Клинические трудности диагностики синдрома Прадера–Вилли

Аннотация

Синдром Прадера–Вилли — это генетическая аномалия, которая часто маскируется под диагнозами ДЦП, миопатия. Хотя при тщательном сборе анамнеза и внимательном осмотре больного, а главное компетентном генетическом обследовании диагноз не вызывает сомнений.

Полный текст

В статье представлены два клинических случая поздней диагностики синдрома Прадера–Вилли. В настоящее время в неврологическом сообществе дискутирует вопрос: каким образом трактовать диагноз ДЦП? Что это? Самостоятельное заболевание, имеющее различные формы, или набор синдромов при различном поражении ЦНС. С увеличением возможностей диагностики (появление высокопольной МРТ, увеличение количества методик и возможностей медико-генетического консультирования) происходит переоценка взглядов на данную проблему. С конца 80-х годов XX века значительно увеличилось количество новой описанной генетической патологии, нарушений обмена, пороков развития головного мозга, аномалий развития мозжечка и мальформации структур головного мозга. Картина клинических проявлений у данных групп больных укладывается в симптомокомплекс ДЦП. Уточнение этиопатогенеза возникновения заболевания имеет большое значение для решения вопроса о прогнозе течения, терапии и самое главное — прогнозе для родителей о возможности рождения у них здорового ребенка. Существует мнение о том, что каждая 60-я семья имеет измененный генотип при сохраненном фенотипе. Поэтому столь важным является настороженность невролога, тщательный сбор анамнеза и внимательный осмотр больного. Мы представляем вашему вниманию 2 случая поздней диагностики синдрома Прадера–Вилли, несмотря на то, что пациенты, о которых пойдет речь, находились под постоянным наблюдением неврологов, эндокринологов и генетиков. Синдром Прадера–Вилли (СПВ) впервые описан швейцарскими педиатрами А. Prader и H. Willi в 1956 г. Встречается у 1 на 25 000–10 000 новорожденных. Синдром Прадера–Вилли вызывается делецией родительской копии импринтированных SNRPN гена малого ядерного рибонуклепротеинового полипептида N и гена necdin, который находится рядом с кластерами мРНК: SNORD64, SNORD107, SNORD108 и двумя копиями SNORD109, 29 копией SNORD116 (HBII-85) и 48 копией SNORD115 (HBII–52). Они расположены на 15 хромосоме в регионе 15q11–13. Этот так называемый PWS/AS регион может быть потерян в результате действия одного из нескольких генетических механизмов, в большинстве случаев через мутации. Другие, менее распространенные механизмы включают: униотцовскую дисомию (uniparental disomy), случайные мутации, хромосомные транслокации и делеции гена. Риск рождения больного ребенка в семье, где уже есть один больной потомок, зависит от генетического механизма, который вызвал расстройство. Вероятность рождения больного ребенка составляет менее 1 %, если у него наблюдается делеция гена или униотцовская дисомия, если же у ребенка мутация региона, для которого характерно явление импринтинга, то эта вероятность возрастает до 50 %, в случае появления хромосомных транслокаций, риск возникновения болезни у следующего ребенка составляет 25 %. Для диагностики всех известных механизмов возможно использование пренатального тестирования [1]. Минимальные диагностические признаки: мышечная гипотония, гипогонадизм, ожирение, умственная отсталость, маленькие кисти и стопы. Клиническая характеристика: дети с синдромом Прадера–Вилли обычно рождаются доношенными с нерезко выраженной внутриутробной гипотрофией, предлежание в 10–40 % ягодичное. Различают две фазы синдрома [2]. Сразу после рождения отмечают тяжелую мышечную гипотонию. Симптом настолько выражен, что дети не совершают спонтанных движений и даже не могут сосать. Их приходится кормить через зонд или из пипетки. Вследствие тяжелой мышечной