Self-Protection of Cells From Damage: Is This Atavistic Mechanism Activаted during the Development of Various Forms of Cancer?

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

The review analyzes the hypothesis of the retained ability of various specialized mammalian cells to protect themselves from lethal damage by reactivating the protective atavistic mechanism of cellular plasticity. The development of such protection is accompanied by the transition of differentiated cells from an oxygen-dependent to an oxygen-independent type of metabolism. This transition increases the threshold of cell resistance to death under cancer-inducing damaging effects. At the same time, the level of cell differentiation decreases, and embryonic markers appear. Such immature cells are necessary for the regeneration of damaged tissues. However, the regeneration programs of the embryo and the adult body differ significantly. As a result, the process of cellular redifferentiation would be forced to develop not in embryonic conditions but in “nonhealing wound” conditions, in which increases the risk of cancer initiation.

About the authors

P. M Schwartsburd

Institute of Theoretical and Experimental Biophysics, Russian Academy of Sciences

Email: P.Schwartsburd@ramber.ru
Pushchino, Moscow Region, Russia

References

  1. Schwartsburd H. M. Adaptive self-defence of mature cells against damage is based on the Warburg effect, dedifferentiation of cells, and resistance to cell death. Biophysics, 69 (4), 667–673 (2024).doi: 10.1134/S0006350924700751
  2. Yun M. H. Changes in regenerative capacity through lifespan. Int. J. Mol. Sci., 16 (10), 25392–25432 (2015).doi: 10.3390/ijms161025392
  3. Еремичев Р. Ю. и Макаревич П. И. Рецепция повреждения и активация роста соединительной ткани: ключевые регуляторные этапы регенерации у человека. Цитология, 66 (3), 207–222 (2024).doi: 10.31857/S004137712403001.
  4. Schwartsburd P. M. Un-healing wound in tissues adjacent to cancer as a result of competitive interactions between the embryonic and mature tissue repair programs. Med. Hypothesis, 73 (6), 1041–1044 (2009).doi: 10.1016/j.mehy.2009.03.054
  5. Jessen R., Mirsky R., and Arther-Farray P. The role of cell plasticity in tissue repair: adaptive cellular reprogramming. Dev. Cell, 34 (6), 613–620 (2015)doi: 10.1016/j.devcel.2015.09.005
  6. Rock A. Q. and Srivastava M. The gain and loss pf plasticity during development and evolution. Trends Cell Biol., S0962-8924(25)00030-3 (2025).doi: 10.1016/j.tcb.2025.01.008 (E-pub ahead of print)
  7. Yamanaka S. Shiny Yamanaka. Cell, 187 (13), 3229–3230 (2024). doi: 10.1016/j.cell.2024.05.040
  8. Guo Y., Wu W., Yang X., and Fu X. Dedifferentiation and in vivo reprogramming of committed cells in wound repair (Review). Mol. Med. Reports, 26 (6), 369 (2020).doi: 10.3892/mmr.2022.12886
  9. Hageman J. H., Heinz M. C., Kretzschmar R., van der Vaart J., and Clevers H. Intestinal regeneration: Regulation by the microenvironment. Devel. Cell, 54, 435–446 (2020). DOI: 101016/j.devcel.2020.07.009
  10. Rao S. and Ayres J. Resistance and tolerance defences in cancer: Lessons from infection diseases. Seminars Immun., 32, 54–61 (2017). doi: 10.1016/j.smim.2017.08.004
  11. Semenza G. L. Hypoxia-inducible factors 1: Regulator of mitochondrial metabolism and mediator of ischemic precondition. Biochem. Biophys. Acta, 1813 (7), 1263–1268 (2016). doi: 10.1016/j/bbamar.2010.08.06
  12. Kwon E. L. and Kim Y. J. What is the fetal programming? A lifetime health is under the control of in utero health. Obstet. Gynecol. Sci., 60, 506–520 (2017).doi: 10.5468/oqs.2017.60.6.506
  13. Zhang Z., Deng X., Liu Y., Liu Y., Sun L., and Chen F. PKM2, function, expression and regulation. Cell Biosci., 9, 52 (2019). doi: 10.1186/s13578-019-0317-8
  14. Schwartsburd P. М. and Aslanidi K. B. Hypoxic cancer cells protect themselves against damage: Search for a single-cell indicator of this protective response. Novel Appr. Cancer Study, 7 (4), 000668 (2023).DOI: 1031031/NACS.2023.07.000668
