Изучение принадлежности фабомотизола к субстратам гликопротеина-p

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Гликопротеин-P (Pgp) – это мембранный эффлюксный белок-транспортер, к субстратам которого относится большое число лекарственных веществ. Ряд препаратов изменяет активность транспортера, что при полипрагмазии может служить причиной межлекарственных взаимодействий. Фабомотизол (афобазол) – это отечественный анксиолитик с нейропротекторной активностью, применяемый по широкому спектру показаний и, исходя из химической структуры, являющийся потенциальным субстратом Pgp.

Цель. Изучить принадлежность фабомотизола к числу субстратов Pgp.

Материалы и методы. Работа выполнена на 12 кроликах-самцах породы Шиншилла. Принадлежность фабомотизола к субстратам Pgp оценивали путем сравнения фармакокинетических параметров тестируемого вещества на фоне курсового введения известных индуктора и ингибитора белка-транспортера − рифампицина и верапамила соответственно. Животным однократно внутрижелудочно вводили фабомотизол в дозе 3,8 мг/кг и забирали кровь из ушной вены через 5, 10, 15, 20, 30, 60, 90, 120 и 240 мин с последующим анализом его фармакокинетики методом ВЭЖХ. Параметры фармакокинетики фабомотизола рассчитывали модельно-независимым методом вручную. Затем животные были разделены на 2 группы по 6 кроликов в каждой: 1-я группа получала верапамил в дозе 20 мг/кг 3 раза в день, вторая – рифампицин в дозе 20 мг/кг массы 14-дневным курсом. После введения модуляторов Pgp у животных повторно анализировалась фармакокинетика фабомотизола после его однократного применения.

Результаты. Было выявлено, что только коэффициент абсорбции фабомотизола на фоне рифампицина достоверно снижался в 1,27 раза по сравнению с параметром интактных животных (90%-й ДИ 0,66-0,94; p=0,04322). Однако это изменение не имело клинической значимости, т.к. 90%-й доверительный интервал значительно перекрывал диапазон 0,80-1,25. Остальные фармакокинетические параметры фабомотизола достоверно в обеих сериях не изменялись, таким образом фабомотизол не является субстратом Pgp. Выявленное незначительное участие Pgp в фармакокинетике фабомотизола свидетельствует о том, что препарат можно назначать совместно с лекарственными веществами-модуляторами активности транспортера без корректировки его дозы.

Выводы. В эксперименте in vivo на кроликах породы Шиншилла установлено, что фабомотизол не является субстратом белка-транспортера гликопротеина-P.

Об авторах

И. В. Черных

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: ivchernykh88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5618-7607
SPIN-код: 5238-6165

к.б.н., ассистент кафедры общей и фармацевтической химии

Россия, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9

А. В. Щулькин

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: ivchernykh88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1688-0017
SPIN-код: 2754-1702

к.м.н., доцент кафедры фармакологии с курсом фармации

Россия, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9

Е. Н. Якушева

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: e.yakusheva@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6887-4888
SPIN-код: 2865-3080

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой фармакологии с курсом фармации

Россия, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9

М. В. Гацанога

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: e.yakusheva@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1116-6271
SPIN-код: 9645-5079

аспирант кафедры фармакологии с курсом фармации

Россия, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9

Н. М. Попова

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: e.yakusheva@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5166-8372
SPIN-код: 7553-9852

к.м.н., старший преподаватель кафедры фармакологии с курсом фармации

Россия, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9

Список литературы

  1. 1. Montanari F., Ecker G.F. Prediction of drug-ABC-transporter interaction – Recent advances and future challenges // Advanced Drug Delivery Reviews. 2015. Vol. 86. P. 17-26.
  2. 2. Аведисова А.С. Афобазол – безопасный препарат для лечения тревоги в общей практике // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14, №22. С. 1-3.
  3. 3. Ecker G., Huber M., Schmid D., et al. The importance of a nitrogen atom in modulators of multidrug resistance // Molecular Pharmacology. 1999. Vol. 56, №4. P. 791-796.
  4. 4. El-Ela A.A., Härtter S., Schmitt U., et al. Identification of P-glycoprotein substrates and inhibitors among psychoactive compounds-implications for pharmacokinetics of selected substrates // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2004. Vol. 56, №8. P. 967-975.
  5. 5. Калетина Н.И. Токсикологическая химия метаболизм и анализ токсикантов. М.: ГЭОТАР-МЕДИА; 2008.
  6. 6. Гацанога М.В., Черных И.В., Щулькин А.В., и др. Можно ли оценивать принадлежность лекарственных веществ к субстратам гликопротеина-P на самках кроликов породы шиншилла // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2016. Т. 4, №3. С. 5-10.
  7. 7. Якушева Е.Н., Щулькин А.В., Черных И.В. Оценка принадлежности мексидола к субстратам, и ингибиторам или индукторам гликопротеина-Р // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015. Т. 78, №5. С. 19-23.
  8. 8. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ОАО Издательство «Медицина»; 2005.
  9. 9. Грибакина О.Г., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., и др. Фармакокинетическое взаимодействие афобазола с лозартаном – препаратом-субстратом цитохрома CYP2C9 в эксперименте // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013. Т. 76, №3. С. 35-37.
  10. 10. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., и др. Методика определения принадлежности лекарственных средств к числу субстратов гликопротеина-P // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2015. Т. 23, №3. С. 49-53.
  11. 11. Bamberger D.M., Fields M.T., Herndon B.L. Efficacies of various antimicrobial agents in treatment of Staphylococcus aureus abscesses and correlation with in vitro tests of antimicrobial activity and neutrophil killing // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1991. Vol. 35, №11. P. 2335-2339.
  12. 12. Nare B., Liu Z., Prichard R.K., et al. Benzimidazoles – potent anti-mitotic drugs: substrates for the P-glycoprotein transporter in multidrug-resistant cells // Bioche-mical pharmacology. 1994. Vol. 48, №12. P. 2215-2222.
  13. 13. Середенин С.Б., Воронин М.В. Фармакология нового анксиолитика афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. Т. 72, №1. С. 3-11.
  14. 14. Cuevas J., Behensky A., Deng W., et al. Afobazole Modulates Neuronal Response to Ischemia and Acidosis via Activation of σ-1 Receptors // Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2011. Vol. 339, №1. P. 152-160.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© Черных И.В., Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Гацанога М.В., Попова Н.М., 2018

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».