DNA Methylation in Aortic Aneurysms of Different Localization

Full Text

Аневризма аорты (АА) – жизнеугрожающая патология, при которой могут поражаться различные сегменты аорты [1–3]. По локализации выделяют аневризму грудной (торакальная АА – ТАА), брюшной (абдоминальная АА – ААА) аорты и аневризму смешанного типа, когда патологический процесс затрагивает и грудной, и брюшной отделы аорты (торокаабдоминальная АА – TAAA) [4].

Согласно данным мета-анализа популяционных исследований, во всем мире совокупная частота и распространенность ТАА составляют 5.3 на 100 000 человек в год (95% CI: 3.0; 8.3) и 0.16% (95% CI: 0.12; 0.20) соответственно [2]. По данным скрининговых исследований частота выявления ААА в разных популяциях варьирует от 3.3 до 7.7% у лиц в возрастной когорте 64–83 года [5]. АА могут длительное время формироваться бессимптомно до разрыва аорты, при котором смертность достигает 80–90% [2, 6].

В развитие АА вносят вклад как генетические, так и средовые факторы, в том числе и факторы внутренней среды, формирующиеся при развитии патологических состояний (инфекционных заболеваний, болезней сердечно-сосудистой системы) [4, 7, 8]. Генетические причины выявляют в 20–30% случаев развития ТАА и в настоящее время молекулярно-генетическое обследование рекомендовано для формирования групп риска и оптимизации тактики ведения пациентов, а также каскадного скрининга членов их семей [4, 9]. У пациентов с ААА также выявляют патогенные варианты, характерные для ТАА [10], несмотря на то, что генетические факторы не рассматриваются в качестве основных факторов риска развития аневризмы брюшной аорты [4, 11].

В отличие от генетических факторов, которые информативны для оценки риска развития заболевания, прогноза характера его течения и определения тактики ведения пациентов в зависимости от их генетических особенностей [11], эпигенетические модификации, с одной стороны, могут являться маркерами развития патологии и/или стадии патологического процесса, а с другой, – будучи в ряде случаев обратимыми рассматриваются в качестве перспективных молекулярных маркеров для терапевтического воздействия [12–16].

То, что эпигенетические события могут быть вовлечены в патогенез АА подтверждают клинические и экспериментальные наблюдения [15, 17]. У пациентов с АА также регистрируют различные эпигенетические изменения (на уровне метилирования ДНК, модификации гистонов, ремоделирования хроматина, а также экспрессии различных регуляторных РНК), в том числе и при генетически обусловленных аортопатиях [12, 13, 18–25].

Выявление молекулярно-клеточных механизмов, включая эпигенетические события, в сложном патогенезе АА приобретает все большее значение, в том числе и с целью поиска новых фармакологических возможностей блокады ключевых путей патогенеза данного заболевания [8, 26, 27].

Метилирование ДНК – один из основных механизмов эпигенетических модификаций генома, в отношении которого на сегодняшний день собрано существенное количество информации. Тем не менее из-за немногочисленности тематических исследований, а также высокой гетерогенности выборок и различий в используемой методологии анализ результатов этих исследований является нетривиальной задачей. В связи с этим цель настоящего обзора заключалась в обобщении данных исследования метилирования ДНК при аневризме аорты различной локализации.

Поиск научных публикаций проводился в отечественной (Научная электронная библиотека – eLIBRARY.RU) и зарубежной (PubMed) электронных библиотеках. Для поиска публикаций использовали следующие слова (и их сочетания): аневризма аорты, аневризма грудной аорты, аневризма брюшной аорты, факторы риска, распространенность/эпидемиология, метилирование ДНК, эпигенетика, эпигенетические модификации (aneurysm, thoracic aortic aneurysm, abdominal aortic aneurysm, risk factors, prevalence/epidemiology, DNA methylation, epigenetics, epigenetic modifications).

МЕТИЛИРОВАНИЕ ДНК И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ АНЕВРИЗМЫ АОРТЫ

ТАА и ААА различаются по ключевым факторам риска и основным клеточным механизмам [4, 27, 28], несмотря на некоторую схожесть патологического процесса (характерны прогрессирующая дилатация стенки сосуда, чему способствуют апоптоз гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов (ГМКС) и ограниченная пролиферация, а также нарушение синтеза и деградации компонентов внеклеточного матрикса, в том числе и вследствие воспаления, разрушающе действующего на стенку сосуда) [28]. Актуальность рассмотрения факторов риска АА в связи с целью заявленного обзора обусловлена тем, что многие как внешне-средовые воздействия (курение, прием лекарственных препаратов, особенности диеты и др.), так и изменения вследствие происходящих в организме физиологических и патологических процессов (старение, воспалительный процесс, атеросклероз, физическая активность и др.) могут сопровождаться эпигенетическими модификациями, в том числе и на уровне метилирования ДНК.

Уровень метилирования ДНК изменяется в различных тканях при артериальной гипертензии, атеросклерозе (противоречивые данные о значении данной патологии в детерминации риска развития АА), сахарном диабете (рассматривается как протективный фактор развития АА), дислипидемиях, воспалении, с возрастом, у курящих и т.д. [29–38]. Так, показано, что общий уровень метилирования ДНК снижен в клетках крови у пациентов с артериальной гипертензией, являющейся важным фактором риска развития АА, по сравнению со здоровыми индивидами [39]. Более того, однонуклеотидные варианты (SNP), ассоциированные с уровнем артериального давления, располагаются в регионах, обогащенных CpG-сайтами, в том числе рядом с генами, являющимися важными для работы гладкомышечных клеток сосудов (IGFBP3, KCNK3, PDE3A, PRDM6), и в генах, связанных с функцией почек (ARHGAP24, OSR1, SLC22A7, TBX2) [40].

Измененный статус метилирования ДНК в клетках крови и сосудов (в том числе аорты) зарегистрирован у пациентов с атеросклерозом [32, 34], причем уровень метилирования ДНК при атеросклерозе коррелирует с патогенетическими процессами [41]. Рассматривают разные механизмы, посредством которых запускается патогенез при атеросклерозе, среди которых есть значимые для развития АА, такие как воспаление, эндотелиальная дисфункция, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и др. [41]. Действительно, установлено, что модификация метилирования ДНК контролирует функцию ГМКС, регулируя экспрессию генов, участвующих в атерогенезе [42]. Среди чувствительных к статусу метилирования ДНК функций ГМКС – переключение с сократительного на синтетический фенотип, дифференцировка, пролиферация и миграция, т.е. те процессы, которые выступают в качестве критических и при развитии АА [4, 27, 28, 43]. В атеросклеротически пораженных артериях по сравнению с непораженными сосудами зарегистрировано изменение уровня метилирования CpG-сайтов генов микроРНК [32], среди которых и микроРНК, вовлеченные в различные этапы атерогенеза [44].

