Особенности диагностики и лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний различной локализации

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ Проблема хронических инфекционно-воспалительных заболеваний (ХИВЗ) носит не только медицинское, но и социально-экономическое значение. Частые обострения способствуют ухудшению качества жизни, вызывают временную утрату трудоспособности, что приводит к значительным выплатам по листам нетрудоспособности в масштабе государства [7]. При этом значительная частота хронических инфекционно-воспалительных заболеваний различной локализации в популяции и рецидивирования свидетельствует о дефектах диагностики [5] и низкой эффективности терапии [6], что требует поиска новых диагностических и лечебных подходов. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Исследование проведено в 2 этапа: ретроспективный — анализ амбулаторных карт и проспективный — набор пациентов с обострением ХИВЗ различной локализации. За период с 2009 по 2011 гг. было проанализировано 500 амбулаторных карт, ХИВЗ выявлены у 229 человек (45,8 %). В проспективное исследование было включено 87 пациентов с ХИВЗ различной локализации, из них в анализ вошли 80 пациентов (7 пациентов выбыли в связи с отказом от иммунологического обследования, невыполнения рекомендаций по лекарственной терапии) и 20 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), как контрольная группа для сравнительной оценки иммунологических показателей, характеризующих воспалительный процесс в зависимости от генеза (асептическое или инфекционное) (табл. 1). При анализе амбулаторных карт (ретроспективный анализ) оценивали частоту встречаемости ХИВЗ различной локализации в амбулаторных условиях, частоту рецидивирования и результаты микробиологических и иммунологических исследований. Согласно приказу МЗ РФ № 494 от 22.10.03 «О совершенствовании деятельности врачей клинических фармакологов» оценивали адекватность и эффективность проводимой антибактериальной терапии. На проспективном этапе при обследовании пациентов с обострением ХИВЗ использовали клинико-лабораторные методы — сбор жалоб, анамнеза, клинический анализ крови, мочи. Для оценки активности воспалительного процесса и иммунного реагирования были использованы интегральные показатели лейкоцитарной формулы (лейкоцитарные индексы — индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ) и лимфогранулоцитарный индекс (ИЛГ), которые, по данным различных авторов [3, 4], могут отражать течение гнойно-воспалительного процесса. Для определения специфических признаков воспаления инфекционного генеза ИСНЛ и ИЛГ были рассчитаны не только для пациентов с ХИВЗ, но и для пациентов с ОКС. Всем пациентам выполнено микробиологическое обследование: традиционное бактериологическое исследование биологического материала в зависимости от нозологии на основании приказа МЗ СССР № 535 от 22.04.85 и методических указаний МУК 4.2.1890–04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам», а также микроскопия и посев лейкослоя крови [1]. Для оценки чувствительности, специфичности и диагностической эффективности микробиологических методов были использованы четырехпольные таблицы [2]. Для оценки неспецифического, клеточного и гуморальных звеньев иммунитета у пациентов с ХИВЗ и ОКС определяли различные иммунологические показатели (субпопуляции лимфоцитов, функциональная способность лейкоцитов, фагоцитарная и микробицидная активность нейтрофилов, концентрации иммуноглобулинов классов А, М и G, уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК)). Обследование производили при обращении пациентов с ХИВЗ, через 7–10 дней повторяли микробиологическое исследование для оценки эффективности антибактериальной терапии, через 1 месяц для контроля иммуномодулирующей терапии, и далее в зависимости от частоты развития рецидивов. Период наблюдения пациентов с ХИВЗ составили от 1 до 3 лет в зависимости от времени включения пациента в исследование. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При анализе 500 амбулаторных карт у 229 пациентов были выявлены ХИВЗ с длительностью заболевания от 1 до 10 лет и частотой обострений от 3 до 10 раз в год. Из них 51 % пациентов был с хроническими инфекциями кожи и мягких тканей (КиМТ), 26 % пациентов — с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей (ВиН ДП), ЛОР органов и 23 % пациентов — с инфекциями мочевыводящих путей (МВП). При оценке клинического анализа крови было выявлено, что средние значения показателей практически не отличались от референсных значений, так, лейкоцитоз был характерен только для 8,4 % пациентов, лимфоцитоз был выявлен у 21 %, лимфопения у 10 %, нейтрофилез и нейтропения обнаружены у 2,2 % и 7 % пациентов соответственно. Иммунологическое обследование амбулаторным пациентам не проводилось. Микробиологическое исследование биологического материала было выполнено только у 12,3 % пациентов, при этом микрофлора была обнаружена в 7,9 % случаев. Посев крови был выполнен в 3,1 % случаев (с положительным