Сравнительная эффективность и безопасность комбинаций «пролголимаб + нурулимаб» и «ниволумаб + ипилимумаб» в первой линии терапии метастатической или нерезектабельной меланомы: систематический обзор и скорректированное непрямое сравнение

Обоснование. Метастатическая и нерезектабельная меланома кожи (ММ/нРМ) остается одним из наиболее агрессивных онкологических заболеваний с высоким уровнем смертности. В России зарегистрированы две комбинации иммунотерапии 1-й линии: «ниволумаб + ипилимумаб» и «пролголимаб + нурулимаб», однако отсутствие прямых сравнений их эффективности и безопасности затрудняет принятие решения при выборе оптимальной тактики лечения, особенно учитывая сходство механизмов действия обеих комбинаций – двойной блокады контрольных точек иммунного ответа PD-1 и CTLA-4.

Цель. Сравнить эффективность и безопасность комбинаций иммунотерапий «пролголимаб + нурулимаб» и «ниволумаб + ипилимумаб» (в двух дозировках) в 1-й линии терапии ММ/нРМ.

Материалы и методы. Проведен систематический обзор литературы в базах Embase и PubMed, в рамках которого в анализ вошли 3 рандомизированных контролируемых клинических исследования III фазы: OCTAVA («пролголимаб + нурулимаб», n=135), CheckMate 067 («ниволумаб 1 мг/кг + + ипилимумаб 3 мг/кг», n=314), CheckMate 511 (два режима: «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг», n=178; «ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг», n=180). Использованы индивидуальные данные пациентов из исследования OCTAVA и восстановленные по кривым Каплана–Мейера из исследований CheckMate индивидуальные данные пациентов по общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП), а также данные по основным видам нежелательных явлений (НЯ). Применен метод скорректированного непрямого сравнения (СНС) без якоря с взвешиванием популяций по влияющим на оценку эффективности и безопасности терапий показателям, таким как уровень лактатдегидрогеназы, наличие отдаленных метастазов (по M-стадии заболевания согласно классификации TNM), функциональный статус по шкале ECOG, наличие мутации в гене BRAF, экспрессия PD-L1<5%, возраст, сумма наибольших диаметров целевых очагов. Для устранения частичной неперекрываемости популяций ввиду отсутствия в OCTAVA пациентов с меланомой слизистых и бессимптомными метастазами в центральной нервной системе проведено симуляционное моделирование. Анализ эффективности выполнен с помощью регрессии Кокса, безопасности – с помощью логистической регрессии.

Результаты. В рамках проведенного СНС и коррекции на частичную неперекрываемость популяций комбинация «пролголимаб + нурулимаб» продемонстрировала статистически значимое превосходство по ОВ по сравнению с обоими режимами «ниволумаб + ипилимумаб»: отношение рисков (ОР) 0,69 (95% доверительный интервал – ДИ 0,47–0,96; p=0,026) по сравнению с комбинацией ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг в популяции CheckMate 067, ОР 0,64 (ДИ 0,42–0,91; p=0,011) и ОР 0,63 (ДИ 0,41–0,89; p=0,008) в популяции CheckMate 511 по сравнению с режимами «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» и «ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг» соответственно. Различия по ВБП были статистически незначимыми. Установлено, что комбинированная терапия «пролголимаб + нурулимаб» демонстрирует более благоприятный профиль безопасности по частоте НЯ, связанных с терапией, в том числе НЯ 3–4-й степени и НЯ, приведших к отмене терапии.

Заключение. По результатам проведенного СНС комбинация «пролголимаб + нурулимаб» показала статистически значимое превосходство по ОВ в сравнении с альтернативными вариантами комбинированной иммунотерапии, зарегистрированными в Российской Федерации по состоянию на 2025 г. Комбинированная терапия «пролголимаб + нурулимаб» продемонстрировала более благоприятный профиль безопасности по частоте НЯ, связанных с терапией, в том числе НЯ 3–4-й степени и НЯ, приведших к отмене терапии. Необходимо отметить непрямой характер сравнения указанных групп и ограниченный горизонт сравнения (около 50 мес для популяции CheckMate 511 и 65 мес – для популяции CheckMate 067), что требует как осторожности в интерпретации полученных результатов, так и дальнейшего обновления приведенного исследования с учетом получения дополнительных данных по более длительному периоду наблюдения, в том числе в условиях реальной клинической практики.