С возрастом, который рассматривается в качестве риска развития АА, регистрируют изменения, с одной стороны, статуса метилирования ДНК [45], а с другой, – функционального состояния ГМКС [46]. Показано, что у лиц с нормальным (трехстворчатым) аортальным клапаном возраст сам по себе способен негативно влиять на гладкомышечные клетки в стенке восходящей аорты, в результате чего ГМКС с возрастом переключаются с сократительного фенотипа на дезадаптивные синтетические или стареющие состояния [46]. Такие функциональные изменения могут выступать в качестве одного из факторов, способствующих развитию АА при других неблагоприятных условиях.

Внешнесредовые факторы риска развития АА также связаны с изменением метилирования ДНК. Курение оказывает существенное влияние на уровень метилирования ДНК [44, 47, 48]. Например, регулярное курение способствует повышению метилирования ДНК клеток крови в области промоторного региона гена NOS1AP, причем более высокое метилирование данного региона также наблюдали у пациентов с внутричерепной аневризмой по сравнению с группой лиц с артериовенозной мальформацией сосудов (АМС) головного мозга [47]. Кроме того, гендерные различия по уровню метилирования данного гена установлены в контрольной группе (у мужчин выше, чем у женщин) и в группе пациентов с АМС головного мозга (у женщин выше, чем у мужчин) [47]. При этом мужской пол рассматривается в качестве фактора риска развития ААА [4], а мужчины и женщины различаются по частоте регистрации синхронной и метахронной ТАА у пациентов с ААА [2].

Обобщению результатов исследований, посвященных изучению эпигенетических модификаций, сопровождающих различные факторы риска (артериальная гипертензия, курение, возраст), этапы и метаболические пути, значимые для патогенеза АА (воспаление, гомоцистеинемия, поляризация моноцитов/макрофагов, протеолиз), посвящен ряд обзоров [18, 49, 50].

Кроме того, выявлена вовлеченность ферментов, участвующих в эпигенетических процессах (в том числе и на молекулярном уровне), в патогенетически значимые в отношении АА события [25, 51, 52].

Таким образом, связь метилирования ДНК с факторами риска развития АА, а также измененный уровень экспрессии генов, продукты которых вовлечены в процесс метилирования ДНК, указывают на потенциальную значимость данной эпигенетической модификации в развитии патологии.

МЕТИЛИРОВАНИЕ ДНК ПРИ АНЕВРИЗМЕ ГРУДНОЙ И АБДОМИНАЛЬНОЙ АОРТЫ

Публикации, посвященные анализу метилирования ДНК при развитии АА, немногочисленны (табл. 1), особенно с учетом полиэтиологичности и высокой клинической гетерогенности данных аортопатий. Всего в доступной литературе обнаружено семь исследований, посвященных изучению метилирования ДНК при ТАА [33, 53–58] и восемь работ – при ААА [20, 21, 59–64].

 

Таблица 1. Уровень метилирования ДНК в клетках аорты и крови у пациентов с аневризмой аорты различной локализации, а также в клетках аорты у модельных животных

