Гиперандрогения. Случаи сочетания различных вариантов гиперандрогенных состояний у девочек-подростков с периферической формой гиперандрогении

Полный текст

Гиперандрогения (hyperandrogenism) - патологический процесс, ассоциированный с избыточными эффектами андрогенов в женском организме; процесс, направленный в сторону дефеминизации и вирилизации. Помимо изменений внешнего облика гиперандрогения (ГА) может проявляться нарушениями функции репродуктивной системы (ановуляция, бесплодие, невынашивание). По данным литературы, у 10-30 % женщин в мире имеются те или иные признаки гиперандрогении [8]. Частота гиперандрогенных состояний в структуре гинекологических заболеваний колеблется от 1,4 до 3 % [5]. Кроме высокой распространенности в популяции, гиперандрогения актуальна доказанной ассоциацией с метаболическими расстройствами, сахарным диабетом 2-го типа, сердечнососудистыми заболеваниями и нарушением репродуктивной функции [1, 4, 9, 12]. Само понятие «гиперандрогения» является собирательным, так как включает в себя разные по патогенезу состояния, но в конечном итоге проявляющиеся сходной клинической картиной. Так, состояние гиперандрогении может сформироваться при гипоталамическом синдроме пубертатного периода (ГСПП), врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), гипотиреозе, гиперпролактинемии, опухолевых процессах эндокринных желез, синдроме поликистозных яичников (СПЯ). Существует идиопатическая гиперандрогения, проявляющаяся периферическими клиническими симптомами при отсутствии ановуляции (или олигоовуляции) и поликистозных изменений яичников. Последняя (периферическая) форма ГА связана с избытком фермента 5а-редуктазы, способствующим переходу тестостерона в волосяных фолликулах в наиболее активную форму - дигидротестостерон, и проявляется гирсутизмом различной степени при нормальном овуляторном менструальном цикле. Также причиной периферической формы может быть высокая плотность андрогеновых рецепторов в волосяных фолликулах при нормальном уровне тестостерона [7]. В ряде случаев описанные изменения могут быть единственным клиническим проявлением гиперандрогении [6]. Такая избирательность связана с существованием двух изоформ фермента 5а-редуктазы, переводящей тестостерон в биологически активный дигидротестостерон. За метаболизм стероидов в коже ответственна 5а-редуктаза I типа, а в лимбической системе и половых органах - 5а-редуктаза II типа. При высокой активности фермента 5а-редуктазы I типа у женщин наблюдают выраженные признаки гиперандрогенной дермопатии в отсутствие других проявлений гиперандрогении [6]. Начало проявлений гиперандрогении обычно связано с пубертатным периодом женщины. Доминирующим клиническим симптомом гиперандрогении является нарушение менструального цикла, проявляющееся олигоменореей, реже - аменореей или ациклическими маточными кровотечениями [3]. На практике нарушения менструального цикла в подростковом возрасте могут быть расценены как становление менструального цикла, а не как патологический процесс. Частыми и характерными симптомами гиперандрогении являются дермопатии (акне, алопеция, жирная себорея) и избыточный рост терминальных волос в андроген-зависимых областях кожного покрова, или гирсутизм. На начальных стадиях формирования этого синдрома гирсутизм минимален, или совсем отсутствует, в то время как кожные проявления гиперандрогении (акне, жирная себорея) наблюдаются у большинства больных. Таким образом, ни один из вышеназванных симптомов, характерных для зрелых женщин, не может быть четким диагностическим критерием в подростковом возрасте. Поэтому в диагностике начальных стадий синдрома гиперандрогении ведущее место занимает этап лабораторной верификации клинического диагноза. В силу различных обстоятельств (отсутствие яркой клинической картины, отсутствие необходимости в реализации репродуктивной функции и др.) в подростковом возрасте состояние гиперандрогении чаще проходит незамеченным и остается без должного внимания как со стороны врача, так и со стороны самой девочки. В последующие периоды жизни женщины все гиперандрогенные проявления разворачиваются в полной мере, при этом