Сравнительный анализ мутационного статуса немышечно-инвазивной и мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Выявить различия мутационного профиля немышечно-инвазивной (НМИУК) и мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы (МИУК) мочевого пузыря, оцененного путем выделения альтераций в дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой (РНК) кислотах с помощью метода секвенирования нового поколения (NGS) с использованием панели из 523 генов.

Материалы и методы. Изучены опухолевая ткань и медицинские данные 72 пациентов с гистологически подтвержденной УК мочевого пузыря. НМИУК диагностирована в 40 (55,6%), МИУК – в 32 (44,4%) случаях. В 25 (34,7%) образцах грейд опухоли оценен как low grade: 24 (33,3%) – НМИУК, 1 (1,4%) – МИУК, в 47 (65,3%) – как high grade: НМИУК – 16 (22,2%), МИУК – 31 (43,1%). В клетках, выделенных из опухоли, исследованы альтерации в ДНК и РНК путем проведения NGS с использованием панели из 523 генов.

Результаты. НМИУК по сравнению с МИУК характеризовалась меньшей медианой мутационной нагрузки (9,9 мут/Мб vs 11,8 мут/Мб соответственно; p=0,037), была ассоциирована с большей частотой мутаций генов сигнальных путей FGFR/FGF (p=0,059) и STAG2/IRF (p=0,055), а также генов FGFR3 (р=0,001) и STAG2 (р=0,026) при меньшей частоте аберраций генов цепи передачи сигнала р53 (р=0,005), генов TP53 (р=0,001) и FGF4 (р=0,057). Образцы НМИУК low grade имели более низкую частоту высокой мутационной нагрузки (vs НМИУК high grade р=0,004, vs МИУК high grade; p=0,067), а также были ассоциированы с большей частотой мутаций генов цепи передачи сигнала FGF/FGFR (vs НМИУК high grade р<0,0001, vs МИУК high grade; р<0,0001), преимущественно за счет альтераций FGFR3 (vs НМИУК high grade; р<0,0001, vs МИУК high grade; р<0,0001). НМИУК low grade отличалась от НМИУК high grade большей частотой мутаций PIK3CA (p=0,027) и KDM6A (р=0,001). Мутационный профиль НМИУК high grade и МИУК high grade значимо не различался. МИУК high grade по сравнению с НМИУК low grade характеризовалась более высокой частотой мутаций генов пути р53 (p=0,008), в том числе TP53 (р=0,001), и значимо меньшей частотой альтераций генов сигнальной цепи FGF/FGFR (р<0,0001), включая FGFR3 (р<0,0001), а также генов пути STAG2/IRF (p=0,035) и гена PIK3CA (р=0,027).

Заключение. Различия гистологического строения и естественного течения НМИУК low grade, НМИУК high grade и МИУК high grade обусловлены кардинальными отличиями их мутационного статуса. Для НМИУК характерна высокая частота мутаций генов сигнального пути FGF/FGFR и инактивирующих мутаций STAG2 и KDM6A. Для МИУК характерны драйверные мутации, инактивирующие сигнальную цепь р53. НМИУК high grade имеет альтерации, характерные как для НМИУК (мутации генов цепи FGF/FGFR), так и для МИУК (мутации генов цепи р53).

Об авторах

Мария Игоревна Волкова

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения города Москвы; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7754-6624

д-р мед. наук, проф., врач онкологического отд-ния №8 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина», проф. каф. онкологии и паллиативной медицины им. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО; Онкологический центр №1

Россия, Москва; Москва

Дарья Николаевна Хмелькова

ПАО «Центр генетики и репродуктивной медицины “ГЕНЕТИКО”»; ООО «АйТиДжен Лабс»

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4673-1031

зам. ген. дир. по направлению «Онкогенетика», рук. отд. биоинформатического анализа ПАО «ЦГРМ “ГЕНЕТИКО”», ген. дир. ООО «АйТиДжен Лабс»

Россия, Москва; Москва

Яна Владимировна Гриднева

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения города Москвы; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9015-2002
SPIN-код: 4189-6387

канд. мед. наук, врач-онколог, зав. онкологическим отд-нием №8 Онкологического центра №1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ», ассистент каф. онкологии и паллиативной медицины им. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО, доц. каф. онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Россия, Москва; Москва; Москва

Константин Александрович Благодатских

ПАО «Центр генетики и репродуктивной медицины “ГЕНЕТИКО”»

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8732-0300

канд. биол. наук, зам. ген. дир.