Основная группа // контрольная группа	Ткань / клетки	Метод	Основные заключения
АНЕВРИЗМА ГРУДНОЙ АОРТЫ
Пациенты с ДАК-НР (ДА < 40 мм) (n = 7; 60 лет; 4 муж., 3 жен.) // пациенты с ТАК-НР (ДА < 40 мм) (n = 10; 72 года, 6 муж., 4 жен.)* {A} [56]	Образцы интима-медиа восходящей аорты	Illumina 450K	Между ДАК-НР и ТАК-НР не выявлено отдельных ДМ CpG-сайтов (ДМС), но зарегистрирован 681 геномный кластер ДМС (ДМР), относящихся к 894 генам. Для 540 ДМГ различия метилирования наблюдались в пределах ± 10%, из них в ДАК-НР 154 генов были гипер-М, а 398 гипо-М
Пациенты с ДАК-Р ( ДА >45 мм) (n = 14; 61 год; 11 муж., 3 жен.) // пациенты с ТАК-Р (ДА > 45 мм) (n = 13; 63 года; 7 муж., 6 жен.)* {A} [56]	Образцы интима-медиа восходящей аорты		Степень гипо-М выше в аорте ДАК-Р, чем в аорте TAК-Р (в т.ч. и для транскрипционно-значимых CpG-сайтов внутри CpG-островков в пределах первых экзонов). Всего между ДАК-Р и ТАК-Р зарегистрировано 3 170 ДМР, содержащих 12 234 CpG-сайта и охватывающих 2 638 генов. В ДАК-Р метилирование 8 355 (68%) CpG-сайтов снижено
	Образцы интима-медиа восходящей аорты и правой внутренней грудной артерии		Между ДАК-Р и ТАК-Р метилирование различалось по 39 984 CpG-сайтам; при ТАК-Р чаще регистрировали гипер-М CpG; в аорте ДАК-Р средний уровень метилирования ниже, гипо-М ДМР в ДАК-Р связаны с 3 052 генами
Пациенты с ДАК // пациенты с ТАК [53]	Ткани аневризмы восходящей аорты	Illumina 450K	ДМ установлено для 27 СpG-сайтов в 9 генах; наибольшие различия по уровню метилирования выявлены для гена PTPN22 (гипер-М); ген ACTA2 также был ДМ.
Основная группа // контрольная группа	Ткань / клетки	Метод	Основные заключения
АНЕВРИЗМА ГРУДНОЙ АОРТЫ
Пациенты с РГА (тип А), без семейной отягощенности (ДА = 52/57 мм) (n = 6; 45.3 лет; 5 муж., 1 жен.) {B}// здоровые индивиды (n = 6; 42.8 лет; 6 муж.) [33]	Образцы интима-медиа восходящей аорты	Полногеномное бисульфитное секвенирование (WGBS)	Между пациентами с РГА и здоровыми индивидами идентифицировано 51 468 ДМР (22 318 гипер-М и 29 150 гипо-М в РГА, из них 3 314 (6.44%) расположены в промоторных областях (от 1 до 2 500 пн выше сайта начала транскрипции). 300 ДМР (включали 14 365 CpG со средней длиной 1 648 пн; большинство расположены в межгенных областях, медиана расстояния до ближайшего гена – 58 305 п.н.) дифференцируют группу РГА от здоровых индивидов
Пациенты с РГА (тип А), без семейной отягощенности (ДА = 52/57 мм) (n = 6; 41.8 лет; 5 муж., 1 жен.) {B} // здоровые индивиды (n = 4; 36.5 лет; 3 муж., 1 жен.) [33]			15 из 200 наиболее ДМР локализованы в кластерах Hox-генов, включая кластер HOXA (на хромосоме 7), кластер HOXB (на хромосоме 17), кластер HOXC (на хромосоме 12) и кластер HOXD
Пациенты с РГА (тип А) без семейной отягощенности (ДА = 52/57 мм) (n = 7; 51 год; 6 муж., 1 жен.) {B} //здоровые индивиды (n = 4; 49.3 лет; 3 муж., 1 жен.) [33]	Плазма крови		3 982 ДМР вкДНК (8.8%) перекрываются с ДМР, идентифицированными в ткани аорты (tДМР); 2 326 ДМР вкДНК (12 856 ДМ сайтов) имели тот же паттерн метилирования, что и tДМР; из них 34 ДМР общие с 300 ДМР в tДМР
Основная группа // контрольная группа	Ткань / клетки	Метод	Основные заключения
АНЕВРИЗМА ГРУДНОЙ АОРТЫ
Пациенты с ДАК, связанным с аневризматической дилатацией (ДА > 45 мм) (n = 5 муж.; 53.8 лет) * {БСО} // здоровые доноры органов (n = 6 муж.; 36.7 лет)* {БСО} [55]	Ткани восходящей аорты	Illumina 450K	При остром разрыве аорты изменяется метилирование ДНК в сайтах, отличных от CpG. Между РГА и контрольной выборкой выявлено 706 ДМ цитозинов (ДМЦ) (396 или 56% гипер-М при РА), между ДАК и контрольной выборкой – 3 775 ДМЦ (1 979 или 52% гипер-М при ДАК); между ДАК и РГА – 12 817 ДМЦ (75% гипер-М при ДАК)
Пациенты с острым РГА (n = 10 муж., 52.4 лет) //; здоровые доноры органов (n = 6 муж.; 36.7 лет) [55]	AoSMC (ENCODE)		Профили метилирования ДНК РГА больше отклоняются от профилей метилирования AoSMC (ENCODE), чем профили метилирования контрольной группы. Профили метилирования ДНК ДАК не отличаются значимо от метилирования ДНК AoSMC
Пациенты с острым РГА (n = 4 муж.; 49,1 лет) {B}// здоровые доноры органов (n = 4 муж.; 47,92 лет) {B} [58]	Ткани восходящей аорты	Illumina 450K	Обнаружено 589 ДМС (315 гипо-М и 274 гипер-М)
Основная группа // контрольная группа	Ткань / клетки	Метод	Основные заключения
АНЕВРИЗМА ГРУДНОЙ АОРТЫ
Пациенты с синдромом Бругада (n = 30; 67 лет; 17 муж., 13 жен.) с разными генотипами по H558R гена SCN5A [54]	Срезы правого предсердия	Таргетное бисульфитное секвенирование	Уровень метилирования в среднем и для 13-ти из 16-ти изученных CpG в регионе промотора гена SCN5A ниже в срезах миокарда с вариантом H558R+, чем в срезах H558R- (0.7% vs. 1.6%)
Пациенты с ДАК и расширенной (ДА > 45 мм) аортой (ДАК-Р; n = 14; 61 год; 11 муж., 3 жен.) {A} // пациенты с ТАК и расширенной (ДА > 45 мм) аортой (ТАК-Р; n = 13; 63 года; 7 муж., 6 жен.) * {A} [56]	Первичные эндотелиальные клетки аорты (ЭКА) из большой кривизны аневризмы грудной аорты	Illumina 450K	При воздействии колебательного потока изменялось метилирование 4 707 генов в ЭКА ДАК-Р и 5 999 генов в ЭКА ТАК-Р
Воздействие колебательного (двунаправленного, 12 дин/см2) или ламинарного (12 дин/см2) потока на эндотелиальные клетки EA.hy926 (n = 9) [56]	Эндотелиальные клетки человека (EA.hy926)		Ламинарный и колебательный потоки по-разному влияли на метилирование ДНК в клетках EA.hy926. При колебательном потоке зарегистрировано 1 644 гипер-М и 169 гипо-М региона. Профиль ДМ ДНК в аорте ДАК-НР в большей степени схож с профилем метилирования колебательного (207, или 23% общих ДМГ), чем ламинарного (163 или 18% общих ДМГ) потока
Основная группа // контрольная группа	Ткань / клетки	Метод	Основные заключения
АНЕВРИЗМА БРЮШНОЙ АОРТЫ
Пациенты с ААА (n = 32; 26 муж., 6 жен.; 73.13 лет) // умершие доноры органов без поражения абдоминальной аорты (n = 32; 69.56 лет; 21 муж., 11 жен.) [60]	Ткани брюшной аорты	Sequenome Mass Array	12 из 17 изученных CpG-сайтов в регионе CpG-островка в промоторе гена SOST гипер-М в образцах AАА (уровень метилирования – 79.23%) по сравнению с контрольной группой (уровень метилирования – 61.33%)
Мужчины с ААА (n = 24, старше 65 лет; 22 – курящие) {C} // умершие доноры органов, все – курившие (n = 20; 16 муж., 4 жен., медиана возраст – 56 лет) {C} [21]	ГМК из аорты	Бисульфитное секвенирование	AАA и контрольная выборка различались по метилированию четырех генов (ERG, IL6R, SERPINB9 и SMYD2); не установлено различий для генов DAB2IP, LDLR, LRP1, MMP9, SORT1 и альтернативного промотора ERG. В локусах, значимых для формирования развития риска ААА (по GWAS), в ГМК в регуляторных регионах установлено гипо-М в четырех CpG-сайтах гена SMYD2 (ААА – 37.06%, контроль – 48.75% ), гипер-М – в 2 CpG гена IL6R (ААА – 89%, контроль – 74.85%) и 13 CpG-сайтов гена ERG (ААА – 23.8%, контроль – 8.67%); в гене SERPINB9 шесть CpG-сайтов гипо-М и один CpG-сайт гипер-М. Различия по уровню метилирования между ААА и контролем связаны со статусом курения для двух CpG-сайтов гена ERG, с полом пациентов – для одного CpG гена ERG и одного CpG-сайта гена SMYD2

