Функциональная активность гликопротеина-p в гематоэнцефалическом барьере на фоне экспериментального паркинсонического синдрома

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. Гликопротеин-P (Pgp, ABCB1-белок) – мембранный белок-транспортер с широкой субстратной специфичностью, который локализуется в гепатоцитах, энтероцитах, эпителии почечных канальцев, а также в тканевых барьерах, включая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Повышение активности Pgp в ГЭБ является одной из причин фармакорезистентности ряда заболеваний ЦНС.

Цель. Анализ функциональной активности Pgp в ГЭБ при экспериментальном паркинсоническом синдроме.

Материалы и методы. Работа выполнена на 90 крысах-самцах вистар, разделенных на 3 серии (n=30 в каждой). Первой серии (контроль) в течение 7 сут подкожно 1 раз в сут вводили подсолнечное масло, на 8-е сут оценивали активность Pgp в ГЭБ. Второй и третьей серии (контроль патологии) − в течение 7 и 28 сут вводили ротенон подкожно в дозе 2,5 мг/кг 1 раз в сут для моделирования синдрома паркинсонизма, а в конце эксперимента оценивали активность Pgp. Для подтверждения паркинсонического синдрома, помимо клинической картины, у животных методом иммуноферментного анализа определяли уровень дофамина в стриатуме и среднем мозге. Функциональную активность Pgp в ГЭБ оценивали по степени проникновения в кору головного мозга маркерного субстрата транспортера – фексофенадина после его внутривенного введения в дозе 10 мг/кг. Содержание фексофенадина в плазме крови и в коре больших полушарий оценивали по площади под кривой концентрация фексофенадина (в крови или ткани мозга) – время (AUC0-t(плазма) или AUC0-t(мозг)). Для оценки проницаемости ГЭБ рассчитывали соотношение AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма).

Результаты. Введение ротенона приводило к развитию типичной картины паркинсонизма: ригидность мышц, гипокинезия, нестабильность походки. Отмечалось снижение уровня дофамина в стриатуме на 7 сут на 69,6% (p=0,095), на 28 сут – на 93,9% (p=0,008), в среднем мозге – на 72,7% (р=0,095) и 68,7% (р=0,032) соответственно. При внутривенном введении контрольным крысам фексофенадина AUC0-t(плазма) и AUC0-t(мозг) вещества составили соответственно 266,2 (246,4; 285,6) мкг/мл*мин и 5,9 (5,8; 6,6) мкг/г*мин, AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма) − 0,020 (0,019; 0,022). Введение животным ротенона в течение 7 дней приводило к возрастанию AUC0-t(мозг) фексофенадина в 2,02 раза (p=0,0163), AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма) − в 2,4 раза (p=0,0283). 28-дневное введение ротенона сопровождалось возрастанием AUC0-t(мозг) фексофенадина в 1,75 раза (p=0,0283), AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма) − в 2,27 раза (p=0,0163).

Вывод. Развитие паркинсонического синдрома, вызванного введением ротенона, снижает функциональную активность Pgp в ГЭБ, что подтверждается накоплением в головном мозге маркерного субстрата транспортера – фексофенадина.

Об авторах

Иван Владимирович Черных

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: ivchernykh88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5618-7607
SPIN-код: 5238-6165
ResearcherId: R-1389-2017

к.б.н., ассистент кафедры общей и фармацевтической химии

Россия, Рязань

Алексей Владимирович Щулькин

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1688-0017
SPIN-код: 2754-1702
ResearcherId: N-9143-2016

к.м.н., доцент кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО

Россия, Рязань

Павел Юрьевич Мыльников

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-7829-2494
SPIN-код: 8503-3082
ResearcherId: T-8787-2017

аспирант кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО

Россия, Рязань

Мария Валериевна Гацанога

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1116-6271
SPIN-код: 9645-5079
ResearcherId: T-3803-2017

к.м.н., ассистент кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО

Россия, Рязань

Мария Михайловна Градинарь

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-2246-4127
ResearcherId: K-3854-2018

студент

Россия, Рязань

Анна Сергеевна Есенина

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3984-8979
ResearcherId: K-3849-2018

студент

Россия, Рязань

Елена Николаевна Якушева

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6887-4888
SPIN-код: 2865-3080
ResearcherId: T-6343-2017

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой фармакологии с курсом фармации ФДПО

