Боковой амиотрофический склероз с ранним началом: генетическая структура и фенотипические особенности

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Боковой амиотрофический склероз с ранним началом (рнБАС) представляет собой редкое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся началом клинических проявлений до 45-летнего возраста. Глобальная распространённость, заболеваемость и генетическая структура рнБАС остаются в значительной степени неизвестными, а диагноз основывается преимущественно на клинической картине, нейрофизиологических исследованиях и молекулярно-генетическом анализе.

Целью данного исследования является анализ случаев рнБАС, наблюдавшихся в Российском центре неврологии и нейронаук.

Материалы и методы. Проанализировано 365 случаев БАС, по возрасту дебюта критериям рнБАС удовлетворяли 47 (12,8%) пациентов, которые были включены в настоящее исследование. Всем пациентам проводили необходимый объём диагностических вмешательств для исключения/установления диагноза, анализировали кодирующую последовательность гена SOD1 и исследовали размер области тандемных гексануклеотидных повторов (GGGGCC)n в гене C9orf72, в отдельных случаях проводили массовое параллельное секвенирование.

Результаты. У 15 (32%) пациентов обнаружены мутации в каузальных генах БАС: в 15% случаев — варианты в кодирующей последовательности гена SOD1 и 3’UTR-области, в 8,7% — экспансия гексануклеотидных повторов (GGGGCC)n в гене C9orf72; в 4 (8,5%) случаях рнБАС методом массового параллельного секвенирования выявлены мутации в генах FUS, UBQLN2 и FIG4.

Заключение. Ранняя идентификация как спорадических, так и семейных форм рнБАС и установление их молекулярно-генетических основ имеют решающее значение для своевременного генетического консультирования и выявления потенциально поддающихся терапии этиологий.

Об авторах

Денис Владимирович Шевчук

Российский центр неврологии и нейронаук

Автор, ответственный за переписку.
Email: shevchuk.d.v@neurology.ru
ORCID iD: 0009-0002-1334-9730

врач-невролог 6-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80

Наталья Юрьевна Абрамычева

Российский центр неврологии и нейронаук

Email: shevchuk.d.v@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-9419-1159

канд. биол. наук, в. научный сотрудник, зав. молекулярно-генетической лабораторией 5-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80

Арина Романовна Проценко

Российский центр неврологии и нейронаук

Email: shevchuk.d.v@neurology.ru
ORCID iD: 0009-0000-5290-5045

младший научный сотрудник молекулярно-генетической лаборатории 5-го неврологического отделения

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80

Дарья Александровна Гришина

Российский центр неврологии и нейронаук

Email: shevchuk.d.v@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-7924-3405

доктор медицинских наук, рук. Центра заболеваний периферической нервной системы

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80

Ангелина Геннадьевна Макарова

Российский центр неврологии и нейронаук

Email: shevchuk.d.v@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-8862-654X

кандидат медицинских наук, врач-невролог 3-го неврологического отделения

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80

Мария Николаевна Захарова

Российский центр неврологии и нейронаук

Email: shevchuk.d.v@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-1072-9968

доктор медицинских наук, проф., главный научный сотрудник, рук. 6-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80

