Противовоспалительная активность противоаллергического препарата 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина сукцината (теоритин)

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

ОБОСНОВАНИЕ. Многие антагонисты Н1-рецепторов помимо противогистаминного действия подавляют аллергическое воспаление за счёт угнетения образования и секреции провоспалительных цитокинов. Новый противоаллергический препарат бензгидрилпиперазинилбутилметилксантина сукцинат (теоритин), имеющий сопоставимую с известными Н1-антигистаминными препаратами 2-го поколения противогистаминную активность, превосходит их по способности подавлять аллергическую воспалительную реакцию, что позволяет допустить наличие у этого препарата дополнительных противовоспалительных свойств, связанных с угнетением образования провоспалительных цитокинов.

ЦЕЛЬ ― определить в культуре клеток влияние теоритина на индуцированное высвобождение провоспалительных цитокинов ― интерлейкинов (ИЛ) 6, 8 и фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) ― в сравнении с действием обратного агониста Н1-рецепторов цетиризина и известного ингибитора воспаления глюкокортикоида дексаметазона.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Использовали клетки U937, подвергнутые дифференцировке в сторону макрофагоподобных клеток. Цитотоксичность использованных субстанций оценивали в метилтетразолиевом тесте в разные сроки инкубации (до 24 ч). Стимуляцию клеток осуществляли липополисахаридом (ЛПС). Тестируемые соединения (теоритин и цетиризин) испытывали в концентрациях от 0,001 до 100 мкМ, дексаметазона ― 10 мкМ при добавлении к клеткам за 1 ч до (профилактическое действие) или через 1 ч после (лечебное действие) внесения ЛПС. Определение ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα в надосадочных жидкостях проводили иммуноферментным методом.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Для цетиризина и теоритина показано отсутствие цитотоксического действия в пределах испытанных концентраций и временных интервалов. Дексаметазон подавлял образование ИЛ-6 и ФНОα до исходного уровня, а ИЛ-8 ― на 50–60% в обоих режимах введения. Теоритин приводил к достоверному, зависимому от концентрации снижению ЛПС-индуцированной продукции ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα, а в концентрации 100 мкМ действие теоритина было сравнимо с действием дексаметазона в концентрации 10 мкМ. Профилактическая схема испытаний теоритина была более эффективной в подавлении ЛПС-индуцированной продукции провоспалительных цитокинов, чем лечебная. Описанное действие теоритина на ЛПС-индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов превышало таковое у препарата сравнения цетиризина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Новое противоаллергическое средство теоритин помимо противогистаминного действия тормозит ЛПС-индуцированное образование провоспалительных цитокинов, что может иметь клиническое значение в подавлении аллергического воспаления.

Об авторах

Игорь Сергеевич Гущин

Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства

Автор, ответственный за переписку.
Email: igushchin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4465-6509
SPIN-код: 1905-4758

член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, зав. отделом клинической иммунологии и аллергологии

Россия, 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 24

Кирилл Леонидович Крышень

Научно-производственное объединение «Дом фармации»

Email: info@doclinika.ru
ORCID iD: 0000-0003-1451-7716
SPIN-код: 5650-2840

кандидат биологических наук

Россия, Ленинградская область, пос. Кузьмоловский

Андрей Борисович Бондаренко

Научно-производственное объединение «Дом фармации»

Email: info@doclinika.ru
ORCID iD: 0000-0002-8437-1313
SPIN-код: 3376-6819
Россия, Ленинградская область, пос. Кузьмоловский

