Делирий в кардиохирургии: эпидемиология, особенности патогенеза и профилактики (обзор)
- Авторы: Цыган Н.В.1,2, Рябцев А.В.1, Сандалова О.С.3, Андреев Р.В.1, Трашков А.П.2,4, Пелешок А.С.1, Курасов Е.С.1, Литвиненко И.В.1
-
Учреждения:
- Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
- Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»
- Консультативно-диагностический центр № 85
- Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
- Выпуск: Том 13, № 6 (2022)
- Страницы: 97-105
- Раздел: Обзоры
- URL: https://journal-vniispk.ru/pediatr/article/view/133045
- DOI: https://doi.org/10.17816/PED13697-105
- ID: 133045
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Симптоматический делирий раннего послеоперационного периода — это качественное нарушение (помрачнение) сознания, возникающее отсроченно на фоне преимущественно сосудистых, воспалительных и метаболических изменений, проявляющееся различной степенью поведенческих нарушений. Проведено три клинических исследования по оценке состояния головного мозга после наиболее частых плановых кардиохирургических вмешательств — операций коронарного шунтирования, открытых операций на различных клапанах сердца, открытых и эндоваскулярных операций на аортальном клапане сердца. В перечисленные исследования были включены 306 пациентов, в качестве контроля использованы результаты обследования 120 пациентов, которым была выполнена плановая эверсионная каротидная эндартерэктомия, и 15 пациентов с плановым протезированием брюшной аорты. Таким образом, периоперационное неврологическое обследование по единому алгоритму было проведено 441 пациенту. По результатам исследований частота симптоматического делирия раннего послеоперационного периода при плановых кардиохирургических операциях составляет 12–14 %. Наиболее часто симптоматический делирий раннего послеоперационного периода развивается на 1–3-е сутки после операции, средняя продолжительность — от 1 до 3 сут. Симптоматический делирий раннего послеоперационного периода также повышает вероятность последующего развития других клинических типов послеоперационной мозговой дисфункции — периоперационного инсульта и отсроченных когнитивных нарушений. Большинство факторов риска симптоматического делирия раннего послеоперационного периода относятся к предоперационному периоду и имеют сосудистый профиль. Для скрининговой диагностики симптоматического делирия раннего послеоперационного периода рекомендуется комбинированное применение шкал CAM-ICU и RASS. С учетом увеличения количества кардиохирургических операций необходимо дальнейшее совершенствование методов периоперационной церебропротекции, основными направлениями которой являются своевременная диагностика и коррекция факторов риска, применение нефармакологических и фармакологических методов защиты головного мозга, в том числе оригинального четырехкомпонентного (инозин, никотинамид, рибофлавин, янтарная кислота) нейропротектора с цитопротективным и антигипоксантным действием, а также меглюмина натрия сукцината с антигипоксантным и противовоспалительным действием.
Полный текст
Ежегодно в Российской Федерации растет количество кардиохирургических операций. Так, за 15 лет (1997–2011 гг.) число операций на сердце увеличилось в 6,5 раза (с 28 081 до 181 515), в том числе операций в условиях искусственного кровообращения — в 5,5 раза (с 8523 до 46 500), а операций коронарного шунтирования — в 10,8 раза (с 2946 до 31 838) [1].
По мере увеличения количества хирургических вмешательств большее клиническое значение приобрел вопрос изменения уровня и качества сознания после операции, а также мультидисциплинарной оценки состояния пациентов в до-, интра- и послеоперационном периодах. В 1955 г. P.D. Bedford впервые описал нарушение когнитивных функций у пожилых людей после хирургических операций в условиях общей анестезии, где общая анестезия выступала ведущим механизмом развития послеоперационной когнитивной дисфункции [2, 8, 10, 17]. В 1964 г. P.H. Blanchly и A. Starr при описании делирия после операций на открытом сердце сделали акцент на особенностях хирургической операции и предложили термин «посткардиотомический делирий» [3, 21].