результатом в 0,9 % случаев); посев мочи — в 3,1 % случаев, посев гнойного отделяемого из фурункула выполнен в 2,6 % случаев (с положительным результатом в 2,2 % в обоих случаях), посев из носа, зева, мокроты — в 3,5 % случаев (2,6 %). При оценке антибактериальной терапии (АБТ) установлено, что АБТ соответствовала стандартам и протоколам лечения только в 30 % случаев, выбор базового лекарственного препарата был рационален в 40 % случаев; при этом дозовый и курсовой режим АБТ был адекватен только в 10 % и 24 % случаев. Эффективность проводимой фармакотерапии с учетом динамики клинико-лабораторных показателей (на основании стандартной методики оценки эффективности АБТ) была оценена лечащим врачом только в 15 % случаев. Лидирующие позиции по назначению антибактериальных препаратов при ХИВЗ не зависимо от локализации занимали ципрофлоксацин и амоксициллин/клавуланат. При этом следует учитывать, что ципрофлоксацин не является препаратом выбора для лечения пациентов с внебольничными инфекциями дыхательных путей и ЛОР органов и инфекциями кожи и мягких тканей, т. к. не обладает высокой активностью в отношении основных возбудителей (стрептококки, стафилококки) вышеуказанных заболеваний. В некоторых случаях была назначена адекватная антибактериальная терапия, однако дозовый и курсовой режимы не соблюдались (амоксициллин/клавуланат 0,625 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней). При проспективном исследовании в анализ было включено 80 пациентов с ХИВЗ различной локализации, из них 58 % составили пациенты с хроническими инфекциями ВиН ДП, ЛОР органов, 24 % — с хроническими инфекциями кожи и мягких тканей, 18 % — с хроническими инфекциями МВП. По данным анамнеза длительность заболевания пациентов совпадала с данными по длительности заболевания, полученными при ретроспективном анализе, и составляла от 1 до 10 лет, однако частота рецидивирования была несколько выше — до 12 раз в год. Для большинства пациентов вне зависимости от локализации процесса были характерны жалобы на слабость и субфебрилитет, которые, вероятно, являются специфичными для любого инфекционно-воспалительного процесса. Оценка результатов микробиологических исследований показала, что при традиционном микробиологическом исследовании (посев биологического материала) рост микрофлоры был получен в 25 % случаев. При микроскопии лейкослоя крови микроорганизмы были обнаружены в 91 % случае, при посеве лейкослоя крови рост микрофлоры наблюдался в 39 % случаев. При микроскопии лейкослоя были выявлены микробные ассоциации — Грам «+», Грам «–» флора и дрожжевые клетки (табл. 2). Нами было установлено, что микроскопия лейкослоя крови как метод микробиологической диагностики ХИВЗ значительно более чувствителен, специфичен и диагностически значим по сравнению с традиционным микробиологическим исследованием (97,3 % и 24 %; 83 % и 66,7 %; 97,5 % и 27,5 % соответственно). При оценке гемограммы было установлено, что, так же как и при ретроспективном исследовании, показатели клинического анализа крови практически не отличались от референсных значений, только уровень СОЭ был повышен у пациентов с ХИВЗ вне зависимости от локализации. При оценке специфических признаков воспаления инфекционного генеза оказалось, что лимфогранулоцитарный индекс у пациентов с ХИВЗ был достоверно выше, чем у пациентов с ОКС (р < 0,0001). Тогда как ИСНЛ у пациентов с ХИВЗ был ниже, чем у пациентов с асептическим воспалением (различия между группами достоверны, р < 0,0001), подобные изменения ИЛГ и ИСНЛ требуют уточнения количественных и качественных характеристик иммунокомпетентных клеток, то есть выполнения иммунологического исследования. При анализе иммунограмм пациентов с ХИВЗ и ОКС оказалось, что общими признаками, характерными для воспалительного процесса инфекционного и асептического генеза, было снижение абсолютного числа Т-активированных лимфоцитов и фагоцитарной активности нейтрофилов. Специфическими изменениями в иммунограмме, характерными для хронического инфекционно-воспалительного процесса (такие изменения не наблюдались у пациентов с ОКС) были высокие значения НСТ-теста (микробицидной активности нейтрофилов) и снижение спонтанной миграции лейкоцитов. Нами был проведен анализ изменений иммунограммы в зависимости от выделенного возбудителя. Так, для пациентов, у которых была выявлена Грам «+» флора, был максимально увеличен НСТ-тест; при выявлении Грам «–» флоры — максимальное повышение иммунорегуляторного индекса и увеличение индекса миграции, такие изменения свидетельствуют о снижении функциональной активности лейкоцитов. При выявлении микробной ассоциации Грам «+» и Грам «–» флоры с дрожжевыми клетками нарушения иммунного статуса были максимальными и изменения имелись во всех звеньях иммунитета. Было установлено, что с увеличением длительности заболевания снижается количество иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоцитов (Spearman, r = –0,38, p = 0,004), их субпопуляций (Т-хелперы (Spearman, r = –0,34, p = 