  15. Warburg O., Wind F., and Negelein E. The metabolism of tumours in the body. J. Gen. Physiol., 8 (6), 519–530 (1927).
  16. Jiang H., Jedoui M., and Ye J. The Warburg effect drives dedifferentiation through epigenetic reprogramming. Cancer Biol. Med., 20 (12), 891–897 (2023).doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0467
  17. Riester M., Xu Q., Moreira A., Zheng J., Michor F., and Downey R. The Warburg effect: persistence of stem-cell metabolism in cancers as a failure of differentiation. Annals Oncol., 29 (1), 264–270 (2018).doi: 10.1093/annonc/mdx645
  18. Chen Z., Liu M., Li L., and Chen L. Involvement of the Warburg effect in non-tumour diseases processes. J. Cell Physiol., 233 (4), 2839–2849 (2018).doi: 10.1002/jcp.25998
  19. Saller B. S., Wohrle S., Fischer L., Dufossez C., Ingerl I. L., Kessler S., Mateo-Tortola M., Gorka O., Lange F., Cheng Y., Neuwirt E., Marada A., Koentges C., Urban C., Aktories P., Reuther P., and Giese S. Acute suppression of mitochondrial ATP production prevents apoptosis and provides an essential signal for NLRP3 inflammasome activation. Immunity, 58 (1), 90–107 (2025). doi: 10.1016/j.immuni.2024.10.012
  20. Go S., Kramer T. T., Verhoeven A. J., Oude Elferink R. P. J., and Chang J. C. The extracellular lactate-to-pyruvate ratio modulates the sensitivity to oxidative stress-induced apoptosis via the cytosolic NADH/NAD+ redox state. Apoptosis, 26 (1-2), 38–51 (2021). doi: 10.1007/s10495-020-01648-8
  21. Gwangwa A., Joubert A. M., and Visagise M. H. Crosstalk between Warburg effect, redox regulation and autophagia. Cell Mol. Biol. Lett., 23, 20 (2018).DOI: 10/1186/s11658-018-0088-y
  22. Schwartsburd P. M. Lipid droplets: Could they be involved in cancer growth and cancer-microenvironment communication? Cancer Commun., 42 (2), 83–87 (2022). doi: 10.1002/cac2.12257
  23. Лаборд С . Р ак (Атомиздат, М., 1979).
  24. Шапот В. С. Биохимические аспекты опухолевого роста (Медицина, М., 1975).
  25. Proal A. D. and VanElzakker M. B. Pathogens hijack host cell metabolism: Intracellular infection as a driver of the Warburg effects in cancer and other chronic inflammatory conditions. Immunometabolism, 3 (1), e210003 (2021). doi: 10.20900/immunometab20210003
  26. Wang L. W., Shen H., Nobre L., Ersing I., Paulo J. A., Trudeau A., Wang Z., Smith N. A., Ma Y., Renstadler B., Nomburg J., Sommermann T., Cahir-McFarlaud E., Gygi S., Montha V. K., Weekes M. P., and Gewurz B. E. Epstein-Barr-Virus-induced one carbon metabolism drives B cell transformation. Cell Metabol., 30 (3), 539–555 (2019). doi: 10.1016/j.cmet.2019.06.003
  27. Pouyssegur J., Marchiq I., Parks S. K., Durivault J., Zdralevic M., and Vucetic M. ‘Warburg effect’ controls tumour growth, bacterial, viral infections and immunity – Genetic deconstruction and therapeutic perspectives. Seminars Cancer Biol., 86 (Pt 2), 334–346 (2022).doi: 10.1016/semcancer.2022.07.004
  28. Wizenty J. and Sigal M. Gastric stem cell biology and Helocobacter pylori infection. Curr. Top Microbiol Immunol., 444, 1–24 (2023).doi: 10.1007/978-3-031-47331-9_1
  29. Schwitalla S., Fingerle A. A., Cammareri P., Nebelsiek T., Goktuna S. I., Ziegler P. K., Canli O., Heijmans J., Huels D. J., Moreaux G., Rupec R. A., Gerhard M., Schmid R., Barker N., Clevers H., Lang R., Neumann J., Kirchner T., Taketo M. M., Brik G., Sansom O. J., Arkan M. C., and Greten F. R. Intestinal tumorigenesis initiated by de-differentiation and acquisition of stemcell-like properties. Cell, 152 (1–2), 25–38 (2013).DOI: 101016/j.cell.2012.12.012
  30. Ragdale H. S., Clements M., Tang W., Deltcheva E., Andrea S., Lai A., Chang W. Y., Pandrea M., Andrew I., Game L., Uddin I., Ellis M., Enver T., Riccio A., Marguerat S., and Parrinello S. Injury primes mutation-bearing for dedifferentiation upon aging. Curr. Biol., 33 (6), 1082–1098 (2023). doi: 10.1016/j.cub.2023.02.013
  31. Макрушин А. В. и Худолей В. В. Опухоль как атавистическая адаптивная реакция на условия окружающей среды. Журн. общ. биологии, 52 (5), 717–720 (1991).
