Иммунные и регенеративные механизмы в патогенезе вульвовагинальной атрофии: протеомный анализ цервиковагинальной жидкости

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Цель: Изучение взаимосвязи клинико-анамнестических данных, степени выраженности вульвовагинальной атрофии (ВВА) и результатов протеомного анализа цервиковагинальной жидкости (ЦВЖ) для определения белковых маркеров, связанных с атрофическими изменениями, воспалением, иммунным ответом и тканевой регенерацией для данного возрастного контингента.

Материалы и методы: Методологической основой работы послужил комплексный анализ, включающий клинико-анамнестические данные и протеомный анализ ЦВЖ у пациенток с ВВА. В исследование были включены 32 женщины с ВВА в возрасте от 50 до 70 лет. Комплексное обследование включало клинико-анамнестические данные, цитологическое исследование, ВПЧ-типирование и анализ белкового состава ЦВЖ. Полуколичественный анализ протеомных данных (ВЭЖХ-МС/МС), включая идентификацию и аннотацию белков, осуществлялся с использованием программных пакетов MaxQuant и STRING.

Результаты: Протеомный анализ ЦВЖ выявил специфические белковые профили, отражающие активацию воспалительных процессов, нарушение тканевой регенерации и нейробиологических механизмов болевой сенситизации с вовлечением белковых групп, связанных с микрочастицами крови и транслокацией SLC2A4, играющих важную роль в развитии атрофических изменений. Выраженные изменения белков PGAM1, PGAM2 и PGAM4 указывают на нарушения энергетического обмена и синтеза структурных компонентов внеклеточного матрикса, что негативно влияет на пролиферативную активность эпителиальных клеток. Нарушение метаболизма глицина и серина снижает синтез коллагена и глутатиона, способствуя потере эластичности и повышению чувствительности тканей к окислительному стрессу. Изменение синтеза HSPA1A и HSPA1B связано с нарушением процессов клеточной адаптации и приводит к накоплению поврежденных белков и усилению апоптотической гибели клеток вагинального эпителия.

Заключение: Результат проведенного протеомного анализа выявил наличие специфических белковых профилей, отражающих активацию воспалительных процессов, нарушение тканевой регенерации и нейробиологических механизмов болевой сенситизации.

Об авторах

Наталия Леонидовна Стародубцева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: n_starodubtseva@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-6650-5915

к.б.н., заведующая лабораторией клинической протеомики

Россия, Москва

Нисо Мирзоевна Назарова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: n_nazarova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-9499-7654

д.м.н., в.н.с.

Россия, Москва

Анастасия Романовна Девяткина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: grinasta26@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-1742-7555

врач акушер-гинеколог, аспирант

Россия, Москва

Алиса Олеговна Токарева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: alisa.tokareva@phystech.edu
ORCID iD: 0000-0001-5918-9045

к.ф.-м.н., специалист лаборатории клинической протеомики

Россия, Москва

Евгений Николаевич Кукаев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)»

Email: e_kukaev@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-8397-3574

к.ф.-м.н., с.н.с. лаборатории клинической протеомики

Россия, Москва; Долгопрудный

Анна Евгеньевна Бугрова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России; ФГБУН «Институт биохимической физики имени Н.М. Эмануэля Российской академии наук»

Email: a_bugrova@oparina4.ru

к.б.н., с.н.с. лаборатории протеомики репродукции человека, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России; с.н.с. сотрудник лаборатории нейрохимии, Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН

Россия, Москва; Москва

Александр Геннадьевич Бржозовский

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России; АНОО ВО «Сколковский институт науки и технологий»

Email: agb.imbp@gmail.com

к.б.н., с.н.с. лаборатории протеомики репродукции человека, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России; м.н.с. лаборатории масс-спектрометрии, Сколковский институт науки и технологий

Россия, Москва; Москва

Елена Анатольевна Межевитинова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: mejevitinova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2977-9065

д.м.н., в.н.с. научно-поликлинического отделения

Россия, Москва

Эльмира Робертовна Довлетханова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: eldoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2835-6685

к.м.н., с.н.с. научно-поликлинического отделения

Россия, Москва

Мария Александровна Кепша

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: m_kepsha@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-4201-1360

м.н.с., врач научно-поликлинического отделения

Россия, Москва

Владимир Евгеньевич Франкевич

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: v_frankevich@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-9780-4579

д.ф-м.н., заместитель директора института трансляционной медицины

Россия, Москва; Томск

Вера Николаевна Прилепская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: v_prilepskaya@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-3993-7629

д.м.н., профессор, Заслуженный деятель науки РФ, заведующая поликлиническим отделением

Россия, Москва

Геннадий Тихонович Сухих

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: sekretariat@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-7712-1260