гипотонии у них резко задерживается становление статических и локомоторных функций: они не держат голову, не сидят и т. д. Могут не вызываться или быть сниженными так называемые физиологические рефлексы новорожденных — Моро, шаговый, ползания по Бауэру и др. Также отмечают наклонность к гипотермии. В эту фазу болезни других симптомов синдрома может и не быть. Это служит поводом для диагностики перинатальной энцефалопатии, миопатии различного генеза или другого неврологического заболевания. Вторая фаза болезни развивается через несколько недель, месяцев или к концу первого, началу второго года жизни. Гипотония уменьшается, развивается булимия: ребенок постоянно испытывает голод, активно ищет еду и, как следствие, у него развивается ожирение. Характерный вид имеет распределение подкожно-жировой клетчатки: больше всего ее на туловище и проксимальных отделах конечностей — бедрах, плечах. Стопы и кисти рук поэтому представляются диспропорционально маленькими. В эту фазу начинает обращать на себя внимание умственная отсталость — речь затруднена, словарный запас чрезвычайно мал [3]. Характерен гипогонадизм. Обычно у пациентов имеется также недостаточность секреции ФСГ и ЛГ, что может приводить к задержке полового созревания и недоразвитию половых желез. [4] У мальчиков наблюдается гипоплазия полового члена, у девочек — гипоплазия больших и малых половых губ. В дальнейшем характерно развитие сахарного диабета. В биохимическом анализе крови отклонений в содержании липидов, белков, аминокислот или ферментов не выявляют [3]. Своевременная диагностика и рациональное лечение значительно улучшают прогноз заболевания. Таким детям необходим в раннем возрасте массаж, ЛФК, мониторинг изменений костно-мышечных систем, коррекция питания и когнитивных отклонений, лечение эндокринологической патологии, хирургические вмешательства. Клинические наблюдения пациентов с синдромом Прадера–Вилли. Мальчик О., 3 года 11 месяцев (рис. 1), родился от второй беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания на сроке 15–16 недель, гестоза, многоводия. ОРВИ на 20-й неделе. На 27-й неделе, по данным узи, плод не растет. Роды 2 (1 дочь, 14 лет, здорова) со стимуляцией на 37–38-й неделе. Масса при рождении 2250 г, длина тела 48 см. По шкале Апгар 7/8 баллов. Состояние тяжелое за счет неврологической симптоматики: крик слабый, диффузная мышечная гипотония, отсутствие сосательного рефлекса, брадикардия. На 6-е сутки переведен в ДГБ№ 1 с диагнозом задержка внутриутробного развития (ЗВУР) по диспластическому типу, синдром угнетения ЦНС, стигмы дизэмбриогенеза (низко расположенные ушные раковины, готическое небо, короткие глазные щели), двухсторонний крипторхизм. На КТ головного мозга признаки черепно-мозговой травмы, умеренный отек головного мозга. Врожденный порок сердца (ДМЖП), НК 0. Проводилась электронейромиограмма в возрасте 15 дней. Заключение: признаки выраженного снижения амплитуды вызванной активности с мышц нижних конечностей на фоне снижения функциональной возбудимости нейронов поясничного утолщения с двух сторон без признаков нарушения нервно-мышечного взаимодействия. Умеренное замедление скорости проведения импульса с нижних конечностей может быть обусловлено задержкой миелинизации. Амплитуды произвольной активности с мышц верхних и нижних конечностей умеренно снижены, без достоверной асимметрии сторон. Признаков поражения нервов верхних конечностей, мотонейронов спинного мозга, первично-мышечного утолщения не выявлено. Данных за миопатию, спинальную амиотрофию не получено. Выписан с диагнозом: гипоксически-травматическое поражение головного мозга. Вегетативная дисфункция. Псевдобульбарный синдром. ЗВУР по гипотрофическому типу. В 4 месяца в ДГБ№ 4 пациенту дано направление в медико-генетический центр (МГЦ). Заключение МГЦ: резидуальная