Список литературы

  1. van Es MA, Hardiman O, Chio A, et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet. 2017;390(10107):2084–2098. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31287-4
  2. Marin B, Logroscino G, Boumédiene F, et al. Clinical and demographic factors and outcome of amyotrophic lateral sclerosis in relation to population ancestral origin. Eur J Epidemiol. 2016;31(3):229–245. doi: 10.1007/S10654-015-0090-X
  3. Chia R, Chiò A, Traynor BJ. Novel genes associated with amyotrophic lateral sclerosis: diagnostic and clinical implications. Lancet Neurol. 2018;17(1):94–102. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30401-5
  4. Deng J, Wu W, Xie Z, et al. Novel and recurrent mutations in a cohort of Chinese patients with young-onset amyotrophic lateral sclerosis. Front Neurosci. 2019;13:1289. doi: 10.3389/fnins.2019.01289
  5. Lin J, Chen W, Huang P, et al. The distinct manifestation of young-onset amyotrophic lateral sclerosis in China. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2021;22(1-2):30–37. doi: 10.1080/21678421.2020.1797091
  6. Oliveira Santos M, Gromicho M, Pinto S, et al. Clinical characteristics in young-adult ALS — results from a Portuguese cohort study. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2020;21(7-8):620–623. doi: 10.1080/21678421.2020.1790611
  7. Turner MR, Barnwell J, Al-Chalabi A, et al. Young-onset amyotrophic lateral sclerosis: historical and other observations. Brain. 2012;135 (Рt 9):2883–2891. doi: 10.1093/BRAIN/AWS144
  8. Sabatelli M, Madia F, Conte A, et al. Natural history of young-adult amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2008;71(12):876–881. doi: 10.1212/01.WNL.0000312378.94737.45
  9. Kliest T, Van Eijk RPA, Al-Chalabi A, et al. Clinical trials in pediatric ALS: a TRICALS feasibility study. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2022;23(7-8):481–488. doi: 10.1080/21678421.2021.2024856
  10. Kacem I, Sghaier I, Bougatef S, et al. Epidemiological and clinical features of amyotrophic lateral sclerosis in a Tunisian cohort. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2020;21(1-2):131–139. doi: 10.1080/21678421.2019.1704012
  11. Mathis S, Goizet C, Soulages A, et al. Genetics of amyotrophic lateral sclerosis: a review. J Neurol Sci. 2019;399:217–226. doi: 10.1016/J.JNS.2019.02.030
  12. de Souza PVS, de Rezende Pinto WBV, de Rezende Batistella GN, et al. Hereditary spastic paraplegia: clinical and genetic hallmarks. Cerebellum. 2017;16(2):525–551. doi: 10.1007/S12311-016-0803-Z
  13. Connolly O, Le Gall L, McCluskey G, et al. A systematic review of genotype-phenotype correlation across cohorts having causal mutations of different genes in ALS. J Pers Med. 2020;10(3):58. doi: 10.3390/JPM10030058
  14. Souza PVS, Pinto WBVR, Ricarte A, et al. Clinical and radiological profile of patients with spinal muscular atrophy type 4. Eur J Neurol. 2021;28(2):609–619. doi: 10.1111/ENE.14587
  15. Ludolph A, Drory V, Hardiman O, et al. A revision of the El Escorial criteria — 2015. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2015;16(5-6):291–292. doi: 10.3109/21678421.2015.1049183
  16. Turner MR, Group UMCS. Diagnosing ALS: the Gold Coast criteria and the role of EMG. Pract Neurol. 2022;22(3):176–178. doi: 10.1136/PRACTNEUROL-2021-003256
  17. Niven E, Newton J, Foley J, et al. Validation of the Edinburgh Cognitive and Behavioural Amyotrophic Lateral Sclerosis Screen (ECAS): a cognitive tool for motor disorders. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2015;16(3-4):172–179. doi: 10.3109/21678421.2015.1030430