д.м.н., профессор, академик РАН, директор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Ярмолинская М.И., Колошкина А.В. Алгоритм диагностики и лечения генитоуринарного менопаузального синдрома. Акушерство и гинекология. 2024; 9 (Приложение): 22-36. [Yarmolinskaya M.I., Koloshkina A.V. Algorithm for the diagnosis and treatment of genitourinary syndrome of menopause. Obstetrics and Gynecology. 2024; 9 (Suppl.): 22-36 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.181
  2. Lev-Sagie A. Vulvar and vaginal atrophy: physiology, clinical presentation, and treatment considerations. Clin. Obstet. Gynecol. 2015; 58(3): 476-91. https://dx.doi.org/10.1097/GRF.0000000000000126
  3. Оразов М.Р., Силантьева Е.С., Радзинский В.Е., Михалева Л.М., Хрипач Е.А., Долгов Е.Д. Вульвовагинальная атрофия в пери- и постменопаузе: актуальность проблемы и влияние на качество жизни. Гинекология. 2022; 24(5): 408-12. [Orazov M.R., Silantyeva E.S., Radzinsky V.E., Mikhaleva L.M., Khripach E.A., Dolgov E.D. Vulvovaginal atrophy in the peri- and post-menopause: relevance and impact on quality of life. Gynecology. 2022; 24(5): 408-12 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.26442/20795696.2022.5.201854
  4. Reed S.D. Genitourinary syndrome of menopause. Clin. Obstet. Gynecol. 2024; 67(1): 1-3. https://dx.doi.org/10.1097/grf.0000000000000843
  5. Freedman M.A. Perceptions of dyspareunia in postmenopausal women with vulvar and vaginal atrophy: findings from the REVIVE survey. Women’s Heal. (Lond). 2014; 10(4): 445-54. https://dx.doi.org/10.2217/whe.14.29
  6. Li S., Herrera G.G., Tam K.K., Lizarraga J.S., Beedle M.T., Winuthayanon W. Estrogen action in the epithelial cells of the mouse vagina regulates neutrophil infiltration and vaginal tissue integrity. Sci. Rep. 2018; 8(1): 11247. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-018-29423-5
  7. Li Y., Shoyele O., Shidham V.B. Pattern of cervical biopsy results in cases with cervical cytology interpreted as higher than low grade in the background with atrophic cellular changes. Cytojournal. 2020; 17: 12. https://dx.doi.org/10.25259/cytojournal_82_2019
  8. Traish A.M., Vignozzi L., Simon J.A., Goldstein I., Kim N.N. Role of androgens in female genitourinary tissue structure and function: implications in the genitourinary syndrome of menopause. Sex. Med. Rev. 2018; 6(4): 558-71. https://dx.doi.org/10.1016/j.sxmr.2018.03.005
  9. Bertin J., Dury A.Y., Ouellet J., Pelletier G., Labrie F. Localization of the androgen-synthesizing enzymes, androgen receptor, and sex steroids in the vagina: possible implications for the treatment of postmenopausal sexual dysfunction. J. Sex. Med. 2014; 11(8): 1949-61. https://dx.doi.org/10.1111/jsm.12589
  10. Witherby S., Johnson J., Demers L., Mount S., Littenberg B., Maclean C.D. et al. Topical testosterone for breast cancer patients with vaginal atrophy related to aromatase inhibitors: a phase I/II study. Oncologist. 2011; 16(4): 424-31. https://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2010-0435
  11. Comeglio P., Cellai I., Filippi S., Corno C., Corcetto F., Morelli A. et al. Differential effects of testosterone and estradiol on clitoral function: an experimental study in rats. J. Sex. Med. 2016; 13(12): 1858-71. https://dx.doi.org/10.1016/j.jsxm.2016.10.007
  12. Франкевич В.Е., Назарова Н.М., Довлетханова Э.Р., Гусаков К.И., Кононихин А.С., Бугрова А.Е., Бржозовский А.Г., Прилепская В.Н., Стародубцева Н.Л., Сухих Г.Т. Протеомный анализ цервиковагинальной жидкости при применении активированной глицирризиновой кислоты у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки. Акушерство и гинекология. 2022; 5: 109-17. [Frankevich V.E., Nazarova N.M., Dovlethanova E.R., Gusakov K.I. , Kononikhin A.S., Bugrova A.E., Brzhozovskiy A.G., Prilepskaya V.N., Chagovets V.V., Starodubtseva N.L., Sukhikh G.T. Proteomic analysis of cervicovaginal fluid of patients with HPV-associated cervical lesions treated with activated glycyrrhizic acid. Obstetrics and Gynecology. 2022; (5): 109-17 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.5.109-117