 

Основная группа // контрольная группа	Ткань / клетки	Метод	Основные заключения
АНЕВРИЗМА БРЮШНОЙ АОРТЫ
Мужчины с ААА (n = 5; 66.4 лет) // соседние непораженные участки аорты тех же пациентов [62]	Интима и медиа аорты	Бисульфитное секвенирование	Процент метилированных CpG-сайтов в промоторе гена, кодирующего SM22α (TAGLN), значительно выше в образцах AАA человека и в образцах AАA мыши, индуцированной Ang II, чем в соответствующих контрольных образцах
Самцы мышей дикого типа, C57BL/6J и ApoE−/− с индуцированной Ang II или CaCl2 ААА (n = 13) // непораженные участки аорты от тех же особей [62]	Образцы пораженных и непораженных участков аорты
Мужчины с ААА (n = 116, 65 лет) // Мужчины без AАA (n = 230; 65 лет) [64]	Венозная кровь	MethylFlash™ Global DNA methylation (5-mc) ELISA Easy kit	У мужчин с ААА более высокое глобальное метилирование ДНК по сравнению с мужчинами без ААА
Мужчины с ААА с (и без) разрывом(а) аорты (n = 43; 71.35 лет) {С} // здоровые мужчины (n = 34; 60.0 лет) {С} [63]	Венозная кровь	Метил- специфичная ПЦР	Ген MMP2 метилирован у четырех (9.3%), TIMP2 – у одного (2.3%), ген TIMP1 – у трех (7.0%), ген MMP9 – у 40 (93.0%) пациентов с ААА. В контрольной группе ген ММР2 метилирован у двух (5.9%), гены TIMP2 и TIMP1 – у двух (по 5.9% каждый), ген ММР9 – у 31 (91.2%) индивида
Мужчины с ААА (43–88 лет; 11 – курящие (68.1 лет), 9 – некурящие (78.3 лет)) // мужчины без ААА (10 – курящие (55.7 лет), 11 – некурящие (67. 3 лет)) [59]	Мононуклеарные клетки крови	Illumina 450K	Для четырех генов зарегистрирован разный уровень метилирования ДНК между образцами ААА и крнтроля: при ААА метилирование снижено для ADCY10P1 и CNN2, повышено для KLHL35 и SERPINB9
Мужчины с ААА (n = 92; старше 65 лет, курившие не менее 10 лет) {С} // мужчины без ААА (n = 93; медиана возраста – 68 лет; ДА < 25 мм) {С} [21]	Мононуклеарные клетки крови	DNA methylation kit (Epigentek Group Inc.), ELISA	У лиц с большим диаметром ААА выявили гипер-М: при ААА > 55 мм глобальный уровень метилирования – 1.86%; при ААА 30–55 мм – 0.93%; в К. – 0.79%. Процент метилирования положительно коррелировал с диаметром AAA
Пациенты с ААА (n = 101; 66.7 (42–87) лет, 84 муж., 17 жен.) // здоровые индивиды (n = 102; 65.51 лет, 86 муж., 16 жен.) {B} [20]	CD3+ Т-лимфоциты	DNA methylation kit (Epigentek Group Inc.), ELISA	У пациентов с ААА ДНК Т-клеток гипо-М по сравнению с контрольными образцами (1.070 vs. 1.719)
Пациенты с ААА (n = 32,;63.9 лет; 27 муж., 5 жен.) {B} // здоровые индивиды (n = 30, 60.5 лет; 26 муж., 4 жен.) [61]	CD4+иCD25+ регуляторные Т-клетки (Treg)	DNA methylation kit (Epigentek Group Inc.), ELISA	Уровень метилирования ДНК Treg значительно выше у пациентов с ААА, чем в контрольной выборке (0.159 vs. 0.098)

Примечание/ * Данные были скорректированы на возраст. ДАК – двустворчатый аортальный клапан; ТАК – трехстворчатый аортальный клапан; ТАК-НР и ДАК-НР – нерасширенная аорта при трехстворчатом и двустворчатом аортальном клапане соответственно; ТАК-Р и ДАК-Р – расширенная аорта при трехстворчатом и двустворчатом аортальном клапане соответственно; РГА -расслоение грудной аорты; ААА – абдоминальная аневризма аорты; К. – контроль; ДМ, ДМГ, ДМР – дифференциально-метилированные, дифференциально-метилированные гены, дифференциально-метилированные регионы соответственно; ДМЦ – дифференциально-метилированные цитозины; гипо-М – гипометилированные; гипер-М – гиперметилированные; вкДНК – внеклеточная ДНК; ЭКА – эндотелиальные клетки аорты; AoSMC (aortic smooth muscle cell) – гладкомышечные клетки аорты, ГМК -– гладкомышечные клетки сосудов; ДА – диаметр аорты; {A} – исключены пациенты с синдромальной патологией аорты, расслоением и/или значительным поражением коронарных артерий; {B} – исключены пациенты с синдромами Элерса–Данлоса, Марфана, другими заболеваниями соединительной ткани; {БСО} – без семейной отягощенности; {C} – европеоиды.

 

Исследования метилирования ДНК при ТАА проводились в образцах цельной ткани аорты или в эндотелиальных и гладкомышечных клетках аорты (при проведении исследований по оценке влияния in vitro колебательного и ламинарного потоков на статус метилирования ДНК), в срезах правого предсердия и в одном исследовании оценивался статус метилирования внеклеточной ДНК в плазме крови (табл. 1). При ААА, напротив, преобладали исследования по оценке статуса метилирования ДНК в клетках крови, и лишь в трех сообщениях приводятся данные по уровню метилирования ДНК в тканях/клетках брюшной аорты. В целом, несмотря на меньшее число исследований, изученные выборки пациентов с ТАА оказались более гетерогенными по клиническим показателям, чем таковые с ААА. Анализируемые выборки различались по половозрастному составу, статусу курения, наличию сопутствующих патологий (включая двухстворчатый аортальный клапан), что могло сказаться на оценках метилирования ДНК, но это не всегда и не по всем параметрам принималось во внимание при описании полученных данных. Гетерогенность в критериях формирования выборок, разные подходы к выбору тканей для анализа, клеточная гетерогенность образцов тканей, а также отличия по использованным экспериментальным методам оценки уровня метилирования ДНК (от изучения отдельных генов до полногеномного анализа) и подходам к обработке данных (табл. 1), делают проблематичным прямое сопоставление результатов разных исследований. В то же время на основании анализа публикаций можно сделать некоторые заключения.