Россия, Москва

Анна Алексеевна Желудкевич

ПАО «Центр генетики и репродуктивной медицины “ГЕНЕТИКО”»

Email: mivolkova6@gmail.com

вед. биолог лаб. высокопроизводительного секвенирования

Россия, Москва

Ирина Владимировна Миронова

ПАО «Центр генетики и репродуктивной медицины “ГЕНЕТИКО”»

Email: mivolkova6@gmail.com

зав. лаб. NGS

Россия, Москва

Анна Борисовна Семенова

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения города Москвы

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8433-0837

д-р мед. наук, зав. центром патологоанатомической диагностики и молекулярной генетики; Онкологический центр №1

Россия, Москва

Александр Александрович Вещевайлов

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения города Москвы

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-4372-6135

врач-патологоанатом патологоанатомического отд-ния №2; Онкологический центр №1

Россия, Москва

Александра Владимировна Бабкина

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения города Москвы

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5485-5803

врач-патологоанатом патологоанатомического отд-ния №2; Онкологический центр №1

Россия, Москва

Сергей Анатольевич Бондарев

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения города Москвы

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-6205-3106

д-р мед. наук, зам. глав. врача по медицинской части и научно-образовательной работе; Онкологический центр №1

Россия, Москва

Всеволод Николаевич Галкин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения города Москвы; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: mivolkova6@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6619-6179

д-р мед. наук, проф., глав. врач Онкологический центр №1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина», проф. каф. онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет); 