эффективность лечения различных вариантов гиперандрогении оказывается невысокой по причине позднего начала лечения. Раннее начало патогенетического лечения часто оказывается решающим фактором успешной реализации репродуктивной функции. Своевременное и патогенетически обоснованное лечение вместе с правильным планированием женщиной детородной функции (в раннем и среднем репродуктивном периодах) позволяет решить проблему минимальными затратами и зачастую позволяет обойтись без применения вспомогательных репродуктивных технологий. Именно поэтому синдром гиперандрогении должен привлекать внимание прежде всего подростковых гинекологов. Диагностика гиперандрогенных состояний в подростковом возрасте особенно актуальна также в связи с отсутствием вторичных нарушений. В этой связи с целью изучения структуры гиперандрогении в пубертатном периоде, для обоснования дифференцированного подхода к их последующему ведению было проведено исследование на базе молодежной консультации Адмиралтейского района Санкт-Петербурга (2010-2013 гг). В ходе исследования определена структура гиперандрогении в подростковом периоде. Особого внимания, по мнению авторов, заслуживают смешанные формы. В статье приводится анализ случаев сочетания различных вариантов гиперандрогенных состояний у девочек-подростков с периферической формой гиперандрогении. Материал и методы Обследовано 113 девочек-подростков в возрасте 14-19 лет (включительно) с разными вариантами гиперандрогении. В качестве контроля обследованы 25 здоровых девочек аналогичного возраста. В ходе исследования использовались следующие методы: объективный осмотр, антропометрия (расчет индекса массы тела, расчет отношения обхвата талии к обхвату бедер), оценка волосяного покрова (по шкале Ферримана-Голлвея), выявление дермопатии, оценка полового развития по методу Таннера, эхографическое исследование органов малого таза, определение гормонального статуса, исследование биохимических показателей (АЛТ, АСТ, креатинин, липидограмма), исследование углеводного обмена. Гормональный статус изучался путем определения в крови базальных уровней ЛГ, ФСГ, ПРЛ, 17-гидроксипрогестерона (17-ОПГ), эстрадиола (Е2), а также дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭА-с), глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), тестостерона. На основании уровней тестостерона и ГСПС рассчитывался индекс свободного тестостерона (ИСТ). В лабораторной диагностике использовались: иммунохемилюминесцентный метод с использованием анализатора Элексис 2010 фирмы Рош и реагентов той же фирмы, иммуноферментный метод с использованием набора фирмы ELISA monobind (плашечный фотометр EL*800). Оценивался тиреоидный статус. В целях выявления инсулинорезистентности проводился глюкозотолерантный тест. В случае необходимости дифференцированной диагностики между НФ ВДКН и СПЯ проводился стандартный дексаметазоновый тест [2]. В качестве диагностических критериев СПЯ в пубертатном периоде использовались критерии, предложенные Sultan C. [11], и отличающиеся от критериев консенсуса 2003 г. [10] большей требовательностью: олиго- или аменорея, клиническая гиперандрогения (дермопатия, гирсутизм), биохимическая гиперандрогения, поликистоз яичников по данным УЗИ, инсулинорезистентность/гиперинсулинемия (необходимо наличие 4 критериев из 5). Степень гирсутизма определяли по шкале Ферримана-Голлвея с оценкой степени оволосения в 9 областях тела в баллах от 0 до 4. Гормональное число от 0 до 7 баллов считалось нормой, от 8 до 11 баллов - пограничными значениями, более 12 баллов - расценивалось как гирсутизм. При исследовании пациенток с гирсутизмом (показатель оволосения по шкале Ферримана- Голлвея = 12 и более) с целью дифференцированной диагностики периферических форм гиперандрогении, связанных с избытком фермента 5а-редуктазы, исследовался дигидротестостерон венозной крови. Результаты Из 35 человек с гирсутизмом - у 17 девушек (это 15 % от всех ГА) дигидротестостерон был выше референсных значений (от 406 до 937 пг/мл, при норме 24-368 пг/мл). Все 17 пациенток имели сочетанный характер патологии (с избытком фермента 5а-редуктазы), изолированных