Прежде всего следует отметить, что при развитии АА вне зависимости от ее локализации происходит изменение метилирования ДНК на уровне отдельных CpG-сайтов (и не-CpG-сайтов), отдельных генов и регионов генома (табл. 1). Статус метилирования ДНК различен между образцами тканей аорты пациентов с двухстворчатым (ДАК) и трехстворчатым (ТАК) аортальным клапаном (при нормальной и расширенной аорте), изменяется при воздействии колебательного потока и отличается у пациентов с ААА, ТАА по сравнению с контролем и при расслоении грудной аорты при сравнении как с контрольными образцами, так и с некоторыми аортопатиями (табл. 1).

Среди дифференциально метилированных генов, выявленных между образцами аорты пациентов с ДАК и ТАК (в обоих случаях с нерасширенной аортой) и между эндотелиальными клетками, подвергшимися воздействию колебательного и ламинарного потоков, большее сходство наблюдалось для неблагоприятных с точки зрения развития АА условий, а именно – для аорты пациентов с двустворчатым аортальным клапаном и при воздействии колебательного потока [56]. Иными словами, изменения метилирования ДНК в клетках регистрируются до развития патологии аорты у пациентов с предрасполагающими анатомическими особенностями и при воздействии провоцирующих факторов (двустворчатый клапан).

У пациентов с расширенной грудной аортой при ее расслоении изменялся характер метилирования ДНК на уровне геномных регионов: идентифицировано 51 468 дифференциально метилированных регионов генома (22 318 регионов были гиперметилированы и 29 150 – гипометилированы в ткани пораженной аорты), большинство из которых локализованы в межгенных регионах и лишь 3 314 (6.44%) – в областях промоторов генов [33].

Pan S. с соавт. [55] в клетках восходящей аорты при ее остром расслоении установлено изменение паттерна метилирования в сайтах, отличных от CpG. Так, между образцами аорты с расслоением (РА) и контрольными образцами зарегистрированы различия по метилированию 706 цитозинов (ДМЦ), из которых 56% были гиперметилированы при РА. При сравнении образцов тканей аорты от пациентов с двустворчатым клапаном и аневризматической дилатацией (ДАК-Р) с контролем дифференциально-метилированными были 3 775 сайтов (52% были гиперметилированы при ДАК-Р), при сравнении с образцами от пациентов с РА выявлены 12 817 дифференциально-метилированных цитозинов (75% были гиперметилированы при ДАК-Р) [55]. Интересно, что среди дифференциально метилированных цитозинов, выявленных при сравнении образцов от пациентов с РА и от здоровых доноров органов, наблюдали 34-кратное обогащение не-CpG-сайтов, ассоциированных с возрастом (n = 122, P < 1e–100, практически все гипометилированы при патологии), потеря метилирования и сверхобогащение ассоциированных с возрастом не-CpG-сайтов (но менее выраженное) зарегистрированы также при сравнении образцов ДАК-Р и контроля, но не наблюдались между двумя группами патологий – между ДАК-Р и РА [55]. Эти данные согласуются с тем, что возраст рассматривается в качестве одного из значимых факторов риска развития АА и ее осложнений.

Все приведенные выше примеры изменения метилирования ДНК при ТАА получены на образцах аорты. Лишь в одном исследовании [33] анализировалась внеклеточная ДНК плазмы крови у пациентов с расслоением грудной аорты и здоровых доноров. Так, Liu P. с соавт. [33] удалось показать высокую специфичность профиля метилирования внеклеточной ДНК у пациентов с расслоением грудной аорты по сравнению с контрольной группой, что позволило авторам высказать предположение о возможности использования этого показателя в качестве неинвазивного биомаркера для прогнозирования заболевания.

Согласно данным анализа обогащения генов, ассоциированных с дифференциально-метилированными участками генома в аорте при ТАА, можно предположить, что эти эпигенетические изменения функционально значимы, так как затрагивают процессы, важные для функционирования сердечно-сосудистой системы [33, 56]. Кроме того, данные об изменении статуса метилирования ДНК наряду с дифференциальной экспрессией могут быть информативны для выявления диагностических маркеров при АА и ее осложнениях. Так, наряду с дифференциальным метилированием были выявлены 77 дифференциально экспрессирующихся генов у пациентов с острым расслоением аорты типа А [57]. Из числа этих генов на основании анализа сети межбелковых взаимодействий выделены пять ключевых (узловых) (при остром расслоении грудной аорты гены MYC, ITGA2 и RND3 активировались, а BCL2 и PHLPP2 подавлялись), которые посредством регуляции иммунного воспаления и реакции на окислительный стресс могут участвовать в патогенезе расслоения аорты. По мнению авторов процитированного исследования, это свидетельствует о высокой диагностической значимости данных маркеров.

Анализ метилирования ДНК при ААА проводился с использованием несколько иных подходов, чем при изучении ТАА: преобладали исследования на клетках крови и оценивались либо интегральный показатель метилирования ДНК, либо метилирование генов, продукты которых вовлечены в патогенез аневризмы (табл. 1). Различия по метилированию ДНК наблюдали между индивидами с ААА и без поражения брюшной аорты в образцах тканей и гладкомышечных клеток сосудов брюшной аорты, Т-клетках, регуляторных Т-клетках, мононуклеарах и клетках цельной крови (табл. 1).

По сравнению с контролем в биоптатах брюшной аорты с аневризмой гиперметилирование зарегистрировано для 12 из 17 изученных CpG-сайтов в CpG-островке, локализованном в промоторе гена SOST [60]. SOST играет защитную роль в поддержании гомеостаза аорты путем ингибирования воспаления и деградации внеклеточного матрикса; при этом снижение уровня SOST активирует Wnt/β-catenin сигнальный путь, регулируя тем самым гены, важные для поддержания целостности стенки аорты [60].

