Regulation of the NRF2 Transcription Factor Activity Via SIRT1-Induced Deacetylation: Possible SIRT1–NRF2 Feedback Loop

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

NRF2 is a key component that is associated with protecting cells from damage. It is intersected by other signaling pathways that can have both direct and indirect effects on it. Proteins that can influence activity through acetylation and deacetylation, such as p300/CBP, HDACs and SIRT1, play an important role in these signaling pathways. But sometimes the research of different scientific groups contradict each other. On the one hand, there is evidence showing that acetylation increases the activity of NRF2, while deacetylation reduces the activity and level of transcripts of genes regulated by NRF2. On the other hand, some results show that activation of SIRT1 deacetylase increases the posttranslational activity of NRF2. At the same time, NRF2 itself affects the expression of SIRT1, forming a positive feedback loop. This review examines various aspects of the interaction between the activity of transcription factor NRF2 and acetylases/deacetylases, primarily SIRT1. In addition, variants of indirect interaction between NRF2 and SIRT1 through other signaling pathways associated with proteins such as PGC-1α and p62 are being considered.

About the authors

A. P. Gureev

Voronezh State University; Voronezh State University of Engineering Technologies

Email: kru751@rambler.ru
Russian Federation, Voronezh, 394018; Voronezh, 394036

E. P. Krutskikh

Voronezh State University

Author for correspondence.
Email: kru751@rambler.ru
Russian Federation, Voronezh, 394018