Реюньон, Москва; Москва

Список литературы

  1. Румянцев А.А., Булычкин П.В., Волкова М.И. и др. Рак мочевого пузыря. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.2. Злокачественные опухоли. 2024;14(3s2):221-41 [Rumiantsev AA, Bulychkin PV, Volkova MI, et al. Bladder Cancer. Practical Recommendations of RUSSCO, part 1.2. Malignant Tumors. 2024;14(3s2):221-41 (in Russian)].
  2. Audenet F, Attalla K, Sfakianos JP. The evolution of bladder cancer genomics: What have we learned and how can we use it? Urol Oncol. 2018;36(7):313-20. doi: 10.1016/j.urolonc.2018.02.017
  3. Van Batavia J, Yamany T, Molotkov A, et al. Bladder cancers arise from distinct urothelial sub-populations. Nat Cell Biol. 2014;16(10):982-91, 1-5. doi: 10.1038/ncb3038
  4. Illumina, Inc. Available at: https://support.illumina.com/content/dam/illuminasupport/documents/documentation/software_documentation/trusight/trusight-oncology500/trusight-oncology-500-local-app-v2.2-user-guide-1000000137777-01.pdf. Accessed: 05.06.2025.
  5. ClinVar. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar. Accessed: 05.06.2025.
  6. Li MM, Datto M, Duncavage EJ, et al. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn. 2017;19(1):4-23. doi: 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002
  7. Chakravarty D, Gao J, Phillips SM, et al. OncoKB: A precision oncology knowledge base. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00011. doi: 10.1200/PO.17.00011
  8. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive Molecular Characterization of Urothelial Bladder Carcinoma. Nature. 2014;507(7492): 315-22. doi: 10.1038/nature12965
  9. Prip F, Lamy P, Lindskrog SV, et al. Comprehensive genomic characterization of early-stage bladder cancer. Nat Genet. 2025;57(1):115-25. doi: 10.1038/s41588-024-02030-z
  10. Гриднева Я.В., Хмелькова Д.Н., Волкова М.И., и др. Опыт исследования образцов уротелиальной карциномы с помощью панели секвенирования нового поколения на 523 гена. Современная онкология. 2024;26(4):489-94 [Gridneva YaV, Khmelkova DN, Volkova MI, et al. Experience of Next-Generation Sequencing in urothelial carcinoma specimens with panel for 523 genes. Journal of Modern Oncology. 2024;26(4):489-94 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2024.4.203018
  11. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415-21. doi: 10.1038/nature12477
  12. Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med. 2017;9(1):34. doi: 10.1186/s13073-017-0424-2
  13. Klempner SJ, Fabrizio D, Bane S, et al. Tumor mutational burden as a predictive biomarker for response to immune checkpoint inhibitors: A review of current evidence. Oncologist. 2020;25:e147-59. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0244
  14. Chandran EBA, Iannantuono GM, Atiq SO, et al. Mismatch repair deficiency and microsatellite instability in urothelial carcinoma: A systematic review and metaanalysis. BMJ Oncol. 2024;3(1):e000335. doi: 10.1136/bmjonc-2024-000335
  15. Al-Ahmadie H, Netto GJ. Updates on the genomics of bladder cancer and novel molecular taxonomy. Adv Anatomic Pathol. 2020;27(1):36-43. doi: 10.1097/PAP.0000000000000252
  16. Loriot Y, Kamal M, Syx L, et al. The genomic and transcriptomic landscape of metastastic urothelial cancer. Nat Commun. 2024;15(1):8603. doi: 10.1038/s41467-024-52915-0
  17. Li Y, Sun L, Guo X, et al. Frontiers in bladder cancer genomic research. Front Oncol. 2021;11:670729. doi: 10.3389/fonc.2021.670729
  18. Nassar AH, Umeton R, Kim J, et al. mutational analysis of 472 urothelial carcinoma across grades and anatomic sites. Clin Cancer Res. 2019;25(8):2458-70. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3147
  19. Wang F, Dong X, Yang F, Xing N. Comparative analysis of differentially mutated genes in non-muscle and muscle-invasive bladder cancer in the chinese population by whole exome sequencing. Front Genet. 2022;13:831146. doi: 10.3389/fgene.2022.831146
  20. Solomon DA, Kim JS, Bondaruk J, et al. Frequent truncating mutations of STAG2 in bladder cancer. Nat Genet. 2013;45(12):1428-30. doi: 10.1038/ng.2800
  21. Sjödahl G, Eriksson P, Patschan O, et al. Molecular changes during progression from nonmuscle invasive to advanced urothelial carcinoma. Int J Cancer. 2020;146(9):2636-47. doi: 10.1002/ijc.32737
  22. Neuzillet Y, Paoletti X, Ouerhani S, et al. A meta-analysis of the relationship between FGFR3 and TP53 mutations in bladder cancer. PLoS One. 2012;7(12):e48993. doi: 10.1371/journal.pone.0048993
  23. Loriot Y, Necchi A, Park SH, et al. Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2019;381(4):338-48. doi: 10.1056/NEJMoa1817323
  24. Catto JWF, Tran B, Rouprêt M, et al.; THOR-2 Cohort 1 Investigators. Erdafitinib in BCG-treated high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. Ann Oncol. 2024;35(1):98-106. doi: 10.1016/j.annonc.2023.09.3116
  25. Athans SR, Withers H, Stablewski A, et al. STAG2 expression imparts distinct therapeutic vulnerabilities in muscle-invasive bladder cancer cells. Oncogenesis. 2025;14(1):4. doi: 10.1038/s41389-025-00548-3
  26. Gui Y, Guo G, Huang Y. Frequent mutations of chromatin remodeling genes in transitional cell carcinoma of the bladder. Nat Genet. 2011;43(9):875-8. doi: 10.1038/ng.907
  27. Andricovich J, Perkail S, Kai Y, et al. Loss of KDM6A activates super-enhancers to induce gender-specific squamous-like pancreatic cancer and confers sensitivity to BET inhibitors. Cancer Cell. 2018;33(3):512-26.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2018.02.003
  28. Chen X, Lin X, Pang G, et al. Significance of KDM6A mutation in bladder cancer immune escape. BMC Cancer. 2021;21(1):635. doi: 10.1186/s12885-021-08372-9
  29. Jindal T, Zhu X, Bose R, et al. Somatic alterations of TP53 and MDM2 associated with response to enfortumab vedotin in patients with advanced urothelial cancer. Front Oncol. 2023;13:1161089. doi: 10.3389/fonc.2023.1161089
  30. Faltas BM, Osman M, Evans MG, et al. CLONEVO: Preoperative abemaciclib for cisplatin-ineligible muscle-invasive bladder cancer (MIBC) with molecular response assessment. J Clin Oncol. 2024;43(Suppl. 16). Abstract 4520. doi: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4520

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2026

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).