В мононуклеарах крови для четырех генов выявлено изменение метилирования ДНК у пациентов с ААА по сравнению с контрольными образцами: при патологии абдоминальной аорты метилирование ДНК генов ADCY10P1 и CNN2 было снижено, а для KLHL35 и SERPINK9 – повышено [59]. В срезах интима-медиа ААА, а также в близлежащих неизмененных участках аорты наблюдали разный уровень метилирования CpG-сайтов, расположенных в промоторе гена SM22α (принятое обозначение в настоящее время – TAGLN (transgelin); этот ген кодирует чувствительный к изменению формы и трансформации актин-связывающий белок, значим для поддержании фенотипа гладкомышечных клеток, что влияло на уровень его экспрессии (наблюдалась обратная зависимость экспрессии от метилирования ДНК) и сопровождалось увеличением в пораженных тканях уровня матриксных металлопротеиназ 2 и 9 [62]. При этом, несмотря на то что матриксные протеиназы вовлечены в патогенез АА [65, 66], в клетках венозной крови у мужчин с ААА уровень метилирования промоторов генов MMP2 и MMP9 (так же как генов TIMP2, TIMP1) не отличался от такового в контрольных образцах [63].

Противоречивые данные об изменении интегрального уровня метилирования ДНК у пациентов с ААА получены при исследовании клеток крови: по сравнению с контрольными образцами ДНК у пациентов с ААА была гипометилирована в Т-клетках (CD3+) [20], но гиперметилирована в регуляторных Т-клетках [61] и клетках цельной крови [64]. Возможно, данное противоречие обусловлено различными критериями формирования выборок пациентов (пол, возраст, статус курения, сопутствующие заболевания) и клиническими особенностями основной патологии (например, по диаметру аорты).

В то же время некоторыми исследователями метилирование ДНК в клетках крови рассматривается в качестве фактора риска ААА независимо от статуса курения, приема лекарственных препаратов и наличия серьезных сопутствующих заболеваний [64]. Однако оценки зависимости особенностей клинической картины болезни от статуса метилирования ДНК противоречивы [20, 21]. Для уровня метилирования генов CNN2, SERPINB9 и ADCY10P1 установлена более тесная связь с наличием АА, чем с такими традиционными факторами риска как возраст и статус курения, что позволило рассматривать уровень метилирования данных трех генов в качестве самостоятельного аддитивного фактора риска ААА [59].

В целом результаты исследования метилирования ДНК при ТАА и ААА, независимо то того получены они на образцах ткани аорты или на клетках крови, позволяют заключить о происходящих эпигенетических модификациях на уровне метилирования ДНК при развитии патологического процесса.

Следует подчеркнуть, что характер изменения метилирования ДНК в пораженных участках аорты не всегда согласуется с таковыми при исследовании других тканей, участков сосудов или даже близлежащих непораженных участков аорты. Так, Björck H.M. с соавт. [56] зарегистрировали аорто-специфичные различия по метилированию 39 984 отдельных CpG-сайтов между пациентами с двустворчатым и трехстворчатым аортальным клапаном (с расширенной аортой в обоих случаях), тогда как у тех же пациентов не наблюдали различий по глобальному и среднему уровню метилирования ДНК в комплексе интима-медиа внутренних грудных артерий [56]. Различный статус метилирования ряда CpG-сайтов ранее отмечали и при исследовании других сосудов (в частности, большой подкожной вены, внутренней грудной артерии и коронарных артерий, пораженных атеросклерозом [32]).

У пациентов с расслоением аорты уровень метилирования внеклеточной ДНК для большинства из 50 топ-дифференциально метилированных регионов отличался от такового в образцах ткани восходящей аорты, а для 40% таких регионов изменения метилирования у пациентов по сравнению с контролем (увеличение/снижение) были разнонаправленны для внеклеточной ДНК плазмы крови и ДНК из ткани аорты [33]. Это указывает на проблематичность экстраполяции данных по метилированию ДНК, полученных на других тканях (сосудах другой локализации, клетках крови) на пораженные участки аорты с целью уточнения молекулярных патогенетических событий.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-МЕТИЛИРОВАННЫХ РЕГИОНОВ ДНК ПРИ АНЕВРИЗМЕ АОРТЫ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ

Оценить функциональную значимость изменения метилирования ДНК при развитии АА можно с использованием различных подходов: во-первых, через анализ биохимических процессов, в которые вовлечены дифференциально метилированные гены; во-вторых, на основании данных о связи статуса метилирования с клинически значимыми при развитии АА признаками (в том числе – с диаметром аорты как маркером патологического состояния).

Действительно, метилирование ДНК может влиять на уровень экспрессии различных генов, в том числе и генов моногенных форм ТАА и других генов, продукты которых вовлечены в патогенез АА. Так, 434 из 5 000 дифференциально метилированных CpG-сайтов для пар сравнения “расслоение грудной аорты–контроль", “двустворчатый аортальный клапан–контроль", “двустворчатый аортальный клапан–расслоение грудной аорты"были связаны с дифференциально экспрессирующимися при данных состояниях генами в тканях аорты [55]. Например, для гена THSD4 установлены значительные различия как по метилированию (cg14080982 и cg23336695), так и по уровню экспрессии между образцами пациентов с расслоением аорты и контрольными образцами [55]. Shah A.A. с соавт. [53] установили, что выявленные при сравнении образцов тканей аорты от пациентов с двустворчатым и трехстворчатым клапаном дифференциально-метилированные гены (всего – 9 генов) характеризовались также дифференциальной экспрессией. Например, гиперметилированный статус гена PTPN22 характеризовался сниженной экспрессией у пациентов с двустворчатым клапаном по сравнению с трехстворчатым.

В исследованиях, как правило, наблюдается обратная зависимость между уровнем метилирования ДНК и экспрессией широкого спектра генов. В ткани аорты пациентов с двустворчатым аортальным клапаном и расширенной аортой более 1.5 тыс. генов, ассоциированных с гипометилированными регионами, характеризовались более высоким уровнем экспрессии [56]. В аорте у данных пациентов гены, локализованные в гипометилированных регионах, связаны с эпителиально-мезенхимальным переходом, миогенезом гладких мышц, регуляцией актинового цитоскелета фокальной адгезией, передачей сигналов MAPK и WNT и другими; локализованные в гиперметилированных регионах – с сиквенс-специфичным связыванием ДНК и активностью транскрипционных факторов, контролирующих развитие сердца и гомеостаз сосудов (например, GATA4, Nkx2-5, Nkx2-6, Tbx2, Tbx3, Tbx5 и Isl1), а также морфогенезом органов и др. Считают, что изменения уровня метилирования ДНК и уровня экспрессии генов, продукты которых значимы для развития сосудов, могут способствовать потере целостности аорты и патогенезу расслоения грудной аорты сердца [33].

