Влияние аллельных вариантов генов CYP2D6 и CYP3A на эффективность и безопасность терапии тамсулозином у пациентов с ДГПЖ: результаты пилотного исследования

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Введение. Тамсулозин является представителем группы селективных α1-адреноблокаторов. Монотерапия тамсулозином является наиболее распространенным вариантом стартовой терапии симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и может применяться у пациентов с любой степенью выраженности СНМП. В метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5. Носительство различных аллельных вариантов генов CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5 потенциально может оказывать влияние на вариабельность эффективности и безопасности терапии препаратом.

Цель исследования – оценить влияние носительства генетических полиморфизмов генов ферментов суперсемейства цитохрома Р-450 (CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41, CYP3A4*3, CYP3A4*22 и CYP3A5*3) на эффективность и безопасность терапии тамсулозином у пациентов с СНМП, ассоциированных с ДГПЖ.

Материалы и методы. Все этапы исследования закончили 106 пациентов с СНМП при установленном диагнозе ДГПЖ (N40 по МКБ.10). Все пациенты получали монотерапию тамсулозином 0,4 мг/сут. на протяжении как минимум 8 нед. В зависимости от степени выраженности симптомов все пациенты были разделены на 2 группы по сумме баллов по шкале IPSS: первая группа пациентов с умеренной степенью тяжести (8–19 баллов) (n=57); вторая группа пациентов с выраженной степенью тяжести (>20 баллов) (n=49). Для оценки результатов лечения использовали опросник IPSS с определением качества жизни (QоL), ТРУЗИ предстательной железы с определением объема простаты и остаточной мочи, а также урофлоуметрию. Контроль осуществляли в сроки 2, 4 и 8 нед. от начала терапии. У всех пациентов методом полимеразной цепной реакции определялось носительство полиморфных маркеров CYP2D6 (*3, *4, *9, *10 и *41), CYP3A4 (*3, *22) и CYP3A5*3.

Результаты. У пациентов из группы с умеренной выраженностью симптомов: носительство полиморфизмов CYP2D6*10 и CYP2D6*41 приводило к статистически значимо большему снижению симптомов по шкале IPSS к 8-й неделе (p=0,046) и по субшкале обструктивных симптомов начиная с 4-й недели лечения (p<0,05); носительство полиморфизма CYP2D6*10 в обеих группах ассоциировалось с уменьшением объема остаточной мочи (ООМ) к 8-й неделе (p<0,05); носительство CYP3A5*3 у пациентов с тяжелой степенью выраженности СНМП статистически значимо повышало качество жизни при проведении терапии. Аллельные варианты генов CYP2D6 и СYP3A не влияли на частоту развития побочных реакций тамсулозина.

Заключение. Полученные результаты по расчету прогностической значимости отдельных полиморфных маркеров указывали на вклад вариантов CYP2D6*10 и CYP2D6*41: у пациентов-носителей терапия тамсулозином СНМП при ДГПЖ эффективнее. На показатели безопасности проводимой терапии изученные полиморфные варианты влияния не оказывали. Было выявлено, что носительство CYP3A5*3 ассоциировалось с увеличением субъективной оценки качества жизни пациента, но окончательные выводы делать рано. Вопрос вклада генетических факторов на эффективность и безопасность лечения СНМП при ДГПЖ требует дальнейшего изучения с увеличением объема выборки и анализируемых параметров.

Об авторах

Ш. П. Абдуллаев

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: luon@mail.ru

аспирант кафедры эндоскопической урологии

Россия, Москва

М. Н. Шатохин

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ЧУЗ «ЦКБ "РЖД-медицина"»

Автор, ответственный за переписку.
Email: sh.77@mail.ru

д.м.н., профессор, профессор кафедры эндоскопической урологии, 

Россия, Москва; Москва

С. Н. Тучкова

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: Svetlana.tuch1998@gmail.com

лаборант отдела предиктивных и прогностических биомаркеров

Россия, Москва

Ш. П. Абдуллаев

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: abdullaevsp@gmail.com

к.б.н., заведующий отделом предиктивных и прогностических биомаркеров

Россия, Москва

О. В. Теодорович

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ЧУЗ «ЦКБ "РЖД-медицина"»

