Синтетические антимикробные пептиды. V. Гистидин-содержащие антигрибковые пептиды c “линейным” типом амфипатичности

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Синтезирован и исследован ряд гистидин-содержащих синтетических антигрибковых пептидов c “линейным” типом амфипатичности (САМП-ЛТА) (F2Hx, H10F2, H10, где x = 7, 10, 13 и 16), проведен скрининг антигрибковой и гемолитической активности этих гистидин-содержащих пептидов. Показано, что представленные гистидин-содержащие САМП-ЛТА способны эффективно подавлять рост условно-патогенных грибов Candida albicans и обладают низкой гемолитической активностью, в большинстве случаев не превышающей 10% даже при их относительно высокой (400 мкМ) концентрации в среде, содержащей эритроциты. Антигрибковая активность исследованных САМП-ЛТА возрастает с увеличением количества остатков гистидинов в их составе, достигая максимального значения для гистидин-содержащего пептида F2H16 (МПК50 = 1.0 мкМ). Показано, что с увеличением длины цепи пептидов растет также их гемолитическая токсичность. В плане терапевтической значимости оптимальными в представленном ряду пептидов оказались САМП-ЛТА F2H10 и F2H13, обладающие более высокой селективностью, чем короткие или более протяженные их аналоги F2H7 или F2H16. Значения терапевтического индекса (ТИ) для этих пептидов составили 233, 247, 79 и 60 соответственно. Показано, что гистидин-содержащие производные САМП-ЛТА с остатками фенилаланина на N-конце пептида (F2H10) проявляют меньшую эффективность по сравнению с аналогичными пептидами (H10F2), содержащими остатки фенилаланина на C-конце. Среди исследованных пептидов наиболее активным оказался пептид H10 (МПК50 = 0.7 мкМ), не содержащий остатков фенилаланина, который по своей антигрибковой активности не только эффективнее всех остальных гистидин-содержащих пептидов, в том числе и пептида F2H16 с 16 остатками гистидина, но и в 4–5 раз эффективнее антигрибкового пептида P113 (МПК50 = 3.4 мкМ) короткого активного фрагмента природного Hst 5, хорошо известного из литературы. Благодаря своей относительно низкой гемолитической и высокой антигрибковой активности, представленные гистидин-содержащие САМП-ЛТА обладают относительно высокими значениями ТИ (ТИ > 60). Среди всех исследованных пептидов H10 и P113 обладают минимальными (практически нулевыми) значениями гемолитической активности. Однако вследствие своей более высокой антигрибковой активности селективность пептида H10 (ТИ > 1400) превышает селективность пептида P113 (ТИ > 340) более чем в 4 раза. Таким образом, пептид H10 благодаря его высокой антигрибковой активности, низкой гемолитической токсичности и, соответственно, высокой терапевтической значимости может использоваться в качестве перспективного антигрибкового пептидного препарата.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Н. В. Амирханов

ФГБУН “Институт химической биологии и фундаментальной медицины” СО РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: nariman@niboch.nsc.ru
Россия, 630090 Новосибирск, просп. акад. Лаврентьева, 8

А. В. Бардашева

ФГБУН “Институт химической биологии и фундаментальной медицины” СО РАН

Email: nariman@niboch.nsc.ru
Россия, 630090 Новосибирск, просп. акад. Лаврентьева, 8

В. Н. Сильников

ФГБУН “Институт химической биологии и фундаментальной медицины” СО РАН

Email: nariman@niboch.nsc.ru
Россия, 630090 Новосибирск, просп. акад. Лаврентьева, 8

Н. В. Тикунова

ФГБУН “Институт химической биологии и фундаментальной медицины” СО РАН

Email: nariman@niboch.nsc.ru
Россия, 630090 Новосибирск, просп. акад. Лаврентьева, 8