  13. Зардиашвили М.Д., Франкевич В.Е., Назарова Н.М., Бугрова А.Е., Кононихин А.С., Бржозовский А.Г., Стародубцева Н.Л., Асатурова А.В., Сухих Г.Т. Характеристика изменений протеомного состава цервиковагинальной жидкости при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией. Акушерство и гинекология. 2017; 4: 88-94. [Zardiashvili M.D., Frankevich V.E., Nazarova N.M., Bugrova A.E., Kononikhin A.S., Brhozovsky А.G., Starodubtseva N.L., Asaturova A.V., Sukhikh G.T. Proteomic composition of cervicovaginal fluid in cervical diseases associated with HPV infection. Obstetrics and Gynecology. 2017; (4): 88-94 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.4.88-94
  14. Starodubtseva N.L., Brzhozovskiy A.G., Bugrova A.E., Kononikhin A.S., Indeykina M.I., Gusakov K.I. et al. Label-free cervicovaginal fluid proteome profiling reflects the cervix neoplastic transformation. J. Mass Spectrom. 2019; 54(8): 693-703. https://dx.doi.org/10.1002/jms.4374
  15. Mukherjee A., Pednekar C.B., Kolke S.S., Kattimani M., Duraisamy S., Burli A.R. et al. Insights on proteomics-driven body fluid-based biomarkers of cervical cancer. Proteomes. 2022; 10(2): 13. https://dx.doi.org/10.3390/proteomes10020013
  16. Vagios S., Mitchell C.M. Mutual preservation: a review of interactions between cervicovaginal mucus and microbiota. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021; 11: 676114. https://dx.doi.org/10.3389/fcimb.2021.676114
  17. Starodubtseva N.L., Brzhozovskiy A.G., Bugrova A.E., Kononikhin A.S., Gusakov K.I., Nazarova N.M. et al. Characteristics of dynamic changes in proteomic composition of cervicovaginal fluid in cervical diseases associated with HPV infection. Obstet. Gynecol. 2020; 7: 111-6. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.7.111-116
  18. Liu D., Zhao L., Jiang Y., Li L., Guo M., Mu Y. et al. Integrated analysis of plasma and urine reveals unique metabolomic profiles in idiopathic inflammatory myopathies subtypes. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022; 13(5): 2456-72. https://dx.doi.org/10.1002/jcsm.13045
  19. Ji S., Liu Y., Yan L., Zhang Y., Li Y., Zhu Q. et al. DIA-based analysis of the menstrual blood proteome identifies association between CXCL5 and IL1RN and endometriosis. J. Proteomics. 2023; 289: 104995. https://dx.doi.org/10.1016/j.jprot.2023.104995
  20. Szklarczyk D., Kirsch R., Koutrouli M., Nastou K., Mehryary F., Hachilif R. et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 2023; 51(D1): D638-46. https://dx.doi.org/10.1093/nar/gkac1000
  21. Huang S., Czech M.P. The GLUT4 glucose transporter. Cell Metab. 2007; 5(4): 237-52. https://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2007.03.006
  22. Amabebe E., Anumba D.O.C. The vaginal microenvironment: the physiologic role of Lactobacilli. Front. Med. 2018; 5: 181. https://dx.doi.org/10.3389/fmed.2018.00181
  23. Vanhoutte P.M., Shimokawa H., Feletou M., Tang E.H.C. Endothelial dysfunction and vascular disease – a 30th anniversary update. Acta Physiol. 2017; 219(1): 22-96. https://dx.doi.org/10.1111/apha.12646
  24. Locasale J.W. Serine, glycine and one-carbon units: cancer metabolism in full circle. Nat. Rev. Cancer. 2013; 13(8): 572-83. https://dx.doi.org/10.1038/nrc3557
  25. Hitosugi T., Zhou L., Elf S., Fan J., Kang H.B., Seo J.H. et al. Phosphoglycerate mutase 1 coordinates glycolysis and biosynthesis to promote tumor growth. Cancer Cell. 2012; 22(5): 585-600. https://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2012.09.020
  26. Walenta S., Wetterling M., Lehrke M., Schwickert G., Sundfør K., Rofstad E.K. et al. High lactate levels predict likelihood of metastases, tumor recurrence, and restricted patient survival in human cervical cancers. Cancer Res. 2000; 60(4): 916-21
  27. Amelio I., Cutruzzolá F., Antonov A., Agostini M., Melino G. Serine and glycine metabolism in cancer. Trends Biochem. Sci. 2014; 39(4): 191-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.tibs.2014.02.004
  28. Rosenzweig R., Nillegoda N.B., Mayer M.P., Bukau B. The Hsp70 chaperone network. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019; 20(11): 665-80. https://dx.doi.org/10.1038/s41580-019-0133-3
