Вариабельность гена титина у пациентов с гипертрофической и некомпактной кардиомиопатией

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

С использованием NGS секвенирована кодирующая последовательность гена TTN у пациентов с некомпактным миокардом левого желудочка (НКМ, 44 человека) и гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП, 74 человека), а также в контрольной группе (194 человека) и выявлено девять нуклеотидных вариантов, приводящих к укороченному титину (TTNtv), и 372 миссенс-варианта. Проведен сравнительный анализ генетической изменчивости титина между группами пациентов с НКМ и ГКМП и контрольной выборкой по типу мутаций и их локализации в экзонах гена, а также в саркомерных и функциональных доменах белка. Подтверждена роль TTNtv в развитии НКМ, а также показана значимость дополнительных вариантов в этом же гене или в других генах, ассоциированных с различными кардиомиопатиями, для фенотипической реализации TTNtv. У 75% пациентов с TTNtv наблюдался дилатационный фенотип НКМ. Миссенс-замены в гене TTN обнаружены как среди пациентов с НКМ и ГКМП, так и у людей в контрольной выборке, что косвенно подтверждает доброкачественность большинства миссенс-вариантов в этом гене. В работе определены и перечислены экзоны гена TTN с нуклеотидными заменами и без них, а также представлен перечень миссенс-вариантов с возможной клинической значимостью в отношении структурной патологии миокарда, включая новые. Показано, что большинство патогенных и потенциально значимых вариантов находились в А-зоне саркомера. Во всех группах выявлено порядка 30–50% новых, ранее не описанных вариантов. Вероятно, многие из них являются нейтральными и представляют исключительно популяционный интерес.

Об авторах

Н. Н. Чакова

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Автор, ответственный за переписку.
Email: n.chakova@igc.by
Республика Беларусь, 220072, Минск

Р. С. Шулинский

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: n.chakova@igc.by
Республика Беларусь, 220072, Минск

С. М. Комиссарова

Республиканский научно-практический центр “Кардиология”

Email: n.chakova@igc.by
Республика Беларусь, 220036, Минск

Т. В. Долматович

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: n.chakova@igc.by
Республика Беларусь, 220072, Минск

С. С. Ниязова

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: n.chakova@igc.by
Республика Беларусь, 220072, Минск

О. Ч. Мазур

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: n.chakova@igc.by
Республика Беларусь, 220072, Минск

А. С. Иванова

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: n.chakova@igc.by
Республика Беларусь, 220072, Минск

О. Д. Левданский

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: n.chakova@igc.by
Республика Беларусь, 220072, Минск