Список литературы

  1. Wisplinghoff H., Bischoff T., Tallent S.M., Seifert H., Wenzel R.P., Edmond M.B. // Clin. Infect. Dis. 2004. V. 39. P. 309–317. https://doi.org/10.1086/421946
  2. Омельчук О.А., Тевяшова А.Н., Щекотихин А.Е. // Успхимии. 2018. Т. 87. С. 1206–1225. https://doi.org/10.1070/RCR4841
  3. Perlin D.S. // Clin. Infect. Dis. 2015. V. 61. P. S612– S617. https://doi.org/10.1093/cid/civ791
  4. Whaley S.G., Berkow E.L., Rybak J.M., Nishimoto A.T., Barker K.S., Rogers P.D. // Front. Microbiol. 2017. V. 7. P. 2173. https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.02173
  5. Peschel A., Sahl H.G. // Nat. Rev. Microbiol. 2006. V. 4. P. 529–536. https://doi.org/10.1038/nrmicro1441
  6. Bahar A.A., Ren D. // Pharmaceuticals (Basel). 2013. V. 6. P. 1543–1575. https://doi.org/10.3390/ph6121543
  7. Chung P.Y., Khanum R.J. // Microbiol. Immunol. Infect. 2017. V. 50. P. 405–410. https://doi.org/10.1016/j.jmii.2016.12.005
  8. Kim H., Jang J.H., Kim S.C., Cho J.H. // J. Antimicrob. Chemother. 2014. V. 69. P. 121–132. https://doi.org/10.1093/jac/dkt322
  9. Balandin S.V., Ovchinnikova T.V. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2016. V. 42. P. 229–248. https://doi.org/10.1134/S1068162016030055
  10. Mookherjee N., Hancock R.E. // Cell. Mol. Life Sci. 2007. V. 64. P. 922–933. https://doi.org/10.1007/s00018-007-6475-6
  11. Navon-Venezia S., Feder R., Gaidukov L., Carmeli Y., Mor A. // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. V. 46. P. 689–694. https://doi.org/10.1128/AAC.46.3.689-694.2002
  12. Ajingi Ya.S., Jongruja N. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2020. V. 46. P. 463–479. https://doi.org/10.1134/S1068162020040044
  13. Deslouches B., Hasek M.L., Craigo J.K., Steckbeck J.D., Montelaro R.C. // J. Med. Microbiol. 2016. V. 65. P. 554–565. https://doi.org/10.1099/jmm.0.000258
  14. Liu X., Cao R., Wang S., Jia J., Fei H. // J. Med. Chem. 2016. V. 59. P. 5238–5247. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b02016
  15. Hollmann A., Martínez M., Noguera M.E., Augusto M.T., Disalvo A., Santos N.C., Semorile L., Maffía P.C. // Colloids Surf. B Biointerfaces. 2016. V. 141. P. 528–536. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2016.02.003
  16. Clark S., Jowitt T.A., Harris L.K., Knight C.G., Dobson C.B. // Commun. Biol. 2021. V. 4. P. 605. https://doi.org/10.1038/s42003-021-02137-7
  17. Dinh T.T.T., Kim D.-H., Lee B.-J., Kim Y.-W. // Bull. Korean Chem. Soc. 2014. V. 35. P. 3632–3636. https://doi.org/10.5012/BKCS.2014.35.12.3632
  18. Tew G.N., Liu D., Chen B., Doerksen R.J., Kaplan J., Carroll P.J., Klein M.L., de Grado W.F. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P. 5110–5114. https://doi.org/10.1073/pnas.082046199
  19. Javadpour M.M., Juban M.M., Lo W.C., Bishop S.M., Alberty J.B., Cowell S.M., Becker C.L., McLaughlin M.L. // J. Med. Chem. 1996. V. 39. P. 3107− 3113. https://doi.org/10.1021/jm9509410
  20. Chen Y., Mant C.T., Farmer S.W., Hancock R.E., Vasil M.L., Hodges R.S. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 12316–12329. https://doi.org/10.1074/jbc.m413406200
  21. Wiradharma N., Sng M., Khan M., Ong Z.Y., Yang Y.Y. // Macromol. Rapid Commun. 2013. V. 34. P. 74–80. https://doi.org/10.1002/marc.201200534
  22. Jiang Z., Vasil A.I., Hale J.D., Hancock R.E., Vasil M.L., Hodges R.S. // Biopolymers. 2008. V. 90. P. 369–383. https://doi.org/10.1002/bip.20911
  23. Huang Y.B., Huang J.F., Chen Y.X. // Protein Cell. 2010. V. 1. P. 143–152. https://doi.org/10.1007/s13238-010-0004-3
  24. Schiffer M., Edmundson A.B. // Biophys. J. 1967. V. 7. P. 121–135. https://doi.org/10.1016/S0006-3495(67)86579-2
  25. Amirkhanov N.V., Bardasheva A.V., Tikunova N.V., Pyshnyi D.V. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2021. V. 47. P. 681–690. https://doi.org/10.1134/S106816202103002X
  26. Amirkhanov N.V., Bardasheva A.V., Tikunova N.V., Pyshnyi D.V. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2022. V. 48. P. 937–948. https://doi.org/10.1134/S1068162022050041
  27. Rothstein D.M., Spacciapoli P., Tran L.T., Xu T., Roberts F.D., Serra M.D., Buxton D.K., Oppenheim F.G., Friden P. // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. V. 45. P. 1367–1373. https://doi.org/10.1128/AAC.45.5.1367-1373.2001
  28. Cheng K.T., Wu C.L., Yip B.S., Chih Y.H., Peng K.L., Hsu S.Y., Yu H.Y., Cheng J.W. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. P. 2654. https://doi.org/10.3390/ijms21072654
  29. Zolin G.V.S., Fonseca F.H.D., Zambom C.R., Garrido S.S. // Biomolecules. 2021. V. 11. P. 1209. https://doi.org/10.3390/biom11081209
  30. Helmerhorst E.J., Hof W.V., Breeuwer P., Troxler R.F., Amerongen A.V.N., Oppenheim F.G. // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 5643–5649. https://doi.org/10.1074/jbc.M008229200
  31. Oppenheim F.G., Xu T., McMillian F.M., Levitz S.M., Diamond R.D., Offner G.D., Troxler R.F. // J. Biol. Chem. 1988. V. 263. P. 7472–7477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3286634/
  32. Rautenbach M., Troskie A.M., Vosloo J.A. // Biochimie. 2016. V. 130. P. 132–145. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2016.05.013
  33. Chan W.C., White P.D. // Fmoc Solid Phase Peptide Sythesis: a Practical Approach / Eds. Chan W.C., White P.D. Oxford: IRL Press, 2000. P. 64–66.
  34. Amirkhanov N.V., Tikunova N.V., Pyshnyi D.V. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2019. V. 45. P. 833–841. https://doi.org/10.1134/S1068162019060037
  35. Konakbayeva D., Karlsson A.J. // Curr. Opin. Biotechnol. 2023. V. 81. P. 102926. https://doi.org/10.1016/j.copbio.2023.102926
  36. Puri S., Edgerton M. // Eukaryot. Cell. 2014. V. 13. P. 958–964. https://doi.org/10.1128/ec.00095-14
  37. Jang W.S., Li X.S., Sun J.N., Edgerton M. // Antimicrob. Agents Chemother. 2008. V. 52. P. 497–504. https://doi.org/10.1128/aac.01199-07
  38. Cheng Q., Zeng P. // Curr. Pharm. Des. 2022. V. 28. P. 3527–3537. https://doi.org/10.2174/1381612828666220902124856
  39. Wieprecht T., Dathe M., Epand R.M., Beyermann M., Krause E., Maloy W.L., MacDonald D.L., Bienert M. // Biochemistry. 1997. V. 36. P. 12869–12880. https://doi.org/10.1021/bi971398n
  40. Dathe M., Wieprecht T., Nikolenko H., Handel L., Maloy W.L., MacDonald D.L., Beyermann M., Bienert M. // FEBS Lett. 1997. V. 403. P. 208–212. https://doi.org/10.1016/s0014-5793(97)00055-0
  41. Okorochenkov S.A., Zheltukhina G.A., Nebol’sin V.E. // Biochem. Moscow Suppl. Ser. B. 2011. V. 5. P. 95–102. https://doi.org/10.1134/S1990750811020120
  42. Panteleev P.V., Bolosov I.A., Balandin S.V., Ovchinnikova T.V. // J. Pept. Sci. 2015. V. 21. P. 105–113. https://doi.org/10.1002/psc.2732
  43. Amirkhanov N.V., Tikunova N.V., Pyshnyi D.V. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2018. V. 44. P. 492–503. https://doi.org/10.1134/S1068162018050035
  44. Jacobsen F., Mohammadi-Tabrisi A., Hirsch T., Mittler D., Mygind P.H., Sonksen C.P., Raventos D., Kristensen H.H., Gatermann S., Lehnhardt M., Daigeler A., Steinau H.U., Steinstraesser L. // J. Antimicrob. Chemother. 2007. V. 59. P. 493–498. https://doi.org/10.1093/jac/dkl513