  29. Voss M.R., Stallone J.N., Li M., Cornelussen R.N.M., Knuefermann P., Knowlton A.A. Gender differences in the expression of heat shock proteins: the effect of estrogen. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003; 285(2): H687-92. https://dx.doi.org/10.1152/ajpheart.01000.2002
  30. Zegels G., Van Raemdonck G.A.A., Tjalma W.A.A., Van Ostade X.W.M. Use of cervicovaginal fluid for the identification of biomarkers for pathologies of the female genital tract. Proteome Sci. 2010; 8: 63. https://dx.doi.org/10.1186/1477-5956-8-63
  31. Jeyakumari P., Shakeela G. The role of the immune system in maintaining homeostasis. J. Biomed. Pharm. Res. 2025; 14(2): 54-65. https://dx.doi.org/10.32553/jbpr.v14i2.1258
  32. Chen L., Deng H., Cui H., Fang J., Zuo Z., Deng J. et al. Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs. Oncotarget. 2018; 9(6): 7204-18. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.23208
  33. Torelli F.R., Rodrigues-Peres R.M., Monteiro I., Lopes-Cendes I., Bahamondes L., Juliato C.R.T. Gene expression associated with unfavorable vaginal bleeding in women using the etonogestrel subdermal contraceptive implant: a prospective study. Sci. Rep. 2024; 14(1): 11062. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-024-61751-7
  34. Wilhelm G., Mertowska P., Mertowski S., Przysucha A., Strużyna J., Grywalska E. et al. The crossroads of the coagulation system and the immune system: interactions and connections. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(16): 12563. https://dx.doi.org/10.3390/ijms241612563
  35. Mwaura A.N., Marshall N., Anglesio M.S., Yong P.J. Neuroproliferative dyspareunia in endometriosis and vestibulodynia. Sex. Med. Rev. 2023; 11(4): 323-32. https://dx.doi.org/10.1093/sxmrev/qead033
  36. Li T., Ma Y., Zhang H., Yan P., Huo L., Hu Y. et al. Estrogen replacement regulates vaginal innervations in ovariectomized adult virgin rats: a histological study. Biomed. Res. Int. 2017; 2017: 7456853. https://dx.doi.org/10.1155/2017/7456853
  37. Mónica Brauer M., Smith P.G. Estrogen and female reproductive tract innervation: cellular and molecular mechanisms of autonomic neuroplasticity. Auton. Neurosci. 2015; 187: 1-17. https://dx.doi.org/10.1016/j.autneu.2014.11.009
  38. Ting A.Y., Blacklock A.D., Smith P.G. Estrogen regulates vaginal sensory and autonomic nerve density in the rat. Biol. Reprod. 2004; 71(4): 1397-404. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.104.030023
  39. Beck L.A., Cork M.J., Amagai M., De Benedetto A., Kabashima K., Hamilton J.D. et al. Type 2 inflammation contributes to skin barrier dysfunction in atopic dermatitis. JID Innov. 2022; 2(5): 100131. https://dx.doi.org/10.1016/j.xjidi.2022.100131
  40. Takahashi S., Ishida A., Kubo A., Kawasaki H., Ochiai S., Nakayama M. et al. Homeostatic pruning and activity of epidermal nerves are dysregulated in barrier-impaired skin during chronic itch development. Sci. Rep. 2019; 9(1): 8625. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-019-44866-0
  41. Falsetta M.L., Foster D.C., Woeller C.F., Pollock S.J., Bonham A.D., Haidaris C.G. et al. A role for bradykinin signaling in chronic vulvar pain. J. Pain. 2016; 17(11): 1183-97. https://dx.doi.org/10.1016/j.jpain.2016.07.007
  42. Thangam E.B., Jemima E.A., Singh H., Baig M.S., Khan M., Mathias C.B. et al. The role of histamine and histamine receptors in mast cell-mediated allergy and inflammation: the hunt for new therapeutic targets. Front. Immunol. 2018; 9: 1873. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2018.01873
  43. Cai Y., Li J., Fan K., Zhang D., Lu H., Chen G. Downregulation of chloride voltage-gated channel 7 contributes to hyperalgesia following spared nerve injury. J. Biol. Chem. 2024; 300(10): 107779. https://dx.doi.org/10.1016/j.jbc.2024.107779
  44. Albrecht J., Sidoryk-Wȩgrzynowicz M., Zielińska M., Aschner M. Roles of glutamine in neurotransmission. Neuron Glia Biol. 2010; 6(4): 263-76. https://dx.doi.org/10.1017/S1740925X11000093
  45. Yamanaka H., Kobayashi K., Okubo M., Noguchi K. Annexin A2 in primary afferents contributes to neuropathic pain associated with tissue type plasminogen activator. Neuroscience. 2016; 314: 189-99. https://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.11.058

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).