, зав. 8-м кардиологическим отделением, научный сотрудник отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Россия, Москва

Анастасия Александровна Шошина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9519-7373

аспирант отделения заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Россия, Москва

Алан Владимирович Гаглоев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-0976-9442

врач-ординатор отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Россия, Москва

Ирина Хамрабековна Джуманиязова

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5167-2112

аналитик отд. медицинской геномики

Россия, Москва

Елена Андреевна Зеленова

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Email: dr.nasonova@mail.ru

аналитик отделения медицинской геномики

Россия, Москва

Вероника Вячеславовна Ерема

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0547-3280

кандидат медицинских наук, аналитик II категории отделения медицинской геномики

Россия, Москва

Мария Сергеевна Гусакова

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0036-9241

аналитик отделения медицинской геномики

Россия, Москва

Михаил Вячеславович Иванов

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Email: dr.nasonova@mail.ru

вед. аналитик отделения медицинской геномики

Россия, Москва

Михаил Валерьевич Терехов

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-4549-7470

аналитик отделения медицинской геномики

Россия, Москва

Дарья Андреевна Каштанова

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8977-4384

кандидат медицинских наук, вед. аналитик отделения медицинской геномики

Россия, Москва

Александра Игоревна Некрасова

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7951-2003

аналитик I категории отделения медицинской геномики

Россия, Москва

Сергей Игоревич Митрофанов

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0358-0568

нач. отделения системной биологии и биоинформатики

Россия, Москва

Андрей Станиславович Шингалиев

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-1488-2721

аналитик отделения медицинской геномики

Россия, Москва

Владимир Сергеевич Юдин

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9199-6258

кандидат биологических наук, директор Института синтетической биологии и генной инженерии

Россия, Москва

Антон Артурович Кескинов

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7378-983X

кандидат медицинских наук, кандидат экономических наук, зам. ген. директора

Россия, Москва

Наталия Вячеславовна Гомыранова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4500-0904

доктор биол. наук, зав. отделением клинической лабораторной диагностики

Россия, Москва

Ульяна Валериевна Чубыкина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2760-2792

кандидат медицинских наук, мл. научный сотрудник лаборатории нарушений липидного обмена

Россия, Москва

Марат Владиславович Ежов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1518-6552

доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаб. нарушений липидного обмена

Россия, Москва

Сергей Николаевич Терещенко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9234-6129

доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Россия, Москва

Сергей Михайлович Юдин

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России

Автор, ответственный за переписку.
Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7942-8004

доктор медицинских наук, генеральный директор

Россия, Москва

Сергей Анатольевич Бойцов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России