энцефалопатия с миопатическим компонентом. В 2009 году поставлен диагноз детский церебральный паралич. Атонически-астатическая форма. Задержка психомоторного развития (ЗПМР). В 2011 году оперирован по поводу правостороннего крипторхизма — полное низведение невозможно (короткий канатик), левое яичко в пахом канале, малых размеров. Пациент консультирован генетиком по поводу задержки психомоторного развития, подозрения на синдром Прадера–Вилли, врожденную миопатию. Данные при лабораторном исследовании не подтвердились, рекомендовали повторный анализ. Заключение эндокринолога: низкорослость смешенного генеза, крипторхизм. В 2012 году рекомендовано обследование в Московском медико-генетическом центре (МГЦ). Первоначально в МГЦ последовал отказ в проведении медико-генетического обследования, мотивированный тем, что клинически ребенок не похож на больного с синдромом Прадера–Вилли, но родители настояли на проведении обследования. Заключение генетика: убедительных клинических данных за врожденную миопатию и показаний для ДНК-диагностики тех форм, ДНК-диагностика которых проводится, не найдено. Проведен анализ аллельного метилирования промоторной области гена SNRPN методом метил-специфической ПЦР. Результат: отсутствие неметилированного аллеля, что характерно для синдрома Прадера–Вилли. Мальчик Б.. 5 лет. (рис. 2), родился от первой беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания на 8–9, 28 неделях. По данным УЗИ на 33 недели — многоводие. Ягодичное предлежание. Роды на 40 неделе, плановое кесарево сечение. Тугое обвитие пуповины вокруг шеи. Масса тела при рождении 2480 г, рост 47 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Состояние после рождения средней степени тяжести, крик слабый, неохотный. Мышечная гипотония, гипорефлексия. Тургор тканей снижен, подкожно-жировой слой истончен. Стигмы дизэмбриогенеза (готическое небо, низко расположенные ушные раковины). Сосательный рефлекс сохранен. В возрасте 5 дней поступает в ДГБ № 4 Санкт-Петербурга с диагнозом хроническая внутриутробная гипоксия. ЗВУР по диспластическому типу. Дисплазия тазобедренных суставов. Гипоксически-ишемическое поражение нервной системы II ст., двухсторонний крипторхизм. Неоднократно давались направления в МГЦ по поводу подозрения на синдром Прадера–Вилли. Консультация в МГЦ — кариотип 46XY нормальный. Повторная консультация: данных за наследственный синдром нет. 2008 год, данные электронейромиографии: признаков органического поражения мотонейронов спинного мозга и данных за миопатию не получено. Пациенту поставлен диагноз: детский церебральный паралич. Атонически-астатическая форма. Задержка психомоторного развития. Задержка психоречевого развития. Двухсторонний крипторхизм. Рекомендовано МРТ головного мозга. В октябре 2009 года производилось низведение правого яичка. Осмотр эндокринологом: гипогонадизм, задержка роста, синдром Прадера–Вилли? В январе 2010 года проведен молекулярно-цитогенетический анализ. Результат: FISH-исследование, ishdel (15) (g 11-g11.3) (d15 SIO-) (D15 S11-) (SNRPN-) GABRB3-). Заключение: молекулярно-цитогенетический анализ проведен на лимфоцитах периферической крови пациента с использованием локус-специфических ДНК-зондов. Подтверждено наличие делеции g11–13 15 хромосомы, что соответствует диагнозу синдром Прадера–Вилли. Данными клиническими примерами мы хотели подчеркнуть трудности диагностики синдрома Прадера–Вилли. В обоих случаях дети наблюдались эндокринологом и неврологом, исключались эндокринологическая и неврологическая патология. Генетики проявили формальный подход к диагностике заболевания. Выявление синдрома Прадера–Вилли у пациентов не является основанием для наблюдения только эндокринологом. По мере роста и развития ребенка необходим контроль и других специалистов, в том числе неврологов.