Анализ данных литературы и результатов собственных (начиная с 2010 г.) исследований по изучению эпидемиологии, факторов риска и особенностей делирия после операций различного хирургического профиля позволяет дать определение, включающее его клинически значимые характеристики. Симптоматический делирий раннего послеоперационного периода — это качественное нарушение (помрачнение) сознания, возникающее отсроченно на фоне преимущественно сосудистых, воспалительных и метаболических изменений, проявляющееся различной степенью поведенческих нарушений.
Важным звеном патогенеза делирия является дисбаланс между холинергической и дофаминергической нейротрансмиттерными системами — снижение уровня ацетилхолина и увеличение уровня дофамина (рис. 1), что подтверждается повышением риска развития делирия при применении дофаминомиметических препаратов, а также эффективностью использования антагонистов рецепторов дофамина в лечении пациентов с делирием и ингибиторов холинэстеразы в коррекции спутанности сознания [3, 5].
Рис. 1. Патогенез делирия (цит. по [3])
Fig. 1. Pathogenesis of delirium (cited [3])
Более половины кардиохирургических пациентов в предоперационном периоде имеют когнитивные нарушения [7, 14–16], что косвенно отражает наличие продолжительного нейровоспаления еще до хирургической операции. Наличие системного воспалительного ответа, а также появление или усиление нейровоспаления вследствие хирургических операций может объяснять отсроченное развитие симптоматического делирия раннего послеоперационного периода.
Возникновение симптоматического делирия раннего послеоперационного периода приводит к увеличению продолжительности нахождения в отделении реанимации, общей продолжительности госпитализации, а также увеличению вероятности летального исхода [18]. Как известно, в конце XX в. частота периоперационного инсульта стала показателем качества оказания хирургической помощи. По аналогии, частота симптоматического делирия раннего послеоперационного периода также может являться косвенным показателем качества оказания хирургической помощи.
Проблема симптоматического делирия раннего послеоперационного периода детально изучается в рамках послеоперационной мозговой дисфункции — изменения структурного и функционального состояния головного мозга преимущественно сосудистого генеза, возникающего в хирургической практике в интраоперационном или раннем послеоперационном периодах, проявляющегося в виде преходящих или стойких нарушений функций нервной системы [12, 14]. Послеоперационная мозговая дисфункция включает в себя три клинических типа — периоперационный инсульт, симптоматический делирий раннего послеоперационного периода и отсроченные когнитивные нарушения (рис. 2).
Рис. 2. Послеоперационная мозговая дисфункция и послеоперационное когнитивное улучшение при хирургических операциях
Fig. 2. Post-surgery cerebral dysfunction and post-surgery cognitive improvement after surgery
В основе послеоперационной мозговой дисфункции лежит разнообразное повреждение головного мозга преимущественно сосудистого генеза — церебральная эмболия, гипоперфузия, гипоксия и ишемия, повреждение гематоэнцефалического барьера и церебральные микрокровоизлияния, а также системный воспалительный ответ (в том числе асептический — не связанный с пневмонией, уроинфекцией и другими осложнениями хирургических операций) и нейровоспаление.
Особенности патогенеза симптоматического делирия раннего послеоперационного периода выражаются в остром сосудистом повреждении на уровне микроциркуляторного русла, значительной роли нейровоспаления и острых асимптомных инфарктах мозга. Так, в международном многоцентровом исследовании NeuroVISION было показано, что в течение 3 дней после некардиоцеребральных операций делирий развивается при наличии острого асимптомного инфаркта мозга у 10 % пациентов, при отсутствии острого асимптомного инфаркта мозга — в 2 раза реже (у 5 % пациентов) [11, 19, 20].
Важно, что симптоматический делирий раннего послеоперационного периода также повышает вероятность последующего развития других клинических типов послеоперационной мозговой дисфункции — периоперационного инсульта и отсроченных когнитивных нарушений.