Список литературы

  1. Gushchin I.S., Orlov S.M., Czju N.L. On the triggering mechanism of anaphylactic reactions in rat mast cells // Allergol Immunopathol (Madr). 1974. Vol. 2, N 2. P. 69–76.
  2. Gushchin I.S., Uvnäs B. In vitro uptake of 5-hydroxytryptamine and dopamine by rat mast cells after exocytosis induced by antigen or compound 48/80 // Acta Physiol Scand. 1976. Vol. 98, N 2. P. 168–174. doi: 10.1111/j.1748-1716.1976.tb00236.x
  3. Гущин И.С., Зебрев А.И., Читаева В.Г. и др. Полифункциональные антиаллергические соединения, сочетающие антигистаминную активность со стабилизацией тучных клеток и базофилов // Химико-фармацевтический журнал. 1987. Т. 21, № 11. С. 1313–1318.
  4. Mashkovsky M.D., Yakhontov L.N., Kaminka M.E., Mikhlina E.E. Further developments in research on the chemistry and pharmacology of synthetic quinuclidine derivatives // Prog Drug Res. 1983. Vol. 27. P. 9–61. doi: 10.1007/978-3-0348-7115-0_1
  5. Leurs R., Church M.K., Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects // Clin Exp Allergy. 2002. Vol. 32, N 4. P. 489–498. doi: 10.1046/j.0954-7894.2002.01314.x
  6. Cheng KC, Hsu JY, Fu LS, et al. Influence of cetirizine and loratadine on granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-8 release in A549 human airway epithelial cells stimulated with interleukin-1beta // J Microbiol Immunol Infect. 2006. Vol. 39, N 3. P. 206–211.
  7. Глушков Р.Г., Южаков С.Д., Алексеев М.В. и др. Новая группа производных 1- и 7-[ω-(бензгидрил-1) алкил]-3-метилксантинов, обладающих противогистаминной активностью // Химико-фармацевтический журнал. 2011. Т. 45, № 1. С. 3–13.
  8. Глушков Р.Г., Южаков С.Д. Опыт создания новых лекарственных средств с использованием традиционных технологий // Химико-фармацевтический журнал. 2011. Т. 45, № 9. С. 3–7.
  9. Nebreda A.D., Zappia C.D., González A.R., et al. Involvement of histamine H1 and H2 receptor inverse agonists in receptor’s crossregulation // Eur J Pharmacol. 2019. Vol. 847. P. 42–52. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.01.026
  10. Plumb J.A. Cell sensitivity assays: the MTT assay // Methods Mol Med. 2004. Vol. 88. P. 165–169. doi: 10.1385/1-59259-406-9:165
  11. Sundström C., Nilsson K. Establishment and characterization of a human histiocytic lymphoma cell line (U-937) // Int J Cancer. 1976. Vol. 17, N 5. P. 565–577. doi: 10.1002/ijc.2910170504
  12. Garrelds I.M., van Hal P.T., Haakmat R.C., et al. Time dependent production of cytokines and eicosanoids by human monocytic leukaemia U937 cells; effects of glucocorticosteroids. Mediators Inflamm // 1999. Vol. 8, N 4-5. P. 229–235. doi: 10.1080/09629359990397
  13. Haque M.A., Jantan I., Harikrishnan H. Zerumbone suppresses the activation of inflammatory mediators in LPS-stimulated U937 macrophages through MyD88-dependent NF-κB/ MAPK/PI3K-Akt signaling pathways // Int Immunopharmacol. 2018. Vol. 55. P. 312–322. doi: 10.1016/j.intimp.2018.01.001
  14. Shih M.Y., Hsu J.Y., Weng Y.S., Fu L.S. Influence of cetirizine and levocetirizine on two cytokines secretion in human airway epithelial cells // Allergy Asthma Proc. 2008. Vol. 29, N 5. P. 480–485. doi: 10.2500/aap.2008.29.3156
  15. Arnold R., Rihoux J., König W. Cetirizine counter-regulates interleukin-8 release from human epithelial cells (A549) // Clin Exp Allergy. 1999. Vol. 29, N 12. P. 1681–1691. doi: 10.1046/j.1365-2222.1999.00630.x
  16. Ohtani T., Aiba S., Mizuashi M., et al. Evaluation of the efficacy of antihistamines using human monocyte-derived dendritic cells stimulated with histamine // J Am Acad Dermatol. 2003. Vol. 49, N 2. P. 234–242. doi: 10.1067/s0190-9622(03)01478-6
  17. Küsters S., Schuligoi R., Hüttenbrink K.B., et al. Effects of antihistamines on leukotriene and cytokine release from dispersed nasal polyp cells // Arzneimittelforschung. 2002. Vol. 52, N 2. P. 97–102. doi: 10.1055/s-0031-1299863
  18. Lippert U., Möller A., Welker P., et al. Inhibition of cytokine secretion from human leukemic mast cells and basophils by H1- and H2-receptor antagonists // Exp Dermatol. 2000. Vol. 9, N 2. P. 118–124. doi: 10.1034/j.1600-0625.2000.009002118.x
  19. Bender A.T., Beavo J.A. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use // Pharmacol Rev. 2006. Vol. 58, N 3. P. 488–520. doi: 10.1124/pr.58.3.5
  20. Yoneda M., Sugimoto N., Katakura M., et al. Theobromine up-regulates cerebral brain-derived neurotrophic factor and facilitates motor learning in mice // J Nutr Biochem. 2017. Vol. 39. P. 110–116. doi: 10.1016/j.jnutbio.2016.10.002
  21. Kaliner M. Symposium on allergic lung disease. IV. Immunologic mechanisms for release of chemical mediators of anaphylaxis from human lung tissue // Can Med Assoc J. 1974. Vol. 110, N 4. P. 431 passim.
  22. Geraets L., Moonen H.J., Wouters E.F., et al. Caffeine metabolites are inhibitors of the nuclear enzyme poly(ADP-ribose)polymerase-1 at physiological concentrations // Biochem Pharmacol. 2006. Vol. 72, N 7. P. 902–910. doi: 10.1016/j.bcp.2006.06.023
  23. Jang Y.J., Koo H.J., Sohn E.H., et al. Theobromine inhibits differentiation of 3T3-L1 cells during the early stage of adipogenesis via AMPK and MAPK signaling pathways // Food Funct. 2015. Vol. 6, N 7. P. 2365–2374. doi: 10.1039/c5fo00397k
  24. Fuggetta M.P., Zonfrillo M., Villivà C., et al. Inflammatory microenvironment and adipogenic differentiation in obesity: the inhibitory effect of theobromine in a model of human obesity in vitro // Mediators Inflamm. 2019. N 2019. P. 1515621. doi: 10.1155/2019/1515621.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Результаты оценки цитотоксического действия цетиризина на дифференцированные в макрофаги клетки U937.