References

  1. Hannan M.A., Dash R., Sohag A.A.M. et al. Neuro-protection against oxidative stress: phytochemicals targeting TrkB signaling and the NRF2-ARE antioxidant system // Front. Mol. Neurosci. 2020. V. 13. https://doi.org/10.3389/fnmol.2020.00116
  2. Jamwal S., Blackburn J.K., Elsworth J.D. PPARγ/PGC1α signaling as a potential therapeutic target for mitochondrial biogenesis in neurodegenerative disorders // Pharmacol. Ther. 2020. V. 219. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107705
  3. Kang T.C. Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (NRF2) and mitochondrial dynamics/mitophagy in neurological diseases // Antioxidants (Basel). 2020. V. 9. № 7. https://doi.org/10.3390/antiox9070617
  4. Song M.Y., Lee D.Y., Chun K.S. et al. The role of NRF2/KEAP1 signaling pathway in cancer metabolism // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 9. https://doi.org/10.3390/ijms22094376
  5. Kim M., Jee S.C., Kim K.S. et al. Quercetin and isorhamnetin attenuate benzo[a]pyrene-induced toxicity by modulating detoxification enzymes through the AhR and NRF2 signaling pathways // Antioxidants (Basel). 2021. V. 10. № 5. https://doi.org/10.3390/antiox10050787
  6. Edamitsu T., Taguchi K., Okuyama R. et al. AHR and NRF2 in skin homeostasis and atopic dermatitis // Antioxidants (Basel). 2022. V. 11. № 2. https://doi.org/10.3390/antiox11020227
  7. Petri S., Körner S., Kiaei M. NRF2/ARE signaling pathway: Key mediator in oxidative stress and potential therapeutic target in ALS // Neurol. Res. Int. 2012. V. 2012. № 1. https://doi.org/10.1155/2012/878030
  8. Canning P., Sorrell F.J., Bullock A.N. Structural basis of Keap1 interactions with NRF2 // Free Radic. Biol. Med. 2015. V. 88. P. 101–107. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2015.05.034
  9. Liu T., Lv Y.F., Zhao J.L. et al. Regulation of NRF2 by phosphorylation: consequences for biological function and therapeutic implications // Free Radic. Biol. Med. 2021. V. 168. P. 129–141. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2021.03.034
  10. Joo M.S., Kim W.D., Lee K.Y. et al. AMPK facilitates nuclear accumulation of NRF2 by phosphorylating at serine 550 // Mol. Cell. Biol. 2016. V. 36. № 14. P. 1931–1942. https://doi.org/10.1128/MCB.00118-16
  11. Huang H.C., Nguyen T., Pickett C.B. Phosphorylation of NRF2 at Ser-40 by protein kinase C regulates antioxidant response element-mediated transcription // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. № 45. P. 42769–42774. https://doi.org/10.1074/jbc.M206911200
  12. Apopa P.L., He X., Ma Q. Phosphorylation of NRF2 in the transcription activation domain by casein kinase 2 (CK2) is critical for the nuclear translocation and transcription activation function of NRF2 in IMR-32 neuroblastoma cells // J. Biochem. Mol. Toxicol. 2008. V. 22. № 1. P. 63–76. https://doi.org/10.1002/jbt.20212
  13. Cullinan S.B., Zhang D., Hannink M. et al. NRF2 is a direct PERK substrate and effector of PERK-dependent cell survival // Mol. Cell. Biol. 2003. V. 23. № 20. P. 7198–7209. https://doi.org/10.1128/MCB.23.20.7198-7209.2003
  14. Jimenez-Blasco D., Santofimia-Castaño P., Gonzalez A. et al. Astrocyte NMDA receptors' activity sustains neuronal survival through a Cdk5-NRF2 pathway // Cell Death Differ. 2015. V. 22. № 22. P. 1877–1889. https://doi.org/10.1038/cdd.2015.49
  15. Xu C., Yuan X., Pan Z. et al. Mechanism of action of isothiocyanates: the induction of ARE-regulated genes is associated with activation of ERK and JNK and the phosphorylation and nuclear translocation of NRF2 // Mol. Cancer Ther. 2006. V. 5. № 8. P. 1918–1926. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-05-0497
  16. Keum Y.S., Yu S., Chang P.P. et al. Mechanism of action of sulforaphane: Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase isoforms contributing to the induction of antioxidant response element-mediated heme oxygenase-1 in human hepatoma HepG2 cells // Cancer Res. 2006. V. 66. № 17. P. 8804–8813. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-3513
  17. Wong S.Y., Tan M.G., Wong P.T. et al. Andrographolide induces NRF2 and heme oxygenase 1 in astrocytes by activating p38 MAPK and ERK // J. Neuroinflammation. 2016. V. 13. P. 251. https://doi.org/10.1186/s12974-016-0723-3
  18. Sun Z., Chin Y.E., Zhang D.D. Acetylation of NRF2 by p300/CBP augments promoter-specific DNA binding of NRF2 during the antioxidant response // Mol. Cell. Biol. 2009. V. 29. P. 2658–2672. https://doi.org/10.1128/MCB.01639-08
  19. Kawai Y., Garduño L., Theodore M. et al. Acetylation-deacetylation of the transcription factor NRF2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) regulates its transcriptional activity and nucleocytoplasmic localization // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. № 9. P. 7629–7640. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.208173
  20. Ding Y.W., Zhao G.J., Li X.L. et al. SIRT1 exerts protective effects against paraquat-induced injury in mouse type II alveolar epithelial cells by deacetylating NRF2 in vitro // Int. J. Mol. Med. 2016. V. 37. № 4. P. 1049–1058. https://doi.org/10.3892/ijmm.2016.2503
  21. Kulkarni S.R., Donepudi A.C., Xu J. et al. Fasting induces nuclear factor E2-related factor 2 and ATP-binding cassette transporters via protein kinase A and sirtuin-1 in mouse and human // Antioxid. Redox Signal. 2014. V. 20. № 1. P. 15–30. https://doi.org/10.1089/ars.2012.5082
  22. Huang K., Gao X., Wei W. The crosstalk between Sirt1 and Keap1/NRF2/ARE anti-oxidative pathway forms a positive feedback loop to inhibit FN and TGF-β1 expressions in rat glomerular mesangial cells // Exp. Cell. Res. 2017. V. 361. № 1. P. 63–72. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2017.09.042
  23. Gibbons M.D., Fang Y., Spicola A.P. et al. Enhancer-mediated formation of nuclear transcription initiation domains // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. № 16. https://doi.org/10.3390/ijms23169290
  24. Ganner A., Pfeiffer Z.C., Wingendorf L. et al. The acetyltransferase p300 regulates NRF2 stability and localization // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020. V. 524. № 4. P. 895–902. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.02.006