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Гипотетическое представление классического “кругового” (а) и “линейного” (б) типов амфипатичности α-спиральных пептидов. Прямоугольниками обозначены гидрофильные или катионные остатки аминокислот, треугольниками – гидрофобные остатки. В случае классического “кругового” типа амфипатичности (КТА) [6, 22, 23] гидрофобные и гидрофильные полярные поверхности α-спиральной молекулы пептида разделены продольной осевой линией (а). На рисунке верхняя поверхность гидрофильная, нижняя – гидрофобная (амфипатичность по типу “спинка–животик”). В случае линейного типа амфипатичности (ЛТА) гидрофобные и гидрофильные (катионные) остатки аминокислот разнесены на противоположных концах вдоль линейной оси пептида. Гидрофобная и гидрофильная полярные области в этом случае разделены поперечной линией, перпендикулярной продольной оси пептида (б), где один (левый) конец молекулы имеет гидрофильный “хвостик”, а противоположный (правый) – гидрофобную “головку”. Справа представлены двумерные проекции “спиральных колес” Шиффер и Эдмундсона [20, 24] этих же пептидов. Видно, что полярная однородность гидрофобных и гидрофильных групп в случае “линейного” типа амфипатичности (б) в проекции, представленной слева, гораздо выше, чем когда та же молекула представлена в классическом виде в виде двумерных проекций “спиральных колес” (справа).

Скачать (235KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Гистограмма обратных значений МПК₅₀ (1/МПК₅₀) пептидов по отношению к грибковым культурам клеток C. albicans после 24 ч инкубации с пептидами.

Скачать (87KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».