  32. Byun Y., Youn Y.-S., Lee Y.-J., Choi Y.-H., Woo S.-Y., and Kang J. L. Interaction of apoptotic cells with macrophages upregulates COX-2/PGE2 and HGF expression via a positive feedback loop. Mediators Inflam., 2014, 463524 (2014). doi: 10.1155/2014/463524
  33. C lement N., Glorian M., Raymondjean M., Andréani M., and Limon I. PGE2 amplifies the effects of IL-1β on vascular smooth muscle cell de-differentiation: A consequence of the versatility of PGE2 receptors 3 due to the emerging expression of adenylyl cyclase 8. J. Cell Physiol., 208 (3), 495–505 (2006).doi: 10.1002/jcp.20673
  34. Cheng H., Huang H., Guo Z., and Li Z. Role of prostaglandin E2 in tissue repair and regeneration. Theranostics, 11 (18), 8836–8854 (2021). doi: 10.7150/thno.63396
  35. McCarty M. F. Minimizing the cancer-promoting activity of COX-2 as a central strategy in cancer prevention. Med. Hypotheses, 78 (1), 45–57 (2012).doi: 10.1016/j.mehy.2011.09.039
  36. Tang C., Sun H., Kadoki M., Han W., Ye X., MakushevaY., Deng J., Feng B., Qiu D., Tan Y., Wang X., Guo Z., Huang C., Peng S., Chen M., Adachi Y., Ohno N., Trombetta S., and Iwakura Y. Blocking dectin-1 prevents colorectal tumorigenesis by suppressing prostaglandin E2 production in myeloid-derived suppressor cells and enhancing IL-22 binding protein expression. Nature Commun., 14 (1), 1493 (2023).doi: 10.1038/s41467-023-37229-x
  37. Nguyen N. T. B., Gevers S., Kok R. N. U., Burgering L. M., Neikes H., Akkerman N., Betjes M. A., Ludikhuize M. C., Gulersonmez C., Stigter E. C. A., Vercoulen Y., Drost J., Clevers H., Vermeulen M., van Zon J. S., Tans S. J., Burgering B. M. T., and Colman M. J. R. Lactate controls cancer stemness and plasticity through epigenetic regulation. Cell Metabol., 37, 1–17 (2025). doi: 10.1016/j.cmet.2025.01.002
  38. Andreucci E., Peppicelli S., Ruzzolini J., Bianchini F., Biagioni A., Papucci L., Magnelli L., Mazzanti B., Stecca B., and Calorini L. The acidic tumour microenvironment drives a stem-like phenotype in melanoma. J. Mol. Med., 98 (10), 1431–1446 (2020).DOI: 101007/s00109-020-01959-y
  39. Potter V. Phenotypic diversity in experimental hepatomas: the concept of partially blocked ontogeny. The 10th Walter Hubert lecture. Br. J. Cancer, 38, 1-23 (1978).
  40. Dvorak H. F. Tumor: wound that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing. New Engl. J Med., 315, 1650–1656 (1986).
  41. Лебедев К. А. и Понякина И. Д. Иммуно-физиологические механизмы возникновения и поддержания опухолевого роста у человека. Физиология человека, 36 (4), 5–14 (2010).
  42. Pensotti A., Bizzarri M., and Bertolaso M. The phenotypic reversion of cancer: Experimental evidences on cancer reversibility through epigenetic mechanisms (Review). Oncol. Reports, 51 (3), 48 (2024).doi: 10.3892/or.2024.8707
  43. Hamaguchi R., Isowa M., Narui R., Morikawa H., Okamoto T., and Wada H. How does cancer occur? How should it be treated? Treatment from the perspective of alkalization therapy based on science-based medicine. Biomedicines, 12 (10), 2197 (2024).doi: 10.3390/biomedicines12102197
  44. Liao M., Yao D., Wu L., Luo C., Wang Z., Zhang J., and Liu B. Targeting the Warburg effect: A revisited perspective from molecular mechanisms to traditional and innovative therapeutic strategies in cancer. Acta Pharmaceutica Sinica B, 14 (3), 953–1008 (2024).doi: 10.1016/j.apsb.2023.12.003
  45. Uray I. P., Dmitrovsky E., and Brown P. H. Retinoids and rexinoids in cancer prevention: from laboratory to clinic. Semin. Oncol., 43 (1), 49–64 (2016).doi: 10.1053/j.seminoncol.2015.09.002
  46. Xin F., Luan Y., Cai J., Wu S., Mai S., Gu J., Zhan H., Li K., Lin Y., Xiao X., Liang J., Li Y., Chen W., Tan Y., Sheng L., Lu B., Lu W., Gao M., Qiu P., Su X., Yin W., Hu J., Chen Z., Sai K., Wang J., Chen F., Chen Y., Zhu S., Liu D., Cheng S., Xie Z., Zhu W., and Yan G. The anti-Warburg effect elicited by the cAMP-Pc1α pathway drives differentiation of glioblastoma cells into astrocytes. Cell Rep., 18 (2), 468–481 (2017).doi: 10.1016/j.celrep.2016.12.037

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».