Скачать (186KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Результаты оценки цитотоксического действия теоритина на дифференцированные в макрофаги клетки U937.

Скачать (203KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние исследуемых соединений на уровень ЛПС-индуцированной выработки ИЛ-6: а ― тестируемые соединения добавляли за 1 ч до обработки клеток ЛПС; b ― тестируемые соединения добавляли через 1 ч после обработки клеток ЛПС (ЛПС ― 10 мкг/мл; ДКМ ― 10 мкМ).

Скачать (282KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Влияние исследуемых соединений на уровень ЛПС-индуцированной выработки ИЛ-8: а ― тестируемые соединения добавляли за 1 ч до обработки клеток ЛПС; b ― тестируемые соединения добавляли через 1 ч после обработки клеток ЛПС (ЛПС ― 10 мкг/мл; ДКМ ― 10 мкМ).

Скачать (281KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Влияние исследуемых соединений на уровень ЛПС-индуцированной выработки ФНОα: а ― тестируемые соединения добавляли за 1 ч до обработки клеток ЛПС; b ― тестируемые соединения добавляли через 1 ч после обработки клеток ЛПС (ЛПС ― 10 мкг/мл; ДКМ ― 10 мкМ).

Скачать (277KB)
Метаданные

© Фармарус Принт Медиа, 2021

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».