форм избытка фермента 5а-редуктазы не было, так как изначально в группу исследования не включались пациентки с единственным признаком гиперандрогении - гирсутизмом. Частота встречаемости данного признака (избыток 5а-редуктазы) при разных формах гиперандрогении отражена в таблице 1. Интересным оказалось сравнение сочетанных с избытком фермента 5а-редуктаза форм ВДКН, СПЯ и неполного СПЯ. Например, степень развития молочных желез по методу Таннера у девушек с ВДКН без сочетания с периферической формой (n = 2) составила 2 балла у каждой, тогда как в сочетанных с периферической формой случаях (n = 6) четверо девушек были оценены по этому критерию на 1 балл и две девушки на 2 балла (табл. 2). Средний размер молочных желез у девушек с чистой формой синдрома поликистозных яичников (n = 57) в большинстве случаев (78 %) соответствовал уровню развития 3 балла по формуле Таннера, тогда как в сочетанных с периферической формой гиперандрогении случаях у 5 из 6 девушек (83 %) размер молочных желез соответствовал 2 баллам. В группе с неполной формой СПЯ без отягощенности избытком 5а-редуктазы развитие молочных желез, соответствующее 3 баллам, выявлено у 70,6 % (n = 12) девушек, соответствующее 2 баллам - у 29,4 % (n = 5) девушек. При этом в случаях неполного СПЯ, отягощенного избытком 5а-редуктазы, развитие молочных желез соответствовало всегда 2 баллам. Оволосение по формуле Ферримана-Голлвея у девушек в группах ВДКН, СПЯ и неполного СПЯ, не отягощенных избытком 5а-редуктазы оказалось равным 12,5-8,51-8,6 баллов соответственно, а у девушек в группах ВДКН, СПЯ и неполного СПЯ в сочетании с избытком 5а-редуктазы оволосение соответствовало 19,3-10,83-13,3 баллов соответственно. Тестостерон и индекс свободного тестостерона при сочетании ВДКН с избытком 5а-редуктазы составили 3,0 нмоль/л и ИСТ - 136,55 против Т - 1,62 нмоль/л и ИСТ - 44,85 в случаях ВДКН без 5а-редуктазы. В группе СПЯ с избытком 5а-редуктазы уровень тестостерона и ИСТ составили: Т - 3,22 нмоль/л и ИСТ - 88,89 против Т - 3,18 нмоль/л и ИСТ - 54,81 в случаях СПКЯ без 5а-редуктазы. В группе неполного СПЯ средние уровни тестостерона и ИСТ при сочетании с избытком 5а-редуктазы оказались равными 1,35 нмоль/л и 26,13 против 2,26 нмоль/л и 29,61 при неполной и неотягощенной 5а-редуктазой форме СПЯ. Итак, при сочетании ВДКН и периферической формы ГА наблюдалось: уменьшение молочных желез (по сравнению с изолированной ВДКН); усиление гирсутизма; усиление лабораторных признаков гиперандрогении (повышение тестостерона и индекса свободного тестостерона). При сочетании СПЯ или неполного СПЯ и периферической формы ГА наблюдалось: уменьшение молочных желез; усиление гирсутизма; ослабление лабораторных признаков гиперандрогении (снижение тестостерона и индекса свободного тестостерона вплоть до нормальных цифр). Два случая сочетанной патологии представляли собой сочетание гипоталамической дисфункции и избытка фермента 5а-редуктазы. В этих случаях мы не наблюдали уменьшения молочных желез, половая формула соответствовала «4432» и «3432», но в первом случае это была девочка с ожирением (ИМТ = 32), во втором случае - с избыточной массой тела (ИМТ = 27,9), и в обоих случаях при ультразвуковом исследовании молочных желез констатировано избыточное количество жировой ткани. Увеличение размера молочных желез у этих девушек объясняется развитием не железистой, а жировой ткани, вследствие сопутствующей патологии (ГСПП и ожирения), и, следовательно, не противоречит остальным наблюдениям. Оволосение в описываемых наблюдениях соответствовало 15 и 16 баллам, при среднем уровне оволосения в группе (без этих двух девушек) - 9,6 баллов. Уровень тестостерона у этих пациенток оказался равным 3,67 и 3,71 нмоль/л, индекс свободного тестостерона - 223 и 198,4, что явно выше средних значений тестостерона и ИСТ у девочек группы ГСПП без избытка 5а-редуктазы (2,72 нмоль/л и 136,62 соответственно). В отношении остальных лабораторных признаков не выявлено достоверных отличий. Это наблюдение (усиление лабораторных признаков гиперандрогении) совпадает с усилением этих признаков в случаях сочетания ВДКН и избытка 5а-редуктазы. Итак, при