  25. Chang H.C., Guarente L. SIRT1 and other sirtuins in metabolism // Trends Endocrinol. Metab. 2014. V. 25. № 3. P. 138–145. https://doi.org/10.1016/j.tem.2013.12.001
  26. Yang Y., Liu Y., Wang Y. et al. Regulation of SIRT1 and its roles in inflammation // Front. Immunol. 2022. V. 13. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.831168
  27. Tang B.L. Sirt1 and the mitochondria // Mol. Cells. 2016. V. 39. № 2. P. 87–95. https://doi.org/10.14348/molcells.2016.2318
  28. Yang X., Park S.H., Chang H.C. et al. Sirtuin 2 regulates cellular iron homeostasis via deacetylation of transcription factor NRF2 // J. Clin. Invest. 2017. V. 127. № 4. P. 1505–1516. https://doi.org/10.1172/JCI88574
  29. Fang X., Lee Y.H., Zheng J. et al. ARD1-mediated NRF2 acetylation promotes human colon cancer cell proliferation // Cancer Res. 2020. V. 80. № 16. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2020-4690
  30. Komaravelli N., Tian B., Ivanciuc T. et al. Respiratory syncytial virus infection down-regulates antioxidant enzyme expression by triggering deacetylation-proteasomal degradation of NRF2 // Free Radic. Biol. Med. 2015. V. 88. P. 391–403. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2015.05.043
  31. Wang H., Yang G., Tian Y. et al. Sulforaphane inhibits angiotensin II-induced cardiomyocyte apoptosis by acetylation modification of NRF2 // Aging (Albany NY). 2022. V. 14. № 16. P. 6740–6755. https://doi.org/10.18632/aging.204247
  32. Mercado N., Thimmulappa R., Thomas C.M. et al. Decreased histone deacetylase 2 impairs NRF2 activation by oxidative stress // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011. V. 406. № 2. P. 292–298. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.02.035
  33. Chai D., Zhang L., Xi S. et al. NRF2 activation induced by sirt1 ameliorates acute lung injury after intestinal ischemia/reperfusion through NOX4-mediated gene regulation // Cell. Physiol. Biochem. 2018. V. 46. № 2. P. 781–792. https://doi.org/10.1159/000488736
  34. Zhuang K., Jiang X., Liu R. et al. Formononetin activates the NRF2/ARE signaling pathway via sirt1 to improve diabetic renal fibrosis // Front. Pharmacol. 2021. V. 11. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.616378
  35. Sadovnikova I.S., Gureev A.P., Ignatyeva D.A. et al. NRF2/ARE activators improve memory in aged mice via maintaining of mitochondrial quality control of brain and the modulation of gut microbiome // Pharmaceuticals (Basel). 2021. V. 14. № 7. https://doi.org/10.3390/ph14070607
  36. Huang K., Huang J., Xie X. et al. Sirt1 resists advanced glycation end products-induced expressions of fibronectin and TGF-β1 by activating the NRF2/ARE pathway in glomerular mesangial cells // Free Radic. Biol. Med. 2013. V. 65. P. 528–540. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.07.029
  37. Huang K., Chen C., Hao J. et al. Polydatin promotes NRF2-ARE anti-oxidative pathway through activating Sirt1 to resist AGEs-induced upregulation of fibronetin and transforming growth factor-β1 in rat glomerular messangial cells // Mol. Cell. Endocrinol. 2015. V. 399. P. 178–189. https://doi.org/10.1016/j.mce.2014.08.014
  38. Tennen R.I., Michishita-Kioi E., Chua K.F. Finding a target for resveratrol // Cell. 2012. V. 148. № 3. P. 387–389. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.01.032
  39. Baur J.A. Resveratrol, sirtuins, and the promise of a DR mimetic // Mech. Ageing Dev. 2010. V. 131. № 4. P. 261–269. https://doi.org/10.1016/j.mad.2010.02.007
  40. Ma F., Wu J., Jiang Z. et al. P53/NRF2 mediates SIRT1's protective effect on diabetic nephropathy // Biochem. Biophys. ActaMol. Cell. Res. 2019. V. 1866. № 8. P. 1272–1281. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2019.04.006
  41. Arioz B.I., Tastan B., Tarakcioglu E. et al. Melatonin attenuates LPS-induced acute depressive-like behaviors and microglial NLRP3 inflammasome activation through the SIRT1/NRF2pathway // Front. Immunol. 2019. V. 10. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01511
  42. Gureev A.P., Shaforostova E.A., Popov V.N. Regulation of mitochondrial biogenesis as a way for active longevity: Interaction between the NRF2 and PGC-1α signaling pathways // Front. Genet. 2019. V. 10. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00435
  43. Deng X., Lin N., Fu J. et al. The NRF2/PGC1α pathway regulates antioxidant and proteasomal activity to alter cisplatin sensitivity in ovarian cancer // Oxid. Med. Cell. Longev. 2020. V. 2020. № 1. https://doi.org/10.1155/2020/4830418
  44. Choi H.I., Kim H.J., Park J.S. et al. PGC-1α attenuates hydrogen peroxide-induced apoptotic cell death by upregulating Nrf-2 via GSK3β inactivation mediated by activated p38 in HK-2 cells // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 4319. https://doi.org/10.1038/s41598-017-04593-w
  45. Puigserver P., Rhee J., Lin J. et al. Cytokine stimulation of energy expenditure through p38 MAP kinase activation of PPARgamma coactivator-1 // Mol. Cell. 2001. V. 8. № 5. P. 971–982. https://doi.org/10.1016/s1097-2765(01)00390-2
  46. Fernandez-Marcos P.J., Auwerx J. Regulation of PGC-1α, a nodal regulator of mitochondrial biogenesis // Am. J. Clin. Nutr. 2011. V. 93. № 4. P. 884S–890S. https://doi.org/10.3945/ajcn.110.001917
  47. Puissant A., Fenouille N., Auberger P. When autophagy meets cancer through p62/SQSTM1 // Am. J. Cancer Res. 2012. V. 2. P. 397–413.
  48. Gureev A.P., Sadovnikova I.S., Starkov N.N. et al. p62-NRF2-p62 mitophagy regulatory loop as a target for preventive therapy of neurodegenerative diseases // Brain Sci. 2020. V. 10. № 11. https://doi.org/10.3390/brainsci10110847
  49. Jain A., Lamark T., Sjøttem E. et al. p62/SQSTM1 is a target gene for transcription factor NRF2 and creates a positive feedback loop by inducing antioxidant response element-driven gene transcription // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. № 29. P. 22576–22591. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.118976
  50. Feng L., Chen M., Li Y. et al. Sirt1 deacetylates and stabilizes p62 to promote hepato-carcinogenesis // Cell Death Dis. 2021. V. 12. № 4. P. 405. https://doi.org/10.1038/s41419-021-03666-z

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».