Россия, Рязань

Список литературы

  1. Раздорская В.В., Юдина Г.К., Воскресенская О.Н. Статистика амбулаторных случаев болезни Пар-кинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 112, №9. С. 72-76.
  2. Uversky V.N., Li J., Fink A.L. Pesticides directly accelerate the rate of alpha-synuclein fibril formation: a possible factor in Parkinson's disease // FEBS Letters. 2001. Vol. 500, №3. P. 105-108. doi: 10.1016/S0014-5793(01)02597-2
  3. Franco R., Li S., Rodriguez-Rocha H., et al. Molecular mechanisms of pesticide-induced neurotoxicity: Relevance to Parkinson's disease // Chemico-Biological Interactions. 2010. Vol. 188, №2. P. 289-300. doi: 10.1016/j.cbi.2010.06.003
  4. Schober A. Classic toxin-induced animal models of Parkinson's disease: 6-OHDA and MPTP // Cell Tissue Research. 2004. Vol. 318, №1. P. 215-224. doi: 10.1007/s00441-004-0938-y
  5. Sharom F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter // Essays in Biochemistry. 2011. Vol. 50. P. 161-178. doi: 10.1042/bse0500161
  6. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., и др. Половые различия функциональной активности и экспрессии гликопротеина-P у кроликов // Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. 2014. Т. 100, №8. С. 944-952.
  7. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., и др. Методика определения принадлежности лекарственных средств к числу субстратов гликопротеина-P // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2015. №3. С. 49-53. doi: 10.17816/PAVLOVJ2015349-53
  8. Brenn A., Grube M., Jedlitschky G., et al. St. John's Wort reduces beta-amyloid accumulation in a double transgenic Alzheimer's disease mouse model-role of P-glycoprotein // Brain Pathology. 2014. Vol. 24, №1. P. 18-24. doi: 10.1111/bpa.12069
  9. Desai B.S., Monahan A.J., Carvey P.M., et al. Blood-Brain Barrier Pathology in Alzheimer's and Parkinson's Disease: Implications for Drug // Therapy Cell Transplantation. 2007. Vol. 16, №3. P. 285-299. doi: 10.3727/000000007783464731
  10. Воронков Д.Н., Дикалова Ю.В., Худоерков Р.М., и др. Изменения в нигростриатных образованиях мозга при моделировании паркинсонизма, индуцированного ротеноном (количественное иммуноморфологическое исследование) // Анналы неврологии. 2013. Т. 7, №2. С. 34-38.
  11. Черных И.В., Щулькин А.В., Мыльников П.Ю., и др. Метод анализа функциональной активности гликопротеина-P в гематоэнцефалическом барьере // Нейрохимия. 2019. Т. 36, №1. С. 1-5. doi:0.1134/S1027813319010060
  12. Гацанога М.В., Черных И.В., Щулькин А.В., и др. Можно ли оценивать принадлежность лекарственных веществ к субстратам гликопротеина-P на самках кроликов породы шиншилла // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2016. №3. С. 5-10.
  13. Kiyohara C., Miyake Y., Koyanagi M., et al. Fukuoka Kinki Parkinson's Disease Study Group. MDR1 C3435T polymorphism and interaction with environmental factors in risk of Parkinson's disease: a case-control study in Japan // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2013. Vol. 28, №2. P. 138-143. doi: 10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-075
  14. Westerlund M., Belin A.C., Olson L., et al. Expression of multi-drug resistance 1 mRNA in human and rodent tissues: reduced levels in Parkinson patients // Cell Tissue Research. 2008. Vol. 334. P. 179-185. doi: 10.1007/s00441-008-0686-5
  15. Ahmed S.S.S.J., Husain R.S.A., Kumar S., et al. Association between MDR1 gene polymorphisms and Parkinson's disease in Asian and Caucasian populations: a meta-analysis // Journal of Neurolo-gical Sciences. 2016. Vol. 368. P. 255-262. doi: 10.1016/j.jns.2016.07.041
  16. Kortecaas R., Leenders K.L., van Oostrom J.C.H., et al. Blood-brain barrier dysfunction in parkinsonian midbrain in vivo // Annals of Neurology. 2005. Vol. 57, №2. P. 176-179. doi: 10.1002/ana.20369
  17. Bartels A.L., van Berckel B.N., Lubberink M., et al. Blood-brain barrier P-glycoprotein function is not impaired in early Parkinson's disease // Parkinsonism & Relative Disorders. 2008. Vol. 14, №6. P. 505-508. doi: 10.1016/j.parkreldis.2007.11.007
  18. Cannon J.R., Tapias V., Mee N.H., et al. A highly reproducible rotenone model of Parkinson's disease // Neurobiology of Disease. 2009. Vol. 34, №2. P. 279-290. doi: 10.1016/j.nbd.2009.01.016
  19. Begley D.J. ABC transporters and the blood-brain barrier // Current Pharmaceutical Design. 2004. Vol. 10, №12. P. 1295-1312. doi: 10.2174/1381612043384844
  20. Якушева Е.Н., Щулькин А.В., Попова Н.М. и др. Структура, функции гликопротеина-Р и его значение для рациональной фармакотерапии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2014. Т. 12, №2. С. 3-11.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Динамика плазменной концентрации фексофенадина после его внутривенного введения в сериях контроля и введения ротенона в течение 7 и 28 дней (медианы значений)

Скачать (53KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Динамика концентрации фексофенадина после его внутривенного введения в гомогенате коры больших полушарий головного мозга в сериях контроля и введения ротенона в течение 7 и 28 дней (медианы значений)

Скачать (59KB)
Метаданные

© Черных И.В., Щулькин А.В., Мыльников П.Ю., Гацанога М.В., Градинарь М.М., Есенина А.С., Якушева Е.Н., 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».