Для скрининговой диагностики симптоматического делирия раннего послеоперационного периода рекомендуется комбинированное применение шкалы по методу оценки спутанности сознания в реанимации (Confusion assessment method for intensive care unit, CAM-ICU) и шкалы возбуждения-седации Ричмонда (Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS), что позволяет также установить форму делирия — гиперактивную, гипоактивную или смешанную.
Нами проведено три клинических исследования по оценке состояния головного мозга после наиболее частых плановых кардиохирургических вмешательств — операций коронарного шунтирования [14], открытых операций на различных клапанах сердца [7], открытых и эндоваскулярных операций на аортальном клапане сердца [16]. В перечисленные исследования были включены 306 пациентов, в качестве контроля использовали результаты обследования 120 пациентов, которым была выполнена плановая эверсионная каротидная эндартерэктомия, и 15 пациентов после планового протезирования брюшной аорты. Таким образом, периоперационное неврологическое обследование по единому алгоритму было проведено 441 пациенту.
По результатам исследований при операциях на сердце симптоматический делирий раннего послеоперационного периода, как правило, дебютировал в 1–3-е сутки после операции, в большинстве случаев его продолжительность составила от 1 до 3 сут. Максимальная продолжительность делирия составила 14 сут, при этом у пациента был диагностирован инфекционный эндокардит, что также косвенно подтверждает роль воспаления в возникновении и поддержании делирия.
В первое клиническое исследование были включены 77 пациентов (средний возраст 65 [55, 5; 72, 5] лет), которым была выполнена плановая операция коронарного шунтирования в условиях нормотермии, общей комбинированной многокомпонентной анестезии с искусственной вентиляцией легких. Пациенты были разделены на три исследуемые группы: «работающее сердце», «искусственное кровообращение», «лечение». В группе «лечение» пациенты получали оригинальный четырехкомпонентный (инозин, никотинамид, рибофлавин, янтарная кислота) нейропротектор с цитопротективным и антигипоксантным действием [5, 9] по схеме внутрь по 2 таблетки утром и днем в течение одной недели до операции.
Послеоперационная мозговая дисфункция была диагностирована у 44 % (n = 34) пациентов: в группе «работающее сердце» — у 14 % (n = 3), в группе «искусственное кровообращение» — у 58 % (n = 18), в группе «лечение» — у 54 % (n = 13) пациентов (в сравнении с группой «работающее сердце», p = 0,002 и p = 0,006 соответственно).
Симптоматический делирий раннего послеоперационного периода развился после 14 % операций (n = 11), отсутствовал у пациентов группы «работающее сердце», однако был диагностирован у 23 % (n = 7) пациентов группы «искусственное кровообращение» и 17 % (n = 4) пациентов группы «лечение» (в сравнении с группой «работающее сердце», p = 0,033 и p > 0,05 соответственно). Для сравнения, симптоматический делирий раннего послеоперационного периода при эверсионной каротидной эндартерэктомии был диагностирован в 4,5 % случаев (у 5 из 120 пациентов) и отсутствовал при протезировании брюшной аорты [16].
Факторами риска делирия после операций коронарного шунтирования были возраст пациентов старше 70 лет [отношение шансов (ОШ) 22,63; 95 % доверительный интервал (ДИ) 2,81–273,1; p = 0,002] и сахарный диабет (ОШ 8,42; 95 % ДИ 1,2–69,75; p = 0,029) [14].
Во втором клиническом исследовании было обследовано 115 пациентов (70 мужчин и 45 женщин) в возрасте 64 [56; 72] лет, которым была выполнена плановая операция протезирования или пластики (в условиях искусственного кровообращения) по поводу приобретенной патологии клапанов сердца.
Послеоперационная мозговая дисфункция была диагностирована в 41 % (n = 47) случаев, в том числе симптоматический делирий раннего послеоперационного периода — в 12 % (n = 14) случаев.
