Изучение принадлежности фабомотизола к субстратам гликопротеина-p
- Авторы: Черных И.В.1, Щулькин А.В.1, Якушева Е.Н.1, Гацанога М.В.1, Попова Н.М.1
-
Учреждения:
- Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
- Выпуск: Том 25, № 4 (2017)
- Страницы: 538-550
- Раздел: Фармакология, клиническая фармакология
- URL: https://journal-vniispk.ru/pavlovj/article/view/7730
- DOI: https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ20174538-550
- ID: 7730
Цитировать
Аннотация
Гликопротеин-P (Pgp) – это мембранный эффлюксный белок-транспортер, к субстратам которого относится большое число лекарственных веществ. Ряд препаратов изменяет активность транспортера, что при полипрагмазии может служить причиной межлекарственных взаимодействий. Фабомотизол (афобазол) – это отечественный анксиолитик с нейропротекторной активностью, применяемый по широкому спектру показаний и, исходя из химической структуры, являющийся потенциальным субстратом Pgp.
Цель. Изучить принадлежность фабомотизола к числу субстратов Pgp.
Материалы и методы. Работа выполнена на 12 кроликах-самцах породы Шиншилла. Принадлежность фабомотизола к субстратам Pgp оценивали путем сравнения фармакокинетических параметров тестируемого вещества на фоне курсового введения известных индуктора и ингибитора белка-транспортера − рифампицина и верапамила соответственно. Животным однократно внутрижелудочно вводили фабомотизол в дозе 3,8 мг/кг и забирали кровь из ушной вены через 5, 10, 15, 20, 30, 60, 90, 120 и 240 мин с последующим анализом его фармакокинетики методом ВЭЖХ. Параметры фармакокинетики фабомотизола рассчитывали модельно-независимым методом вручную. Затем животные были разделены на 2 группы по 6 кроликов в каждой: 1-я группа получала верапамил в дозе 20 мг/кг 3 раза в день, вторая – рифампицин в дозе 20 мг/кг массы 14-дневным курсом. После введения модуляторов Pgp у животных повторно анализировалась фармакокинетика фабомотизола после его однократного применения.
Результаты. Было выявлено, что только коэффициент абсорбции фабомотизола на фоне рифампицина достоверно снижался в 1,27 раза по сравнению с параметром интактных животных (90%-й ДИ 0,66-0,94; p=0,04322). Однако это изменение не имело клинической значимости, т.к. 90%-й доверительный интервал значительно перекрывал диапазон 0,80-1,25. Остальные фармакокинетические параметры фабомотизола достоверно в обеих сериях не изменялись, таким образом фабомотизол не является субстратом Pgp. Выявленное незначительное участие Pgp в фармакокинетике фабомотизола свидетельствует о том, что препарат можно назначать совместно с лекарственными веществами-модуляторами активности транспортера без корректировки его дозы.
Выводы. В эксперименте in vivo на кроликах породы Шиншилла установлено, что фабомотизол не является субстратом белка-транспортера гликопротеина-P.
Ключевые слова
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
И. В. Черных
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Автор, ответственный за переписку.
Email: ivchernykh88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5618-7607
SPIN-код: 5238-6165
к.б.н., ассистент кафедры общей и фармацевтической химии
Россия, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9А. В. Щулькин
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Email: ivchernykh88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1688-0017
SPIN-код: 2754-1702
к.м.н., доцент кафедры фармакологии с курсом фармации
Россия, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9Е. Н. Якушева
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Email: e.yakusheva@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6887-4888
SPIN-код: 2865-3080
д.м.н., профессор, заведующая кафедрой фармакологии с курсом фармации
Россия, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9М. В. Гацанога
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Email: e.yakusheva@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1116-6271
SPIN-код: 9645-5079
аспирант кафедры фармакологии с курсом фармации
Россия, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9Н. М. Попова
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Email: e.yakusheva@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5166-8372
SPIN-код: 7553-9852
к.м.н., старший преподаватель кафедры фармакологии с курсом фармации
Россия, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9Список литературы
- 1. Montanari F., Ecker G.F. Prediction of drug-ABC-transporter interaction – Recent advances and future challenges // Advanced Drug Delivery Reviews. 2015. Vol. 86. P. 17-26.
- 2. Аведисова А.С. Афобазол – безопасный препарат для лечения тревоги в общей практике // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14, №22. С. 1-3.
- 3. Ecker G., Huber M., Schmid D., et al. The importance of a nitrogen atom in modulators of multidrug resistance // Molecular Pharmacology. 1999. Vol. 56, №4. P. 791-796.
- 4. El-Ela A.A., Härtter S., Schmitt U., et al. Identification of P-glycoprotein substrates and inhibitors among psychoactive compounds-implications for pharmacokinetics of selected substrates // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2004. Vol. 56, №8. P. 967-975.
- 5. Калетина Н.И. Токсикологическая химия метаболизм и анализ токсикантов. М.: ГЭОТАР-МЕДИА; 2008.
- 6. Гацанога М.В., Черных И.В., Щулькин А.В., и др. Можно ли оценивать принадлежность лекарственных веществ к субстратам гликопротеина-P на самках кроликов породы шиншилла // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2016. Т. 4, №3. С. 5-10.
- 7. Якушева Е.Н., Щулькин А.В., Черных И.В. Оценка принадлежности мексидола к субстратам, и ингибиторам или индукторам гликопротеина-Р // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015. Т. 78, №5. С. 19-23.
- 8. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ОАО Издательство «Медицина»; 2005.
- 9. Грибакина О.Г., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., и др. Фармакокинетическое взаимодействие афобазола с лозартаном – препаратом-субстратом цитохрома CYP2C9 в эксперименте // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013. Т. 76, №3. С. 35-37.
- 10. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., и др. Методика определения принадлежности лекарственных средств к числу субстратов гликопротеина-P // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2015. Т. 23, №3. С. 49-53.
- 11. Bamberger D.M., Fields M.T., Herndon B.L. Efficacies of various antimicrobial agents in treatment of Staphylococcus aureus abscesses and correlation with in vitro tests of antimicrobial activity and neutrophil killing // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1991. Vol. 35, №11. P. 2335-2339.
- 12. Nare B., Liu Z., Prichard R.K., et al. Benzimidazoles – potent anti-mitotic drugs: substrates for the P-glycoprotein transporter in multidrug-resistant cells // Bioche-mical pharmacology. 1994. Vol. 48, №12. P. 2215-2222.
- 13. Середенин С.Б., Воронин М.В. Фармакология нового анксиолитика афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. Т. 72, №1. С. 3-11.
- 14. Cuevas J., Behensky A., Deng W., et al. Afobazole Modulates Neuronal Response to Ischemia and Acidosis via Activation of σ-1 Receptors // Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2011. Vol. 339, №1. P. 152-160.
Дополнительные файлы