сочетании ГСПП и периферической формы выявлено: развитие молочных желез не отличалось от среднего показателя в группе; усиление гирсутизма; усиление лабораторной гиперандрогении (повышение тестостерона и индекса свободного тестостерона). Во всех сочетанных с избытком 5а-редуктазы случаях гиперандрогении у подростков (кроме случаев, сопровождающихся ожирением) размер молочных желез по формуле Таннера был явно меньше, чем в чистых формах. Возможно это связано с тем, что молочные железы, как и кожные покровы, волосяные фолликулы, имеют общее с ними эмбриональное происхождение - из зачатков эктодермы, поэтому также чувствительны к влиянию дигидротестостерона, образующегося под влиянием избытка 5а-редуктазы. Это минимальное, но четкое отличие, вероятно, прослеживается только в пубертатном возрасте и при индексе массы тела, соответствующем норме. Оволосение по формуле Ферримана-Голлвея в сочетанных формах, как и следовало ожидать, было гораздо более выражено и соответствовало диагнозу «гирсутизм». При сочетании ВДКН с избытком фермента 5а-редуктазы - лабораторные признаки гиперандрогении (Т, ИСТ) были более выражены. Так, именно у пациенток с сочетанной формой Т и ИСТ явно выше, чем у пациенток с чистой формой ВДКН (Т - 3,0 нмоль/л и ИСТ - 136,55 в сочетанных формах ВДКН против Т - 1,62 и ИСТ - 44,85 в случаях ВДКН без 5а-редуктазы). Напротив, в группе СПЯ наличие избытка 5а-редуктазы не повышало уровень тестостерона и умеренно влияло на уровень ИСТ (Т - 3,22 и ИСТ - 88,89 в сочетанной форме против Т - 3,18 и ИСТ - 54,81 в случаях СПЯ без 5а-редуктазы). В группе неполного СПЯ наличие избытка 5а-редуктазы изменяло количество тестостерона в сторону уменьшения (1,35 против 2,26) и не влияло на уровень ИСТ (26,13 против 29,61). При сочетании избыточной продукции 5а-редуктазы с СПЯ нередко диагностика СПЯ затруднялась: индекс свободного тестостерона оказывался в норме. Для группы СПЯ снижение тестостерона логично объясняется переходом его в дегидротестостерон при избытке фермента 5а-редуктаза. Благодаря этому в сочетанных формах часто синдром поликистозных яичников не подтверждается лабораторной гиперандрогенией, чаще это случаи неполного СПЯ. В группах ВДКН, СПЯ, неполного СПЯ избыток 5а-редуктазы сопровождался более высокими уровнями 17-ОПГ и ДЭА-с, что является индикатором усиления надпочечникового компонента. Таким образом, в случаях сочетанных форм (с избытком 5а-редуктазы) мы наблюдаем: усиление гирсутизма при всех сочетанных формах; уменьшение размера молочных желез при ВДКН, СПЯ, неполной форме СПЯ, в отличие от группы ГСПП, где благодаря высокому индексу массы тела у пациенток этот момент является спорным; усиление лабораторных признаков гиперандрогении (повышение тестостерона и индекса свободного тестостерона) при ВДКН и при ГСПП, тогда как при СПЯ и неполном СПЯ - ослабление лабораторных признаков гиперандрогении (снижение тестостерона и индекса свободного тестостерона вплоть до нормальных цифр). Данное исследование еще раз продемонстрировало сложность дифференцированной диагностики разных форм гиперандрогении и необходимость выявления сопутствующих периферических форм гиперандрогении, влияющих на изменение лабораторных параметров и клинические проявления синдрома.

Об авторах

Елена Магометовна Богатырева

ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России

Email: Elen_bogat@mail.ru
аспирант, кафедра детской гинекологии и женской репродуктологии ФП и ДПО

Галия Феттяховна Кутушева

ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России

Email: Galiya@chadogyn.ru
д-р мед. наук, проф., заведующая. Кафедра детской гинекологии и женской репродуктологии ФП и ДПО

Ирина Николаевна Гоготадзе

ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России

Email: irinagogotadze@rambler.ru
канд. мед. наук, доцент, кафедра детской гинекологии и женской репродуктологии ФП и ДПО

Анастасия Дмитриевна Зернюк

ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России

Email: zernyuk@rambler.ru
канд. мед. наук, доцент, кафедра детской гинекологии и женской репродуктологии ФП и ДПО

Список литературы

Дополнительные файлы