0,009), Т-цитотоксических клеток (Spearman, r = –0,41, p = 0,02)), В-лимфоцитов (Spearman, r = –0,25, p = 0,04)), при этом снижается функциональная активность лимфоцитов, т. к. возрастает индекс миграции (Pearson, r = 0,4, p = 0,006). Выявленная прямая корреляционная связь между длительностью заболевания и уровнем ЦИК (Pearson, r = 0,23, p = 0,04), вероятно, свидетельствует о том, что длительный воспалительный процесс способствует запуску аллергических/аутоиммунных реакций. На основании клинических, микробиологических и иммунологических данных всем пациентам была подобрана терапия. Антибактериальные средства назначали с учетом результатов микроскопии лейкослоя крови, также учитывали локализацию процесса, фармакокинетику препарата, предшествующую антибактериальную терапию, аллергологический анамнез. Так, при выявлении единичных микробных клеток на фоне длительного применения АБТ по данным анамнеза в 28,5 % случаев был назначен энтеросорбент (Энтеросгель). В 72,5 % случаев пациентам были назначены антибактериальные препараты. Так, при инфекциях кожи и мягких тканей наиболее часто применяли цефалексин (0,5–1 г каждые 6 часов), при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и ЛОР-органов — амоксициллин/клавуланат (0,875/0,125 мг каждые 8 часов) или левофлоксацин (1 г каждые 24 часа), при инфекциях мочеполовых путей — амоксициллин/клавуланат (0,875/0,125 мг каждые 8 часов) или ципрофлоксацин (500 мг каждые 12 часов). Длительность антибиотикотерапии определяли по исчезновению симптомов заболевания и данных повторной микроскопии лейкослоя крови. Эрадикации возбудителя после первичного назначения антибактериальных препаратов удалось добиться в 89 % случаев, только 9 пациентам потребовалось повторное назначение антибиотиков (причинами неудач были выявление микробной ассоциации и резистентных возбудителей). При обнаружении количественных и качественных изменений показателей иммунограммы 42 пациентам были назначены иммуномодуляторы (52,5 % случаев). При наличии изменений в неспецифическом звене иммунитета препаратом выбора был Глюкозаминилмурамилдипептид (Ликопид), при изменениях в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета назначали Дезоксирибонуклеонат натрия (Деринат). Всем пациентам назначали витамины и омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). Длительность иммуномодулирующей терапии составляла от 10 до 30 дней, витаминотерапии и терапии омега-3 ПНЖК — 30 дней. На фоне проведенной иммуномодулирующей терапии получены следующие изменения показателей иммунитета: спонтанная миграция, сниженная в исходном состоянии, на фоне терапии восстанавливалась с 1,5 [1, 3; 2, 3] ед. до 2,0 [1, 5; 3, 2] ед. Фагоцитарное число, сниженное в исходном состоянии, с 50,4 ± 18,8 % повышалось до 60,3 ± 15,7 %, фагоцитарный индекс (среднее количество фагоцитированных частиц), сниженный в исходном состоянии, на фоне терапии повышался с 2,9 ± 1,3 до 3,3 ± 2,1. Уровень НСТ-теста в исходном состоянии был повышен и после терапии снижался с 18,1 ± 13,8 % до 12,4 ± 7,9 %. Таким образом, после проведенной иммуномодулирующей терапии наблюдалась нормализация как количественных, так и качественных показателей иммунограммы. Эффективность проведенной терапии была оценена по частоте рецидивирования ХИВЗ в течение 1 года. Результаты показали, что после проведенного комплексного лечения у 15 % пациентов не было обострений за весь период наблюдения, у большинства пациентов частота обострений с 4–12 раз в год уменьшилась до 1–4 раз и только у 6,9 % пациентов частота обострений была от 5 до 8 раз в год (рис. 1). ВЫВОДЫ Причиной высокой частоты встречаемости и рецидивирования ХИВЗ различной локализации в популяции может быть неадекватная антибиотикотерапия, иммуномодулирующая терапия. Микроскопия и посев лейкослоя крови являются методами выбора для обнаружения микроорганизмов у пациентов с ХИВЗ различной локализации. При иммунологическом исследовании у пациентов с ХИВЗ наиболее выраженные изменения показателей иммунограммы выявлены при длительности заболевания более 5–10 лет, при наличии микробных ассоциаций с дрожжевыми клетками, а также при бактериемии в сочетании с одновременно сниженным ИНСЛ и повышенным ИЛГ. Комплексное применение антибактериальных и иммуномодулирующих средств способствует эрадикации возбудителя, нормализации иммунологических показателей и уменьшению частоты рецидивирования

Об авторах

Анастасия Сергеевна Федоренко

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова»

Email: asf.83@mail.ru
врач клинический фармаколог

Александра Тимофеевна Бурбелло

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова»

Email: at-burbello@yandex.ru
д. м. н., профессор кафедры терапии и клинической фармакологии

Лариса Борисовна Гайковая

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова»

Email: largaykovaya@yandex.ru
д. м. н., доцент кафедры клинической лабораторной диагностики, заведующая центральной клинико-диагностической лабораторией

Список литературы

Дополнительные файлы