Установленные факторы риска симптоматического делирия раннего послеоперационного периода имели преимущественно сосудистый профиль:
- уровень общего холестерина в плазме крови более 5,7 ммоль/л (ОШ 6,4; 95 % ДИ 1,95–22,3; p = 0,004) и более 6,5 ммоль/л (ОШ 17; 95 % ДИ 3,45–100,3; p = 0,001);
- атеросклероз сосудов шеи (ОШ 7,9; 95 % ДИ 2,27–28,2; p = 0,002), в том числе гемодинамически значимый атеросклеротический стеноз сосудов шеи (ОШ 8,4; 95 % ДИ 2,24–31,7; p = 0,003);
- предоперационные когнитивные нарушения: менее 16 баллов по батарее FAB (ОШ 3,98; 95 % ДИ 1,21–13,22; p = 0,039), менее 23 баллов по шкале MoCA (ОШ 4,21; 95 % ДИ 1,3–14,22; p = 0,027) [7].
В третьем исследовании, посвященном изучению послеоперационной мозговой дисфункции при плановом протезировании аортального клапана сердца, были обследованы 114 пациентов в возрасте 67 [58; 76] лет. Все пациенты распределены на три группы: «открытая операция», «церебропротекция» и «рентгенохирургия». В группе «церебропротекция» пациенты получали сбалансированный кристаллоидный 1,5 % раствор меглюмина натрия сукцината с антигипоксантным и противовоспалительным действием по схеме 250 мл внутривенно капельно 1 раз в день в течение 5 дней после операции.
Послеоперационная мозговая дисфункция была диагностирована у 41 % (n = 47) пациентов, симптоматический делирий раннего послеоперационного периода — у 17 % (n = 19) пациентов.
Для симптоматического делирия раннего послеоперационного периода были установлены также преимущественно сосудистые факторы риска:
- уровень липопротеинов очень низкой плотности в плазме крови более 1,3 ммоль/л (ОШ 8,77; 95 % ДИ 2,78–27,70; p = 0,0002);
- ударный объем левого желудочка менее 63 мл (ОШ 5,80; 95 % ДИ 1,91–17,61; p = 0,0019);
- атеросклеротический стеноз сосудов шеи (ОШ 3,47; 95 % ДИ 1,07–11,30; p = 0,0388);
- минимальный интраоперационный гематокрит менее 26 % (ОШ 4,35; 95 % ДИ 1,44–13,12; p = 0,009);
- давность выявления порока аортального клапана менее 2,5 лет (ОШ 4,33; 95 % ДИ 1,16–16,24; p = 0,0296);
- отсутствие высшего или среднего специального образования (ОШ 3,08; 95 % ДИ 1,01–9,41; p = 0,0484);
- предоперационный балл по шкале MoCA менее 20 (ОШ = 17,11; 95 % ДИ 4,29–68,33; p = 0,0001);
В третьем исследовании были установлены два церебропротективных фактора — предоперационный индекс массы тела более 25 кг/м2 и применение меглюмина натрия сукцината. При индексе массы тела более 25 кг/м2 уменьшалась вероятность развития симптоматического делирия раннего послеоперационного периода (ОШ 0,32; 95 % ДИ 0,11–0,95; p = 0,0407). При применении меглюмина натрия сукцината уменьшалась продолжительность симптоматического делирия раннего послеоперационного периода (p = 0,0441) [16].
По результатам собственных исследований, частота симптоматического делирия раннего послеоперационного периода при плановых кардиохирургических операциях составляет 12–14 %. Наиболее часто симптоматический делирий раннего послеоперационного периода развивается на 1–3-е сутки после операции, средняя продолжительность — от 1 до 3 сут. Большинство факторов риска симптоматического делирия раннего послеоперационного периода относятся к предоперационному периоду и имеют сосудистый профиль. С учетом увеличения количества кардиохирургических операций необходимо дальнейшее совершенствование методов периоперационной церебропротекции, основными направлениями которой являются своевременная диагностика и коррекция факторов риска, а также применение нефармакологических и фармакологических методов защиты головного мозга.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку рукописи статьи. Окончательная версия прочитана и одобрена всеми авторами.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией данной статьи.
Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова».
ADDITIONAL INFORMATION
Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
Ethical expertise. The study was approved by the local Ethics Committee of the Kirov Military Medical Academy.
Об авторах
Николай Васильевич Цыган
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова; Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»
Автор, ответственный за переписку.
Email: 77tn77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5881-2242
SPIN-код: 1006-2845
Scopus Author ID: 37066611200
ResearcherId: H-9132-2016
д-р мед. наук, доцент, заместитель начальника кафедры нервных болезней; вед. научн. сотр.
Россия, Санкт-Петербург; Гатчина, Ленинградская областьАлександр Владимирович Рябцев
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: ryabtsev26@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3832-2780
SPIN-код: 9915-4960
Scopus Author ID: 57202361039
ResearcherId: AAD-3948-2019
врач-невролог
Россия, Санкт-ПетербургОльга Сергеевна Сандалова
Консультативно-диагностический центр № 85
Email: karpova.olga.s@gmail.com
SPIN-код: 4048-7568
врач-невролог
Россия, Санкт-ПетербургРуслан Валерьевич Андреев
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: andreevr82@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4845-5368
SPIN-код: 8521-5795
канд. мед. наук, начальник отделения кафедры нервных болезней
Россия, Санкт-ПетербургАлександр Петрович Трашков
Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
Email: Trashkov_AP@pnpi.nrcki.ru
ORCID iD: 0000-0002-3441-0388
SPIN-код: 4231-1258
ResearcherId: E-9576-2016
канд. мед. наук, заведующий
Россия, Гатчина, Ленинградская область; МоскваАндрей Степанович Пелешок
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: 77tn77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6977-611X
SPIN-код: 4874-4366
канд. мед. наук
Россия, Санкт-ПетербургЕвгений Сергеевич Курасов
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: 77tn77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3616-6574
SPIN-код: 4961-0342
д-р. мед. наук
Россия, Санкт-ПетербургИгорь Вячеславович Литвиненко
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: litvinenkoiv@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8988-3011
SPIN-код: 6112-2792
Scopus Author ID: 35734354000
ResearcherId: F-9120-2013
д-р мед. наук, профессор, начальник кафедры нервных болезней
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Ботнарь Ю.М., Бокерия Л.А., Ступаков И.Н., и др. Динамика видов и объемов кардиохирургических вмешательств в Российской Федерации за последние 15 лет // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2013. Т. 14, № S6. С. 269.
- Васильев А.Г., Комяков Б.К., Тагиров Н.С., Мусаев С.А. Чрескожная нефролитотрипсия в лечении коралловидного нефролитиаза // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2009. № 4(33). С. 183–186.
- Иванов С.В. Психические расстройства, связанные с хирургическими вмешательствами на открытом сердце // Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2005. Т. 7, № 3. С. 122–128.
- Киреев С.С., Бадаква Т.Л., Чуканова О.А. Делирий в послеоперационном периоде (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2019. № 2. С. 44–60.
- Коваленко А.Л., Нагибович О.А., Вишневский А.Ю., и др. Применение препарата, влияющего на нейрометаболизм, для профилактики послеоперационных когнитивных расстройств // Общая реаниматология. 2022. Т. 18, № 2. С. 12–21. doi: 10.15360/1813-9779-2022-2-12-21
- Литвиненко И.В., Одинак М.М., Хлыстов Ю.В., и др. Эффективность и безопасность ривастигмина (Экселона) при синдроме спутанности сознания в остром периоде ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2010. Т. 110, № 11–2. С. 36–41.