Email: teoclinic1@gmail.com

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндоскопической урологии 

Россия, Москва; Москва

О. Б. Лоран

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: olegloran@gmail.com

академик РАН. д.м.н., профессор, заведующий кафедрой урологии и хирургической андрологии 

Россия, Москва

Д. А. Сычев

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: dmitry.alex.sychev@gmail.com

академик РАН, д.м.н., профессор, профессор РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии имени академика Б.Е. Вотчала

Россия, Москва

Список литературы

  1. Lee S.W.H., Chan E.M.C., Lai Y.K. The global burden of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017;7(1):7984. Published 2017 Aug 11. doi: 10.1038/s41598-017-06628-8.
  2. Chute C.G., Panser L.A., Girman C.J., et al. The prevalence of prostatism: a population-based survey of urinary symptoms. J Urol. 1993;150(1):85-89. doi: 10.1016/s0022-5347(17)35405-8.
  3. Cornu J.N. (Chair), Gacci M., Hashim H. et al. Guidelines on Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), including Benign Prostatic Obstruction (BPO). Eur. Assoc. Urol. 1-106 (2023).
  4. Michel M.C., Kenny B., Schwinn D.A. Classification of alpha 1-adrenoceptor subtypes. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995;352(1):1-10. doi: 10.1007/BF00169183
  5. Roehrborn CG. Efficacy of alpha-Adrenergic Receptor Blockers in the Treatment of Male Lower Urinary Tract Symptoms. Rev Urol. 2009;11(Suppl. 1):S1-S8.
  6. Kim K.A., Park I.B., Park J.Y. Effects of CYP2D6 and CYP3A5 genetic polymorphisms on steady-state pharmacokinetics and hemodynamic effects of tamsulosin in humans. Eur J Clin Pharmacol. 2018;74(10):1281-1289. doi: 10.1007/s00228-018-2501-x.
  7. Choi C.I., Bae J.W., Jang C.G., Lee S.Y. Tamsulosin exposure is significantly increased by the CYP2D6*10/*10 genotype. J Clin Pharmacol. 2012;52(12):1934-1938. doi: 10.1177/0091270011432168.
  8. Villapalos-García G., Zubiaur P., Navares-Gómez M., et al. Effects of Cytochrome P450 and Transporter Polymorphisms on the Bioavailability and Safety of Dutasteride and Tamsulosin. Front Pharmacol. 2021;12:718281. Published 2021 Oct 7. doi: 10.3389/fphar.2021.718281.
  9. Crews K.R., Monte A.A., Huddart R., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(4):888-896. doi: 10.1002/cpt.2149.
  10. Thorn C.F., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB: The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base. in Pharmacogenomics 179–192 (Humana Press). doi: 10.1385/1-59259-957-5:179.
  11. Kuehl P., Zhang J., Lin Y., et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;27(4):383-391. doi: 10.1038/86882.
  12. Scott S.A., Sangkuhl K., Stein C.M., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):317-323. doi: 10.1038/clpt.2013.105.
  13. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D., et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet. 2010;376(9749):1312-1319. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61273-1.
  14. Ramsey L.B., Johnson S.G., Caudle K.E., et al. The clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy: 2014 update. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(4):423-428. doi: 10.1038/clpt.2014.125.
  15. Kanuri S.H., Kreutz R.P. Pharmacogenomics of Novel Direct Oral Anticoagulants: Newly Identified Genes and Genetic Variants. J Pers Med. 2019;9(1):7. Published 2019 Jan 17. doi: 10.3390/jpm9010007.
  16. Muir A.J., Gong L., Johnson S.G., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for IFNL3 (IL28B) genotype and PEG interferon-α-based regimens. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(2):141-146. doi: 10.1038/clpt.2013.203.
  17. Butler M.G. Pharmacogenetics and Psychiatric Care: A Review and Commentary. J Ment Health Clin Psychol. 2018;2(2):17-24.
  18. Zhang Y., Somtakoune S.D., Cheung C., Listiawan M., Feng X. Therapeutic Application of Pharmacogenomics in Oncology. AAPS J. 2016;18(4):819-829. doi: 10.1208/s12248-016-9926-x.