  18. Van Mossevelde S, van der Zee J, Cruts M, et al. Relationship between C9orf72 repeat size and clinical phenotype. Curr Opin Genet Dev. 2017;44:117–124. doi: 10.1016/J.GDE.2017.02.008
  19. Wiesenfarth M, Gunther K, Muller K, et al. Clinical and genetic features of amyotrophic lateral sclerosis patients with C9orf72 mutations. Brain Commun. 2023;5(2):fcad087. doi: 10.1093/BRAINCOMMS/FCAD087
  20. Beghi E, Millul A, Micheli A, et al. Incidence of ALS in Lombardy, Italy. Neurology. 2007;68(2):141–145. doi: 10.1212/01.WNL.0000250339.14392.BB
  21. Chiò A, Calvo A, Moglia C, et al. Phenotypic heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis: a population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011;82(7):740–746. doi: 10.1136/JNNP.2010.235952
  22. Berdyński M, Miszta P, Safranow K, et al. SOD1 mutations associated with amyotrophic lateral sclerosis analysis of variant severity. Sci Rep. 2022;12(1):103. doi: 10.1038/S41598-021-03891-8
  23. Umoh ME, Fournier C, Li Y, et al. Comparative analysis of C9orf72 and sporadic disease in an ALS clinic population. Neurology. 2016;87(10):1024–1030. doi: 10.1212/WNL.0000000000003067
  24. Chow CY, Landers JE, Bergren SK, et al. Deleterious variants of FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS. Am J Hum Genet. 2009;84(1):85–88. doi: 10.1016/J.AJHG.2008.12.010
  25. Chow CY, Zhang Y, Dowling JJ, et al. Mutation of FIG4 causes neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J. Nature. 2007;448(7149):68–72. doi: 10.1038/NATURE05876
  26. Tsai CP, Soong BW, Lin KP, et al. FUS, TARDBP, and SOD1 mutations in a Taiwanese cohort with familial ALS. Neurobiol Aging. 2011;32(3):553.e13-21. doi: 10.1016/J.NEUROBIOLAGING.2010.04.009
  27. Verdiani S, Origone P, Geroldi A, et al. The FIG4 gene does not play a major role in causing ALS in Italian patients. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2013;14(3):228–229. doi: 10.3109/21678421.2012.760605
  28. Yilihamu M, Liu X, Liu X, et al. Case report: a variant of the FIG4 gene with rapidly progressive amyotrophic lateral sclerosis. Front Neurol. 2022;13:984866. doi: 10.3389/FNEUR.2022.984866
  29. Lehky T, Grunseich C. Juvenile amyotrophic lateral sclerosis: a review. Genes (Basel). 2021;12(12):1935. doi: 10.3390/GENES12121935
  30. Conte A, Lattante S, Zollino M, et al. P525L FUS mutation is consistently associated with a severe form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Neuromuscul Disord. 2012;22(1):73–75. doi: 10.1016/J.NMD.2011.08.003
  31. Johnson JO, Chia R, Miller DE, et al. Association of variants in the SPTLC1 gene with juvenile amyotrophic lateral sclerosis. JAMA Neurol. 2021;78(10):1236–1248. doi: 10.1001/JAMANEUROL.2021.2598
  32. Deng HX, Chen W, Hong ST, et al. Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adult-onset ALS and ALS/dementia. Nature. 2011;477(7363):211–215. doi: 10.1038/NATURE10353
  33. Liu Y, He X, Yuan Y, et al. Association of TRMT2B gene variants with juvenile amyotrophic lateral sclerosis. Front Med. 2024;18(1):68–80. doi: 10.1007/S11684-023-1005-Y
  34. Chen L. FUS mutation is probably the most common pathogenic gene for JALS, especially sporadic JALS. Rev Neurol (Paris). 2021;177(4):333–340. doi: 10.1016/J.NEUROL.2020.06.010
  35. Keckarević D, Stević Z, Keckarević-Marković M, et al. A novel P66S mutation in exon 3 of the SOD1 gene with early onset and rapid progression. Amyotroph Lateral Scler. 2012;13(2):237–240. doi: 10.3109/17482968.2011.627588