Список литературы

  1. LeWinter M.M., Granzier H.L. Titin is a major human disease gene // Circulation. 2013. V. 127. № 8. P. 938–944. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.139717
  2. Granzier H.L., Irving T.C. Passive tension in cardiac muscle: Contribution of collagen, titin, microtubules, and intermediate filaments // Biophys. J. 1995. V. 68. № 3. P. 1027–1044. https://doi.org/10.1016/S0006-3495(95)80278-X
  3. Bang M.L., Centner T., Fornoff F. et al. The complete gene sequence of titin, expression of an unusual approximately 700-kDa titin isoform, and its interaction with obscurin identify a novel Z-line to I-band linking system // Circ Res. 2001. V. 89. № 11. P. 1065–1072. https://doi.org/10.1161/hh2301.100981
  4. Linke W.A. Sense and stretchability: The role of titin and titin-associated proteins in myocardial stress-sensing and mechanical dysfunction // Cardiovasc. Res. 2008. V. 77. № 4. P. 637–648. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2007.03.029
  5. Musa H., Meek S., Gautel M. et al. Targeted homozygous deletion of M-band titin in cardiomyocytes prevents sarcomere formation // J. Cell Science. 2006. V. 119. № 20. P. 4322–4331. https://doi.org/10.1242/jcs.03198
  6. Lahmers S., Wu Y., Call D.R. et al. Developmental control of titin isoform expression and passive stiffness in fetal and neonatal myocardium // Circ. Res. 2004. V. 94. № 4. P. 505–513. https://doi.org/10.1161/01.RES.0000115522.52554.86
  7. Greaser M.L., Krzesinski P.R., Warren C.M. et al. Developmental changes in rat cardiac titin/connectin: Transitions in normal animals and in mutants with a delayed pattern of isoform transition // J. Muscle Res. Cell. Motil. 2005. V. 26. № 6–8. P. 325–332. https://doi.org/10.1007/s10974-005-9039-0
  8. Cazorla O., Freiburg A., Helmes M. et al. Differential expression of cardiac titin isoforms and modulation of cellular stiffness // Circ. Res. 2000. V. 86. № 1. P. 59–67. https://doi.org/10.1161/01.res.86.1.59
  9. Neagoe C., Kulke M., del Monte F. et al. Titin isoform switch in ischemic human heart disease // Circulation. 2002. V. 106. № 11. P. 1333–1341. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000029803.93022.93
  10. Nagueh S.F., Shah G., Wu Y. et al. Altered titin expression, myocardial stiffness, and left ventricular function in patients with dilated cardiomyopathy // Circulation. 2004. V. 110. № 2. P. 155–162. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000135591.37759.AF
  11. Roberts A.M., Ware J.S., Herman D.S. et al. Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease // Sci. Transl. Med. 2015. V. 7. P. 270–276. https://doi.org/0.1126/scitranslmed.3010134
  12. Herman D.S., Lam L., Taylor M.R. et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 2012. V. 366. № 7. P. 619–628. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1110186
  13. Golbus J.R., Puckelwartz M.J., Fahrenbach J.P. et al. Population-based variation in cardiomyopathy genes // Circ. Cardiovasc. Genet. 2012. V. 5. № 4. P. 391–399. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.112.962928
  14. Roncarati R., Viviani Anselmi C., Krawitz P. et al. Doubly heterozygous LMNA and TTN mutations revealed by exome sequencing in a severe form of dilated cardiomyopathy // Eur. J. Hum. Genet. 2013. V. 21. № 10. P. 1105–1111. https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.16
  15. Jenni R., Oechslin E., Schneider J. et al. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: A step towards classification as a distinct cardiomyopathy // Heart (British Cardiac Society). 2001. V. 86. № 6. P. 666–671. https://doi.org/10.1136/heart.86.6.666
  16. Petersen S.E., Selvanayagam J.B., Wiesmann F. et al. // Left ventricular non-compaction: in sights from cardiovascular magnetic resonance imaging // J. Am. College Cardiology. 2005. V. 46. № 1. P. 101–105. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.03.045
  17. Jacquier A., Thuny F., Jop B. et al. Measurement of trabeculated left ventricular mass using cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of left ventricular non-compaction // Eur. Heart J. 2010. V. 31. № 9. P. 1098–1104. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehp595
  18. Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: Functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data // Nucl. Acids. Res. 2010. V. 38. № 16. e164. https://doi.org/10.1093/nar/gkq603
  19. Richards S., Aziz N., Bale S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. 2015. V. 17. P. 405–424. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30
  20. Hazebroek M.R., Krapels I., Verdonschot J. et al. Prevalence of pathogenic gene mutations and prognosis do not differ in isolated left ventricular dysfunction compared with dilated cardiomyopathy // Circ. Heart Fail. 2018. V. 11. № 3. e004682. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004682
  21. Savarese M., Sarparanta J., Vihola A. et al. Increasing role of titin mutations in neuromuscular disorders // J. Neuromuscular Diseases. 2016. V. 3. № 3. P. 293–308. https://doi.org/10.3233/JND-160158
  22. Oates E.C., Jones K.J., Donkervoort S. et al. Congenital titinopathy: Comprehensive characterization and pathogenic insights // Ann. Neurol. 2018. V. 83. № 6. P. 1105–1124. https://doi.org/10.1002/ana.25241
  23. Hinson J.T., Chopra A., Nafissi N. et al. HEART DISEASE. Titin mutations in iPS cells define sarcomere insufficiency as a cause of dilated cardiomyopathy // Science. 2015. V. 349. № 6251. P. 982–986. https://doi.org/10.1126/science.aaa5458
  24. Savarese M., Maggi L., Vihola A. Interpreting genetic variants in titin in patients with muscle disorders // JAMA Neurol. 2018. V. 75. № 5. P. 557–565. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2017.4899
  25. Miszalski-Jamka K., Jefferies J.L., Mazur W. et al. Novel genetic triggers and genotype–phenotype correlations in patients with left ventricular noncompaction // Circ. Cardiovasc. Genet. 2017. V. 10. № 4. e001763. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.117.001763
  26. Savarese M., Johari M., Johnson K. et al. Improved criteria for the classification of titin variants in inherited skeletal myopathies // J. Neuromuscul. Dis. 2020. V. 7. № 2. P. 153–166. https://doi.org/10.3233/JND-190423
  27. Akinrinade O., Koskenvuo J.W., Alastalo T.P. Prevalence of titin truncating variants in general population // PLoS One. 2015. V. 10. № 12. e0145284. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145284
  28. Begay R.L., Graw S., Sinagra G. et al. Familial cardiomyopathy registry. role of titin missense variants in dilated cardiomyopathy // J. Am. Heart Assoc. 2015. V. 4. № 11. e002645. https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002645

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2.

Скачать (130KB)
3.

Скачать (104KB)
4.

Скачать (530KB)

© Н.Н. Чакова, Р.С. Шулинский, С.М. Комиссарова, Т.В. Долматович, С.С. Ниязова, О.Ч. Мазур, А.С. Иванова, О.Д. Левданский, 2023

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».