Альманах клинической медицины

Обоснование. Транскрипционный фактор Oct4 играет важную роль в опухолевой прогрессии, однако недостаточно изучен при неоплазиях нейроэндокринной природы. Остается неясным его влияние на дифференцировку, функциональную активность нейроэндокринных клеток и механизмы формирования нейросекреторных гранул.

Цель – оценить диагностическую значимость качественного и количественного определения цитоплазматической экспрессии фактора транскрипции Oct4 в нейроэндокринных опухолях (НЭО) различной локализации, гормональной активности и степени злокачественности.

Материал и методы. Материалом одноцентрового наблюдательного поперечного двухвыборочного сравнительного исследования были образцы опухолей 257 пациентов (243 с НЭО, 14 с другими типами опухолей), наблюдавшихся или консультированных в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского в период с 2000 по 2025 г. Исследованы тканевые образцы операционных и диагностических биопсий опухолей, а также неизмененных участков окружающих НЭО слизистых оболочек тонкой, толстой и прямой кишки, желудка, эндокринных островков поджелудочной железы и медуллярного слоя надпочечников. Исследование экспрессии Oct4 проводили иммуногистохимическим методом c использованием моноклональных антител к Oct4 (клон MRQ-10, RTU). Положительной считали интенсивную и равномерную цитоплазматическую реакцию в большинстве опухолевых клеток, которая оценивалась как 3+ при окрашивании 90–100% клеток в исследуемом образце и 2+ при окрашивании 50–89% клеток. Отсутствием экспрессии считали слабое окрашивание цитоплазмы или очаговую реакцию в цитоплазме отдельных опухолевых клеток (1+) либо отрицательную реакцию (0).

Результаты. Экспрессию Oct4 определяли в 181 эпителиальной НЭО различной локализации и функциональной активности (56 – бронхолегочной локализации, 7 – тимуса / средостения, 33 – поджелудочной железы, 45 – желудка, 32 – кишечника, 4 – почек и 4 – карциномы Меркеля), в 62 неэпителиальных НЭО (54 феохромоцитомы надпочечников и 8 вненадпочечниковых параганглиом) и 14 не нейроэндокринных опухолях. Высокодифференцированных НЭО было 135, низкодифференцированных нейроэндокринных карцином – 44 (по 22 мелкоклеточных и крупноклеточных). Положительная цитоплазматическая экспрессия Oct4 (2+/3+) выявлена в 100% высокодифференцированных энтерохромаффино-клеточных и энтерохромаффиноподобно-клеточных НЭО желудка (32/32), тонкой кишки (20/20), аппендикса и ободочной кишки (4/4), 98,1% (53/54) феохромоцитом надпочечников, 51,4% (18/35) карциноидов легкого, 40% (2/5) НЭО тимуса / средостения и 24,5% (8/33) НЭО поджелудочной железы. Максимально интенсивная экспрессия Oct4 (3+) обнаружена во всех (100%) высокодифференцированных НЭО тонкой кишки (20/20), аппендикса и ободочной кишки (4/4), в 90,6% (29/32) НЭО желудка, 75,4% (41/54) феохромоцитом надпочечников, 22,8% (8/35) карциноидов легких, 20% (1/5) НЭО тимуса / средостения, 62,5% (3/8) параганглиом вненадпочечниковой локализации и не наблюдалась в НЭО поджелудочной железы. В феохромоцитомах максимальная экспрессия (3+) наблюдалась только в 2 из 11 опухолей с повышенным метастатическим потенциалом по сравнению с 41 из 42 таковых с низким метастатическим потенциалом. Негативными к Oct4 были все НЭО почек (4/4) и прямой кишки (5/5), гастриномы и соматостатиномы поджелудочной железы (3/3 и 2/2 соответственно), 1 онкоцитарная феохромоцитома надпочечников (1,8%, 1/54), 62,5% (5/8) параганглиом вненадпочечниковой локализации и все опухоли без нейроэндокринной дифференцировки (100%, 14/14). Положительная экспрессия Oct4 выявлялась статистически значимо чаще в функционально активных НЭО по сравнению с функционально неактивными (67,4 против 40,6%, отношение шансов 3,03, 95% доверительный интервал 1,47–6,25; р = 0,003), а также в высокодифференцированных НЭО по сравнению с нейроэндокринными карциномами (60,6% против 6,8%, отношение шансов 21,01, 95% доверительный интервал 6,19–71,25; р < 0,001). Положительная цитоплазматическая экспрессия Oct4 с высокой специфичностью 94,83% и чувствительностью 60,58% является признаком хорошо гранулированных высокодифференцированных НЭО. Прогностическая ценность интенсивной цитоплазматической экспрессии Oct4 в диагностике высокодифференцированных НЭО составила 96,51%.