Email: dr.nasonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6998-8406

академик РАН доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Pinto YM, Elliott PM, Arbustini E, et al. Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J. 2016;37(23):1850-8. doi: 10.1093/eurheartj/ehv727
  2. Haas J, Frese KS, Peil B, et al. Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2015;36(18):1123-35a. doi: 10.1093/eurheartj/ehu301
  3. McNally EM, Mestroni L. Dilated Cardiomyopathy: Genetic Determinants and Mechanisms. Circ Res. 2017;121(7):731-48. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309396
  4. Ware JS, Amor-Salamanca A, Tayal U, et al. Genetic Etiology for Alcohol-Induced Cardiac Toxicity. J Am Coll Cardiol. 2018;71(20):2293-302. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.462
  5. Garcia-Pavia P, Kim Y, Restrepo-Cordoba MA, et al. Genetic Variants Associated with Cancer Therapy-Induced Cardiomyopathy. Circulation. 2019;140(1):31-41. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037934
  6. Ware JS, Li J, Mazaika E, et al. Shared Genetic Predisposition in Peripartum and Dilated Cardiomyopathies. N Engl J Med. 2016;374(3):233-41. doi: 10.1056/NEJMoa1505517
  7. LeWinter MM, Granzier HL. Titin is a major human disease gene. Circulation. 2013;127(8):938-44. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.139717
  8. Shyr C, Tarailo-Graovac M, Gottlieb M. FLAGS, frequently mutated genes in public exomes. BMC Med Genomics. 2014;64. doi: 10.1186/s12920-014-0064-y
  9. Golbus JR, Puckelwartz MJ, Fahrenbach JP, et al. Population-based variation in cardiomyopathy genes. Circ Cardiovasc Genet. 2012;5(4):391-9. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.112.962928
  10. Herman DS, Lam L, Taylor MR, et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 2012;366(7):619-28. doi: 10.1056/NEJMoa1110186
  11. Roberts AM, Ware JS, Herman DS, et al. Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease. Sci Transl Med. 2015;7(270):270ra6. doi: 10.1126/scitranslmed.3010134
  12. Shyr C, Tarailo-Graovac M, Gottlieb M, et al. FLAGS, frequently mutated genes in public exomes. BMC Med Genomics. 2014;7:64. doi: 10.1186/s12920-014-0064-y
  13. Clinical Genome Resource. Cardiovascular CDWG – ClinGen. Available at: https://clinicalgenome.org/working-groups/clinical-domain/cardiovascular. Accessed: 12.11.2023.
  14. Kim S, Scheffler K, Halpern AL, et al. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nat Methods. 2018;15(8):591-4. doi: 10.1038/s41592-018-0051-x
  15. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30
  16. LeWinter MM, Wu Y, Labeit S, Granzier H. Cardiac titin: structure, functions and role in disease. Clin Chim Acta. 2007;375(1-2):1-9. doi: 10.1016/j.cca.2006.06.035
  17. Ware JS, Cook SA. Role of titin in cardiomyopathy: from DNA variants to patient stratification. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):241-52. doi: 10.1038/nrcardio.2017.190
  18. Tharp CA, Haywood ME, Sbaizero O, et al. The Giant Protein Titin’s Role in Cardiomyopathy: Genetic, Transcriptional, and Post-translational Modifications of TTN and Their Contribution to Cardiac Disease. Front Physiol. 2019;10:1436. doi: 10.3389/fphys.2019.01436
  19. Tobita T, Nomura S, Fujita T, et al. Genetic basis of cardiomyopathy and the genotypes involved in prognosis and left ventricular reverse remodeling. Sci Rep. 2018;8(1):1998. doi: 10.1038/s41598-018-20114-9
  20. Verdonschot JAJ, Hazebroek MR, Wang P, et al. Clinical Phenotype and Genotype Associations with Improvement in Left Ventricular Function in Dilated Cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2018;11(11):e005220. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.118.005220
  21. Vissing CR, Rasmussen TB, Dybro AM, et al. Dilated cardiomyopathy caused by truncating titin variants: long-term outcomes, arrhythmias, response to treatment and sex differences. J Med Genet. 2021;58(12):832-41. doi: 10.1136/jmedgenet-2020-107178
  22. Akhtar MM, Lorenzini M, Cicerchia M, et al. Clinical Phenotypes and Prognosis of Dilated Cardiomyopathy Caused by Truncating Variants in the TTN Gene. Circ Heart Fail. 2020;13(10):e006832. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006832
  23. Jansweijer JA, Nieuwhof K, Russo F, et al. Truncating titin mutations are associated with a mild and treatable form of dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2017;19(4):512-21. doi: 10.1002/ejhf.673
  24. Escobar-Lopez L, Ochoa JP, Mirelis JG, et al. Association of Genetic Variants with Outcomes in Patients with Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2021;78(17):1682-99. doi: 10.1016/j.jacc.2021.08.039
  25. Tayal U, Newsome S, Buchan R, et al. Phenotype and Clinical Outcomes of Titin Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2017;70(18):2264-74. doi: 10.1016/j.jacc.2017.08.063
  26. Køber L, Thune JJ, Nielsen JC, et al. Defibrillator Implantation in Patients with Nonischemic Systolic Heart Failure. N Engl J Med. 2016;375(13):1221-30. doi: 10.1056/NEJMoa1608029
  27. Gigli M, Merlo M, Graw SL, et al. Genetic Risk of Arrhythmic Phenotypes in Patients with Dilated Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019;74(11):1480-90. doi: 10.1016/j.jacc.2019.06.072
  28. Corden B, Jarman J, Whiffin N, et al. Association of Titin-Truncating Genetic Variants with Life-threatening Cardiac Arrhythmias in Patients with Dilated Cardiomyopathy and Implanted Defibrillators. JAMA Netw Open. 2019;2(6):e196520. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.6520
  29. Ahlberg G, Refsgaard L, Lundegaard PR, et al. Rare truncating variants in the sarcomeric protein titin associate with familial and early-onset atrial fibrillation. Nat Commun. 2018;9(1):4316. doi: 10.1038/s41467-018-06618-y
  30. Choi SH, Weng LC, Roselli C, et al. Association Between Titin Loss-of-Function Variants and Early-Onset Atrial Fibrillation. JAMA. 2018;320(22):2354-64. doi: 10.1001/jama.2018.18179
  31. Körtl T, Schach C, Sossalla S. How arrhythmias weaken the ventricle: an often underestimated vicious cycle. Herz. 2023;48(2):115-22. doi: 10.1007/s00059-022-05158-y
  32. Huttner IG, Wang LW, Santiago CF, et al. A-Band Titin Truncation in Zebrafish Causes Dilated Cardiomyopathy and Hemodynamic Stress Intolerance. Circ Genom Precis Med. 2018;11(8):e002135. doi: 10.1161/CIRCGEN.118.002135
  33. Pedretti S, Vargiu S, Baroni M, et al. Complexity of scar and ventricular arrhythmias in dilated cardiomyopathy of any etiology: Long-term data from the SCARFEAR (Cardiovascular Magnetic Resonance Predictors of Appropriate Implantable Cardioverter-Defibrillator Therapy Delivery) Registry. Clin Cardiol. 2018;41(4):494-501. doi: 10.1002/clc.22911
  34. Verdonschot JAJ, Hazebroek MR, Derks KWJ, et al. Titin cardiomyopathy leads to altered mitochondrial energetics, increased fibrosis and long-term life-threatening arrhythmias. Eur Heart J. 2018;39(10):864-73. doi: 10.1093/eurheartj/ehx808
  35. Timmis A, Vardas P, Townsend N, et al. European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2021. Eur Heart J. 2022;43(8):716-99. doi: 10.1093/eurheartj/ehab892

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Анамнез заболевания пациента Л.

Скачать (218KB)
Метаданные
3. Рис. 2. ЭКГ пациента Л.

Скачать (248KB)
Метаданные
4. Рис. 3. ЭКГ пациента Л. после восстановления СР.

Скачать (174KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Схема генетического обследования и положение выявленного варианта в гене TTN.

Скачать (109KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Схема развития заболевания.

Скачать (63KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».