  36. Kawamata J, Shimohama S, Takano S, et al. Novel G16S (GGC-AGC) mutation in the SOD-1 gene in a patient with apparently sporadic young-onset amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mutat. 1997;9(4):356–358. doi: 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)9:4<356::AID-HUMU9>3.0.CO;2-3
  37. Alexander MD, Traynor BJ, Miller N, et al. “True” sporadic ALS associated with a novel SOD-1 mutation. Ann Neurol. 2002;52(5):680–683. doi: 10.1002/ANA.10369
  38. Al-Chalabi A, Andersen PM, Chioza B, et al. Recessive amyotrophic lateral sclerosis families with the D90A SOD1 mutation share a common founder: evidence for a linked protective factor. Hum Mol Genet. 1998;7(13):2045–2050. doi: 10.1093/HMG/7.13.2045
  39. Zinman L, Liu HN, Sato C, et al. A mechanism for low penetrance in an ALS family with a novel SOD1 deletion. Neurology. 2009;72(13):1153–1159. doi: 10.1212/01.WNL.0000345363.65799.35
  40. Абрамычева Н.Ю., Лысогорская Е.В., Шпилюкова Ю.С. и др. Молекулярная структура бокового амиотрофического склероза в российской популяции. Нервно-мышечные болезни. 2016;6(4):21–27. Abramycheva NYu, Lysogorskaya EV, Shpilyukova YuS, et al. Molecular structure of amyotrophic lateral sclerosis in Russian population. Neuromuscular Diseases. 2016;6(4):21–27. doi: 10.17650/2222-8721-2016-6-4-21-27
  41. Renaud L, Picher-Martel V, Codron P, et al. Key role of UBQLN2 in pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):103. doi: 10.1186/S40478-019-0758-7/TABLES/2
  42. Picher-Martel V, Brunet F, Dupré N, et al. The Occurrence of FUS mutations in pediatric amyotrophic lateral sclerosis: a case report and review of the literature. J Child Neurol. 2020;35(8):556–562. doi: 10.1177/0883073820915099
  43. Naumann M, Peikert K, Günther R, et al. Phenotypes and malignancy risk of different FUS mutations in genetic amyotrophic lateral sclerosis. Ann Clin Transl Neurol. 2019;6(12):2384–2394. doi: 10.1002/ACN3.50930
  44. Dodd KC, Power R, Ealing J, et al. FUS-ALS presenting with myoclonic jerks in a 17-year-old man. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2019;20(3-4):278–280. doi: 10.1080/21678421.2019.1582665
  45. Leblond CS, Webber A, Gan-Or Z, et al. De novo FUS P525L mutation in Juvenile amyotrophic lateral sclerosis with dysphonia and diplopia. Neurol Genet. 2016;2(2):e63. doi: 10.1212/NXG.0000000000000063
  46. Nakaya T, Maragkakis M. Amyotrophic lateral sclerosis associated FUS mutation shortens mitochondria and induces neurotoxicity. Sci Rep. 2018;8(1):15575. doi: 10.1038/s41598-018-33964-0
  47. Brown RH, Al-Chalabi A. Amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med. 2017;377(2):162–172. doi: 10.1056/NEJMRA1603471
  48. Chiò A, Logroscino G, Hardiman O, et al. Prognostic factors in ALS: a critical review. Amyotroph Lateral Scler. 2009;10(5-6):310–323. doi: 10.3109/17482960802566824
  49. Westeneng HJ, Debray TPA, Visser AE, et al. Prognosis for patients with amyotrophic lateral sclerosis: development and validation of a personalised prediction model. Lancet Neurol. 2018;17(5):423–433. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30089-9
  50. Zou ZY, Liu MS, Li XG, et al. Mutations in SOD1 and FUS caused juvenile-onset sporadic amyotrophic lateral sclerosis with aggressive progression. Ann Transl Med. 2015;3(15):221. doi: 10.3978/J.ISSN.2305-5839.2015.09.04

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Распределение мутаций в каузальных генах БАС среди 47 пациентов с рнБАС, наблюдающихся в 6-м неврологическом отделении РЦНН.

Скачать (65KB)
Метаданные

© Шевчук Д.В., Абрамычева Н.Ю., Проценко А.Р., Гришина Д.А., Макарова А.Г., Захарова М.Н., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».