  19. Rasner P.I., Pushkar’ D.Iu. Lechenie simptomov nizhnikh mochevykh putei u patsientov s dobrokachestvennoi giperplaziei predstatel’noi zhelezy: sovremennye mezhdunarodnye standarty. Sprav. poliklin. vracha. 2015; 10: 20–6. Russian (Раснер П.И., Пушкарь Д.Ю. Лечение симптомов нижних мочевых путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы: современные международные стандарты. Справ. поликлин. врача. 2015:10;20-6).
  20. Pushkar’ D.Y., Rasner P.I., Kharchilava R.R. Lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. Urologiia. 2016;(2 Suppl 2):4-19. Russian (Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер, Р.Р. Харчилава. Симптомы нижних мочевыводящих путей и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Урология. 2016;(2 приложение 2): 4-19).
  21. Roehrborn C.G., Schwinn D.A. Alpha1-adrenergic receptors and their inhibitors in lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2004;171(3):1029-1035. doi: 10.1097/01.ju.0000097026.43866.cc.
  22. Wilt T.J., MacDonald R., Nelson D. Tamsulosin for treating lower urinary tract symptoms compatible with benign prostatic obstruction: a systematic review of efficacy and adverse effects. J Urol. 2002;167(1):177-183.
  23. Brockmöller J., Tzvetkov M.V. Pharmacogenetics: data, concepts and tools to improve drug discovery and drug treatment. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64(2):133-157. doi: 10.1007/s00228-007-0424-z.
  24. Mini E., Nobili S. Pharmacogenetics: implementing personalized medicine. Clin Cases Miner Bone Metab. 2009;6(1):17-24.
  25. Samani N.J., Tomaszewski M., Schunkert H. The personal genome--the future of personalised medicine?. Lancet. 2010;375(9725):1497-1498. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60598-3.
  26. CYP2D6 CPIC guidelines [Электронный ресурс] URL: https://cpicpgx.org/gene/cyp2d6/
  27. Collins F.S., Varmus H. A new initiative on precision medicine. N Engl J Med. 2015;372(9):793-795. doi: 10.1056/NEJMp1500523.
  28. Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J. 2005;5(1):6-13. doi: 10.1038/sj.tpj.6500285.
  29. Boehringer Ingelheim GmbH (2016) Flomax (tamsulosin hydrochloride). Highlights of prescribing information. http://bidocs.boehringer-ingelheim.com/BIWebAccess/ViewServlet.ser?docBase=renetnt&folderPath=/Prescribing+Information/PIs/Flomax+Caps/Flomax.pdf. Assessed 22 May 2018.
  30. Franco-Salinas G., de la Rosette J.J., Michel M.C. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tamsulosin in its modified-release and oral controlled absorption system formulations. Clin Pharmacokinet. 2010;49(3):177-188. doi: 10.2165/11317580-000000000-00000.
  31. Troost J., Tatami S., Tsuda Y., et al. Effects of strong CYP2D6 and 3A4 inhibitors, paroxetine and ketoconazole, on the pharmacokinetics and cardiovascular safety of tamsulosin. Br J Clin Pharmacol. 2011;72(2):247-256. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.03988.x.
  32. Clarke T.A., Waskell L.A. The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by atorvastatin. Drug Metab Dispos. 2003;31(1):53-59. doi: 10.1124/dmd.31.1.53.
  33. Smirnov V.V. Development of methods for determining cortisol and 6-β-hydroxycortisol in urine in order to establish the activity of CYP 3A4 isoenzyme. Author’s thesis for the degree of candidate of pharm. sciences. 2011. Russian (Смирнов В. В. Разработка методики определения кортизола и 6-βгидроксикортизола в моче с целью установления активности изофермента CYP 3A4. Автореф. диссертации на степень канд. фарм. наук. 2011).

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Дизайн исследования

Скачать (127KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Динамика выраженности симптомов по шкале IPSS А – изменение суммы баллов по общей шкале IPSS между группами по CYP2D6*10. Б – изменение суммы баллов по субшкале обструктивных симптомов IPSS по сравнению с исходным значением CYP2D6*10. В – изменение суммы баллов по субшкале обструктивных симптомов IPSS  по сравнению с исходным значением по CYP2D6*41.

Скачать (102KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».