Заключение. Максимальная экспрессия Oct4 выявлена в цитоплазме клеток энтерохромаффино-клеточных высокодифференцированных НЭО тонкой кишки, энтерохромаффиноподобно-клеточных высокодифференцированных НЭО желудка, феохромоцитом, а также в соответствующих окружающих тканях. Положительная цитоплазматическая экспрессия Oct4 представляет собой очень специфичный признак хорошо гранулированных высокодифференцированных НЭО, продуцирующих определенный спектр гормонов. Выявленные особенности экспрессии Oct4 в НЭО разных типов могут быть использованы для разработки более дифференцированных подходов к их диагностике и терапии.

Введение. Тяжелые формы язвенного (ЯК), псевдомембранозного (ПМК) и ишемического колитов (ИК) часто демонстрируют клинико-морфологическую мимикрию, что затрудняет дифференциальную диагностику. При тяжелых и фульминантных формах наблюдается унификация патоморфологических изменений в стенке толстой кишки, что нивелирует влияние первоначальных этиологических факторов на выбор лечебной тактики. В настоящее время отсутствуют четко определенные клинико-лабораторные критерии, позволяющие прогнозировать неэффективность консервативной терапии при тяжелых формах колитов.

Цель – определить факторы, ассоциированные с неблагоприятным исходом консервативного лечения у пациентов с тяжелыми и фульминантными формами ЯК, ПМК и ИК.

Материал и методы. Проведено одноцентровое ретроспективное сравнительное когортное исследование, в которое были включены пациенты с тяжелыми и фульминантными формами ЯК, ПМК и ИК, получавшие консервативную терапию в ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова ДЗМ в период с 2015 по 2024 г. На основании решения мультидисциплинарного консилиума о наличии относительных показаний к операции были сформированы две группы, сопоставимые по полу, возрасту и нозологической форме: основная (n = 36) – пациенты, отказавшиеся от операции и продолжившие консервативное лечение, и контрольная (n = 36) – пациенты, отобранные методом парного подбора из когорты без хирургических показаний.

Результаты. Структура исследуемой когорты по нозологическим формам была следующей: ЯК – 42 пациента, ПМК – 22, ИК – 8. В основной группе фульминантное течение отмечено у 15 пациентов, тогда как в контрольной – у 2 (p < 0,001). У пациентов с относительными показаниями к операции чаще наблюдались синдром системной воспалительной реакции (12 vs 2 случаев; p = 0,003) и летальные исходы (6 vs 0; p = 0,011). Выявлены ключевые независимые предикторы летальности: ПМК (отношение шансов (ОШ) 8,0; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,17–54,50), выраженная полиорганная дисфункция ≥ 4 баллов по шкале SOFA (ОШ 22,0; 95% ДИ 1,54–314,29), наличие операций на толстой кишке в анамнезе (ОШ 20,0; 95% ДИ 1,95–204,73), потребность в массивной инфузии альбумина ≥ 1350 мл, отражающая выраженность системной декомпенсации и интенсивность терапии (ОШ 10,5; 95% ДИ 1,41–78,06), повышение уровня сывороточного креатинина ≥ 102,0 мкмоль/л (ОШ 28,8; 95% ДИ 2,62–315,30) и мочевины ≥ 7,9 ммоль/л (ОШ 40,0; 95% ДИ 3,42–468,07).

Заключение. Таким образом, у пациентов с тяжелыми и фульминантными колитами, получающих консервативную терапию, стратификация риска на основе выявленных предикторов, отражающих степень системной декомпенсации и полиорганной недостаточности, позволяет оптимизировать сроки принятия решения о хирургическом вмешательстве при отсутствии положительной динамики на фоне проводимого лечения.

Согласно положениям консенсуса Маастрихт VI, у пациентов с синдромом диспепсии предпочтительна стратегия «тестируй и лечи» и рекомендовано проведение эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Однако особенности генотипа микроорганизма, обусловливающие его способность влиять на развитие H. pylori-ассоциированных заболеваний, рост антибиотикорезистентности, негативные последствия многокомпонентной терапии пациентов с хеликобактериозом диктуют необходимость пересмотра неоднозначного преимущества стратегии обязательной эрадикации. Цель настоящего обзора – анализ диагностических возможностей идентификации патогенных штаммов H. рylori для обоснованного персонализированного назначения эрадикационной терапии.