Данные по дифференциальной экспрессии для эпигенетически модифицированных генов ТАА наблюдались и в независимых исследованиях [53, 56, 67]. Так, Björck H.M. с соавт. [56] установили снижение метилирования гена MYLK в ткани аорты у пациентов с двустворчатым по сравнению с пациентами с трехстворчатым аортальным клапаном (как с расширенной, так и нерасширенной аортой) и чувствительность статуса метилирования ДНК к нарушению кровотока, а Doppler C. с соавт. [67] зарегистрировали увеличение экспрессии данного гена у пациентов с ДАК по сравнению с ТАК (с расширенной аортой). Более высокую экспрессию MYLK, оцененную на уровне белка, в интиме и среднем слое аорты, наблюдали у пациентов с двустворчатым клапаном по сравнению с трехстворчатым (в обеих выборках – с нерасширенной аортой) [68]. Примечательно, что гипометилирование MYLK ассоциировано с активностью кодируемой данным геном киназы легких цепей миозина [56].

В то же время не всегда регистрируют обратную зависимость между уровнем метилирования ДНК и уровнем экспрессии генов или наблюдаются противоречивые результаты [53, 56, 67]. Например, для гена ACTA2 установили дифференциальное метилирование, но не различия по уровню экспрессии в клетках аорты между пациентами с ТАА с двустворчатым и трехстворчатым клапаном [53]; для гена FBN1 более низкий уровень и метилирования [56], и экспрессии [67] наблюдали у пациентов с расширенной аортой и двустворчатым аортальным клапаном по сравнению с трехстворчатым. В клетках аорты для двух HOX-генов (HOXA5, HOXB6) зарегистрирована положительная корреляция между уровнем метилирования и экспрессии и для одного (HOXC6) – отрицательная [33]. Shah A.A. с соавт. [53] отмечали дифференциальное метилирование для многих генов, участвующих в развитии сердечно-сосудистой системы (в том числе для гена ACTA2, патогенные варианты в котором приводят к развитию моногенной формы ТАА), но различий по уровню экспрессии данных генов в клетках аорты не наблюдали. Противоречивость результатов, с одной стороны, может быть следствием высокой клинической гетерогенности ТАА, а с другой, – указывает на многогранность регуляторных процессов реализации генетической программы.

В ряде исследований отмечали зависимость клинических показателей от уровня метилирования ДНК. Так, Toghill B.J. с соавт. [21] показали, что в мононуклеарах периферической крови уровень метилирования ДНК положительно коррелирует с диаметром ААА: при диаметре абдоминальной аорты более 55 мм глобальный уровень метилирования ДНК составил 1.86%; при 30–55 мм – 0.93%, тогда как в контроле (диаметр аорты менее 25 мм) – 0.79%. Уровень метилирования ДНК, значительно измененный в Т-клетках пациентов с ААА, отрицательно коррелировал с диаметром абдоминальной аорты [20]. Это, по мнению авторов процитированного исследования, указывает на важную роль активации патологических иммунных реакций при развитии ААА. В то же время если у пациентов с ААА диаметр аорты отрицательно коррелировал со степенью глобального метилирования ДНК в Т-клетках [20], положительная корреляция между данными параметрами наблюдалась в мононуклеарах [21].

Таким образом, несмотря на то что накапливаются данные, указывающие на значимость метилирования ДНК в развитии АА различной локализации, они не всегда однозначны, а иногда и противоречивы. Такая ситуация может не только быть следствием клинической и этиологической сложности АА, но и отражать сложность и комплексность эпигенетических модификаций на различных уровнях их реализации.

СВЯЗЬ МЕТИЛИРОВАНИЯ ДНК С ДРУГИМИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИМИ МОДИФИКАЦИЯМИ ПРИ АНЕВРИЗМЕ АОРТЫ

Метилирование ДНК тесно связано с другими эпигенетическими модификациями (модификация гистонов, некодирующие РНК). Действительно, показано, что через измененный статус метилирования ДНК модифицируются и другие эпигенетические процессы, значимые в отношении патогенеза АА [55, 61].

Pan S. с соавт. [55] установили, что у пациентов с двустворчатым клапаном и аневризматической дилатацией грудной аорты наблюдается гиперметилирование мишеней EZH2-каталитической субъединицы комплекса PRC2/EED–EZH2, которая метилирует остатки лизина в положениях 9 и 27 гистона H3 (H3K9me и H3K27me соответственно) и действует как платформа для рекрутирования ДНК-метилтрансфераз (DNMT), что приводит к репрессии транскрипции генов-мишеней. В клетках hESC (данные ChIP-Seq ENCODE) наблюдали сильное обогащение EZH2, SUZ12 (члены комплекса PRC2) и CtBP2 среди гиперметилированных CpG-сайтов при двустворчатом аортальном клапане, но такого обогащения не было выявлено среди гипометилированных CpG-сайтов [55].

Кроме того, выявлена вовлеченность ферментов, участвующих в эпигенетических процессах, в патогенетически значимые в отношении АА события [25, 51, 52]. Уровни мРНК генов ДНК-метилтрансфераз DNMT1 и DNMT3A, а также гистондеацетилаз HDAC1 и HDAC5 в Т-регуляторных клетках были выше в группе у пациентов с ААА, чем в контроле [61]. Более высокий уровень этих ДНК-метилтрансфераз также был установлен у человека в ткани аорты при ААА [69]. Показано, что в ГМКС подавление трансляции генов ДНК-метилтрансфераз DNMT3a и DNMT3b при помощи miR-29b увеличивает экспрессию генов MMP2 и MMP9 [70, 71], кодирующих матричные металлопротеиназы, вовлеченные в патогенез АА [72, 73]. Более того, структурные варианты генов ДНК-метилтрансфераз также могут влиять на риск развития АА. Было показано, что rs2114724 гена DNMT1 ассоциирован с риском развития внутричерепной аневризмы [74].

На мышиной модели зарегистрированы повышение активности гистон-метилтрансферазы EZH2 и репрессия гена SM22α в ГМК [13]. При этом у человека уровень экспрессии SM22α отрицательно коррелирует с размером ТАА, а у мышей Fbn1C1039G/+ (модель синдрома Марфана) при дефиците SM22α регистрируют индуцированное беременностью расслоение аорты [13]. Эти данные еще раз указывают на зависимость эпигенетических событий от функционального состояния клеток.