- Одинак М.М., Литвиненко И.В., Хубулава Г.Г., и др. Послеоперационная мозговая дисфункция при хирургической коррекции приобретенных пороков клапанов сердца // Доктор.Ру. 2018. № 9(153). С. 6–12. doi: 10.31550/1727-2378-2018-153-9-6-12
- Тагиров Н.С., Назаров Т.Х., Васильев А.Г., и др. Опыт применения чрескожной нефролитотрипсии и контактной уретеролитотрипсии в комплексном лечении мочекаменной болезни // Профилактическая и клиническая медицина. 2012. Т. 4, № 45. С. 30–33.
- Трашков А.П., Брус Т.В., Васильев А.Г., и др. Биохимический профиль крыс с неалкогольной жировой болезнью печени различной степени тяжести и его коррекция препаратом Ремаксол // Педиатр. 2017. Т. 8, № 4. С. 78–85. doi: 10.17816/PED8478-85
- Трашков А.П., Васильев А.Г., Коваленко А.Л., Тагиров Н.С. Метаболическая терапия мочекаменной болезни на различных моделях поражения почек у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015. Т. 78, № 3. С. 17–21. doi: 10.30906/0869-2092-2015-78-3-17-21
- Трашков А.П., Васильев А.Г., Цыган Н.В., и др. Антитромботическая терапия в онкологии: современное состояние проблемы и нерешенные вопросы // Педиатр. 2012. Т. 3, № 2. С. 3–19.
- Трашков А.П., Панченко А.В., Каюкова Е.С., и др. Лейкемия P-388 у мышей линии CDF1 как тест-система опухоль-ассоциированного неоангиогенеза и гиперкоагуляции // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. Т. 158, № 10. С. 500–502.
- Хайцев Н.В., Васильев А.Г., Трашков А.П., и др. Влияние возраста и пола на характер ответных реакций белых крыс при действии хронической гипоксической гипоксии // Педиатр. 2015. Т. 6, № 2. С. 71–77.
- Цыган Н.В., Одинак М.М., Хубулава Г.Г., и др. Послеоперационная мозговая дисфункция // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017. Т. 117, № 4. С. 34–39. doi: 10.17116/jnevro20171174134-39
- Цыган Н.В., Рябцев А.В., Андреев Р.В., и др. Структура послеоперационной мозговой дисфункции и защита головного мозга при хирургическом лечении пороков аортального клапана // Известия Российской военно-медицинской академии. 2021. Т. 40, № S4. С. 108–114.
- Цыган Н.В., Рябцев А.В., Андреев Р.В., и др. Послеоперационная мозговая дисфункция при протезировании аортального клапана сердца // Доктор.Ру. 2022. Т. 21, № 4. С. 53–59. doi: 10.31550/1727-2378-2022-21-4-53-59
- Bedford P.D. Adverse cerebral effects of anaesthesia on old people // Lancet. 1955. Vol. 269, No. 6884. P. 259–263. doi: 10.1016/s0140-6736(55)92689-1
- Gottesman R.F., Grega M.A., Bailey M.M., et al. Delirium after coronary artery bypass graft surgery and late mortality // Ann Neurol. 2010. Vol. 67, No. 3. P. 338–44. doi: 10.1002/ana.21899
- NeuroVISION Investigators. Perioperative covert stroke in patients undergoing non-cardiac surgery (NeuroVISION): a prospective cohort study // Lancet. 2019. Vol. 394, No. 10203. P. 1022–1029. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31795-7
- Panchenko A.V., Popovich I.G., Egormin P.A., et al. Biomarkers of aging, life span and spontaneous carcinogenesis in the wild type and HER-2 transgenic FVB/N female mice // Biogerontology. 2016. Vol. 17, No. 2. P. 317–324. doi: 10.1007/s10522-015-9611-y
- Tsygan N.V., Trashkov A.P., Litvinenko I.V., et al. Autoimmunity in acute ischemic stroke and the role of blood-brain barrier: the dark side or the light one? // Frontiers of Medicine. 2019. Vol. 13, No. 4. P. 420–426. doi: 10.1007/s11684-019-0688-6
Дополнительные файлы