С учетом особенностей генотипа H. pylori целесообразно дифференцировать микроорганизм по признаку наличия у инфицированных VacA- и СagA-позитивных штаммов. Пациенты с предраковыми состояниями и/или семейным анамнезом рака желудка, проживающие в эндемичных по хеликобактериозу регионах, подвержены высокому риску контаминации патогенными штаммами и развития рака желудка. Сравнительный анализ методов идентификации H. рylori выявил проблему диагностики хеликобактериоза, которая заключается в отсутствии тест-систем, предназначенных для определения патогенных штаммов микроорганизма, способных синтезировать онкогенные белки. Назначение клиницистами эрадикационной терапии всем инфицированным, без учета патогенности штаммов H. рylori, влечет за собой рост антибиотикорезистентности к рекомендуемым для лечения препаратам, развитие дисбиоза и других побочных эффектов. Согласно данным экспериментального исследования, использование антимикробной терапии целесообразно только у 13–20% пациентов. К перспективным направлениям следует отнести разработку иммуноферментных, иммунохроматографических и других тест-систем, способных детектировать белки патогенности H. рylori. Прогрессивным следует считать использование полногеномного секвенирования (whole genome sequencing, WGS) микроорганизма для выделения групп риска с возможной неэффективной эрадикацией. Определение чувствительности H. pylori к антимикробным препаратам до назначения первой линии эрадикационной терапии дает возможность своевременно провести коррекцию терапии и повысить эффективность лечения.

Редкое сочетание болезни Крона (БК) и семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ) представляет собой сложное коморбидное состояние, характеризующееся сходством иммунологических особенностей патогенеза и клинических проявлений. На клиническом примере показаны трудности дифференциальной диагностики, а также терапевтические дилеммы, связанные с необходимостью одновременного контроля двух иммуноопосредованных заболеваний.

Описано клиническое наблюдение пациента мужского пола армянской национальности с рецидивирующей абдоминальной болью, хронической диареей, эпизодами динамической кишечной непроходимости и потерей веса. При обследовании в 39 лет выявлены признаки системного воспаления: повышение скорости оседания эритроцитов до 62 мм/ч, С-реактивного белка до 63 мг/л, фекального кальпротектина до 1039 мкг/г. При эндоскопическом обследовании обнаружены язвы желудка (0,7 × 0,5 см), стриктура подвздошной кишки (непроходимая для эндоскопа), а также множественные язвы терминального отдела подвздошной кишки (9 баллов по SES-CD), гистологическое заключение: хронический язвенный илеит с высокой активностью. Через год по результатам молекулярно-генетического тестирования выявлен гомозиготный патогенный вариант гена MEFV c.2177T>C (p.Val726Ala), подтверждающий наличие ССЛ с сохраняющейся активностью (повышение сывороточного амилоида А до 32,3 мкг/мл). Пациенту был установлен диагноз стриктурирующей БК с тяжелым прогрессирующим течением (А2L1L4B2p) и колхицин-резистентной ССЛ. По поводу БК пациент последовательно получал адалимумаб, упадацитиниб, устекинумаб с частичным ответом и последующей илеоцекальной резекцией, по поводу ССЛ – колхицин (без эффекта) и канакинумаб с полным купированием атак. Обсуждалось, но не было принято окончательное решение о назначении двух таргетных препаратов по двум нозологиям. На момент написания статьи (январь 2025 г.) у пациента сохраняется эндоскопическая активность БК и отсутствуют атаки ССЛ на фоне терапии устекинумабом и колхицином.

У пациентов с БК, особенно армянской этнической принадлежности, с нетипичными абдоминальными болями и при резистентности к терапии необходимо исключать ССЛ. Молекулярно-генетическое тестирование на мутации гена MEFV должно быть включено в алгоритм обследования, так как их наличие следует рассматривать как фактор, модифицирующий течение БК и ассоциированный с тяжестью заболевания и высоким риском развития осложнений. Препараты, эффективные при ССЛ (канакинумаб), могут не контролировать прогрессирование БК, а терапия, направленная на БК (адалимумаб, устекинумаб), не всегда купирует проявления ССЛ. Открытым остается вопрос о безопасности и эффективности комбинации биологических препаратов. Данное наблюдение подчеркивает необходимость междисциплинарного подхода, разработки четких критериев оценки активности сочетанной патологии, дальнейших исследований по оптимизации терапии подобных случаев.