Различные эпигенетические события взаимосвязаны и взаимозависимы, что наблюдали у пациентов с АА. Так, не только уровень метилирования ДНК, но и статус модификации гистонов значительно изменены в Т-клетках крови пациентов с АА [20, 61]. Например, в данных клетках у пациентов с ААА, наряду с изменением метилирования ДНК, были выше уровни ацетилирования H3 (в 1.59 раза, p < 0.0001) и H3K14 (в 2.15 раза, p < 0.0001), чем у здоровых индивидов (несмотря на то что уровень мРНК HDAC1 в 2.33 раза ниже у пациентов, чем в контроле) [20]. Примечательно, что во время образования ААА наблюдаются динамические изменения модификации гистона H3 (показано на модельных животных), и эти изменения могут быть связаны с функционированием специфических молекулярных путей (путь эндоцитоза, фокальной адгезии и др.) [23]. Это позволило авторам предположить патогенетическую значимость данных динамических изменений модификации гистонов Н3. Уровни лизин [K] гистоновых ацетилтрансфераз KAT-семейства (GNAT (KAT2A, KAT2B), p300/CBP (KAT3A, KAT3B) и MYST (KAT5, KAT6A, KAT6B, KAT7, KAT8)) были значительно выше в образцах аорты пациентов с ААА, чем в контроле, что сопровождалось изменением ацетилирования соответствующих гистонов [19].

Терапевтические вмешательства на уровне регуляции экспрессии эпигенетических ферментов рассматриваются в качестве перспективных подходов к управлению развитием АА у человека [51, 75]. Так, в качестве многообещающих рассматривался терапевтический подход к преодолению прогрессирования аневризмы на основе использования ингибиторов активности гистондеацетилаз (HDAC), уровень которых повышен при ААА [75], и для ряда генов (HDAC4, HDAC5, HDAC9, HDAC10, HDAC11) регистрируют гипометилирование в тканях аорты при условиях, способствующих развитию ТАА (наличие двустворчатого клапана, нарушение кровотока) [56].

Следует также упомянуть об эпигенетических механизмах развития ААА с участием различных регуляторных РНК. Значимость микроРНК и длинных некодирующих РНК в развитии аневризмы аорты активно исследуется [16, 22, 24, 76–79]. Будучи генетически детерминированными, они также могут регулироваться на уровне метилирования ДНК.

Комплексность эпигенетических модификаций является важной составляющей патогенеза АА и может выступать модифицирующим фактором как клинической картины болезней, так и выявляемых связей между отдельными эпигенетическими звеньями и АА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ТАА и ААА – возраст-зависимые этиологически гетерогенные группы патологий со сходным клиническим фенотипом. Лишь для относительно небольшого числа лиц удается выявить причинные генетические факторы, что указывает на возможную роль эпигенетических факторов в патогенезе АА. Метилирование ДНК – один из ключевых эпигенетических процессов, оказывающих влияние на функционирование генома. В обзоре рассмотрены связь уровня метилирования ДНК с факторами риска АА, статус метилирования ДНК в клетках аорты и крови у пациентов с ТАА и ААА (в том числе с учетом осложненного фенотипа в виде расслоения аорты), приведены данные, указывающие на функциональное и патогенетическое значение метилирования ДНК при данных аортопатиях, а также кратко рассмотрены взаимосвязи метилирования ДНК с другими эпигенетическими процессами.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что среди факторов риска АА есть такие, которые влияют на уровень метилирования ДНК (возраст, курение) или при которых регистрируют изменения метилирования ДНК (атеросклероз, артериальная гипертензия). Механизмы, посредством которых измененный статус метилирования ДНК при патологии (например, при атеросклерозе) влияет на патогенез болезней, включают и значимые для развития АА (в частности, модификации фенотипа ГМКС).

Исследования, посвященные изучению метилирования ДНК при ТАА и ААА, немногочисленны и отличаются высокой гетерогенностью как по критериям формирования выборок для исследования и выбору предмета исследования, так и по методическим подходам. В то же время накопленные к настоящему времени данные позволяют заключить, что при АА различной локализации или воздействии/наличии факторов риска данной патологии значительно изменяются профили метилирования ДНК тканей, причем этот процесс происходит не только в патологическом очаге – клетках аорты, но и в других тканях – клетках артерий различной локализации и крови.

Гены, уровень метилирования которых изменяется при развитии АА, имеют потенциальную патогенетическую значимость в развитии АА. Изменение уровня метилирования ряда CpG-сайтов регистрировали при кандидатном выборе генов для исследования, который применялся в основном для пациентов с ААА. У пациентов с ТАА регистрировались многочисленные изменения метилирования ДНК на уровне генов, а анализ обогащения их белковых продуктов показал вовлеченность в широкий спектр метаболических и клеточных процессов, значимых для патогенеза АА. В частности, отмечались изменения метилирования ДНК генов, участвующих в развитии сердца и сосудов, миогенезе гладких мышц, эпителиально-мезинхимальном переходе, МАРК и WNT/ Wnt/β-catenin сигнальных путях и др. Уровень метилирования ДНК изменялся в генах эластогенеза, гомеостаза коллагена (как синтеза, так и деградации) и гладкомышечного актина – основных структурных компонентов стенки аорты. Кроме локальных дистантные взаимодействия также играют роль в патогенезе аневризмы: так, изменения метилирования ДНК наблюдаются в Т-лимфоцитах (причем в зависимости от их популяции, эти изменения имеют разную направленность) и общем пуле мононуклеарных клеток крови, причем эти изменения кореллируют с диаметром аорты.

В то же время из-за клинической гетерогенности аневризм и различий в подходах по исследованию метилирования ДНК полученные результаты сложно сравнить между собой. В связи с этим важным представляется увеличение количества исследований по изучению профиля метилирования ДНК, а также других эпигенетических модификаций для дополнения и уточнения молекулярных патогенетических событий при аневризме аорты различной локализации.

В целом метилирование ДНК может рассматриваться как значимый компонент эпигенетических модификаций в патогенезе АА различных локализаций.

Работа частично поддержана грантом Российского научного фонда № 22-25-00701.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с использованием в качестве объекта животных.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием в качестве объекта людей.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

About the authors

A. N. Kucher

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: maria.nazarenko@medgenetics.ru
Russian Federation, Tomsk, 634050

S. A. Shipulina

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: maria.nazarenko@medgenetics.ru
Russian Federation, Tomsk, 634050

I. A. Goncharova

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: maria.nazarenko@medgenetics.ru
Russian Federation, Tomsk, 634050

M. S. Nazarenko

Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: maria.nazarenko@medgenetics.ru
Russian Federation, Tomsk, 634050

References

Supplementary files