Особенности межлекарственного взаимодействия ривароксабана и ингибитора Р-гликопротеина в зависимости от полиморфизма генов СYP3A4/A5 у пациентов 80 лет и старше с неклапанной фибрилляцией предсердий

Актуальность. Повышение риска кровотечений на фоне приема ривароксабана связывают с полиморфизмом генов, участвующих в его биотрансформации, а также с применением лекарственных средств, которые ингибируют совместные пути метаболизма. Однако данные противоречивы.

Цель — изучить особенности межлекарственного взаимодействия ривароксабана и ингибитора P-гликопротеина (на примере верапамила) в зависимости от полиморфизма генов СYP3A4 (rs35599367) и CYP3A5 (rs776746) у пациентов 80 лет и старше с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Материалы и методы. Обследованы 128 пациентов (медиана возраста 87,5 лет [83; 90], 75 % женщин). Всем пациентам проведены генотипирование по исследуемым вариантам генов, определение минимальной равновесной концентрации ривароксабана (С_{min, ss}), стандартизация минимальной равновесной концентрации ривароксабана на суточную дозу (С_{min, ss}/D), определение протромбинового времени в плазме и анализ медицинской документации на наличие клинически значимых небольших кровотечений.

Результаты. Совместное применение ривароксабана с верапамилом в сравнении с пациентами на фоне приема ривароксабана без блокаторов кальциевых каналов у носителей СС гена CYP3A4 приводило к более высоким значениям С_{min, ss} (73,8 [49; 113,5] vs 40,5 [25,6; 73,3] нг/мл), С_{min, ss}/D (2,5 [1,7; 4,0] vs 4,7 [2,9; 7,7] нг/мл/мг), протромбинового времени (14,8 [13,3; 17,3] vs 14,0 [12,6; 14,5] с) и клинически значимых небольших кровотечений [10/30 (33,3 %) vs 6/45 (13,3 %) случаев], р < 0,05. У носителей GG гена CYP3A5 приводило к более высоким значениям С_{min, ss} (74,7 [50,6; 108,8] vs 40,2 [25,7; 72,3] нг/мл), С_{min, ss}/D (4,6 [3,0; 7,3] vs 2,5 [1,7; 4,0] нг/мл × мг), протромбинового времени (14,6 [12,8; 15,2] vs 14,0 [12,6; 14,5] с) и клинически значимых небольших кровотечений [10/27 (37 %) vs 5/40 (12,5 %) случаев], р < 0,05. И у носителей GA+AA гена CYP3A5 приводило к более высоким значениям С_{min, ss} (88,1 [5,5; 88,1] vs 52,8 [25,0; 77,2] нг/мл), С_{min, ss}/D (5,7 [0,4; 5,7] vs 3,5 [1,7; 5,2] нг/мл × мг), р < 0,05. У носителей СТ гена CYP3A4 совместное применение ривароксабана с верапамилом в нашей выборке не встречалось.

Выводы. Носители гомозиготного дикого генотипа CYP3A4/А5 показали высокую фармакокинетическую вариабельность к приему верапамила (сильный ингибитор P-гликопротеина и умеренный ингибитор CYP3A4).