Trace Amines and Their Receptors: Historical Context and Contribution of Genetic Models to Research

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Trace amines – low-molecular-weight endogenous compounds structurally similar to monoamine neurotransmitters – were long considered mere byproducts of amino acid metabolism. However, the 2001 discovery of a family of G protein-coupled receptors trace amine-associated receptors (TAARs) prompted a reevaluation of their role in regulating physiological processes. This review outlines key milestones in the study of trace amines and their receptors, with particular emphasis on the contribution of animal genetic models. These models have been instrumental both in identifying physiological processes involving trace amines and in elucidating the molecular mechanisms underlying their action.

About the authors

R. Z Murtazina

Institute of Translational Biomedicine, Saint-Petersburg State University

Saint-Petersburg, Russia

N. V Nifantova

Institute of Translational Biomedicine, Saint-Petersburg State University

Saint-Petersburg, Russia

R. R Gainetdinov

Institute of Translational Biomedicine, Saint-Petersburg State University

Email: r.gainetdinov@spbu.ru
Saint-Petersburg, Russia

References

  1. Borowsky B., Adham N., Jones K.A. et al. Trace amines: Identification of a family of mammalian G proteincoupled receptors // PNAS USA. 2001. V. 98. № 16. P. 8966–8971. https://doi.org/10.1073/pnas.151105198
  2. Bunzow J.R., Sonders M.S., Arttamangkul S. et al. Amphetamine, 3,4-methylenedioxymethamphetami ne, lysergic acid diethylamide, and metabolites of the catecholamine neurotransmitters are agonists of a rat trace amine receptor // Mol. Pharmacol. 2001. V. 60. № 6. https://doi.org/10.1124/mol.60.6.1181.
  3. Berry M.D. Mammalian central nervous system trace amines. Pharmacologic amphetamines, physiologic neuromodulators // J. Neurochem. 2004. V. 90. № 2. P. 257–271. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2004.02501.x
  4. Jansen S.C., Van Dusseldorp M., Bottema K.C. et al. Intolerance to dietary biogenic amines: A review // Ann. Allergy. Asthma Immunol. 2003. V. 91. № 3. https://doi.org/10.1016/S1081-1206(10)63523-5
  5. Grandy D.K. Trace amine-associated receptor 1-Family archetype or iconoclast? // Pharmacol. Ther. 2007. V. 116. № 3. P. 355–390. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2007.06.007
  6. Gainetdinov R.R., Hoener M.C., Berry M.D. Trace amines and their receptors // Pharmacol. Rev. 2018. V. 70. № 3. P. 549–620. https://doi.org/10.1124/pr.117.015305
  7. Regard J.B., Sato I.T., Coughlin S.R. Anatomical profiling of G protein-coupled receptor expression // Cell. 2008. V. 135. № 3. P. 561–571. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.08.040
  8. Zucchi R., Chiellini G., Scanlan T.S. et al. Trace amine-associated receptors and their ligands // Br. J. Pharmacol. 2006. V. 149. № 8. P. 967–978. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0706948
  9. Lindemann L., Ebeling M., Kratochwil N.A. et al. Trace amine-associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G proteincoupled receptors // Genomics. 2005. V. 85. № 3. P. 372–385. https://doi.org/10.1016/j.ygeno.2004.11.010
  10. Eyun S.-Il, Moriyama H., Hoffmann F.G. et al. Molecular evolution and functional divergence of trace amine-associated receptors // PLoS One. 2016. V. 11. № 3. P. 1–24. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0151023
  11. Муртазина Р.З., Гайнетдинов Р.Р. Трансгенные животные в экспериментальной фармакологии: фокус на рецепторах следовых аминов // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 2019. Т. 105. № 11. С. 1373–1380. https://doi.org/10.1134/s0869813919110098
  12. Lindemann L., Hoener M.C. A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family // Trends Pharmacol. Sci. 2005. V. 26. № 5. P. 274–281. https://doi.org/10.1016/j.tips.2005.03.007
  13. Di Cara B., Maggio R., Aloisi G. et al. Genetic deletion of trace amine 1 receptors reveals their role in auto-inhibiting the actions of ecstasy (MDMA) // J. Neurosci. 2011. V. 31. № 47. P. 16928–16940. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2502-11.2011
  14. Wolinsky T.D., Swanson C.J., Smith K.E. et al. The trace amine 1 receptor knockout mouse: An animal model with relevance to schizophrenia // Gen. Brain Behav. 2007. V. 6. № 7. P. 628–639. https://doi.org/10.1111/j.1601-183X.2006.00292.x
  15. Lindemann L., Meyer C.A., Jeanneau K. et al. Trace amine-associated receptor 1 modulates dopaminergic activity // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. V. 324. № 3. P. 948–956. https://doi.org/10.1124/jpet.107.132647
  16. Panas H.N., Lynch L.J., Vallender E.J. et al. Normal thermoregulatory responses to 3-iodothyronamine, trace amines and amphetamine-like psychostimulants in trace amine associated receptor 1 knockout mice // J. Neurosci. Res. 2010. V. 88. № 9. P. 1962. https://doi.org/10.1002/JNR.22367
  17. Суханов И.М., Звартау Э.Э., Гайнетдинов Р.Р. Рецепторы, ассоциированные со следовыми аминами, 1-го подтипа как новая терапевтическая мишень в нейропсихофармакологии // Эксперим. и клин. фармакология. 2019. Т. 82. № 5. С. 3–7. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2019-82-5-3-9
  18. Bradaia A., Trube G., Stalder H. et al. The selective antagonist EPPTB reveals TAAR1-mediated regulatory mechanisms in dopaminergic neurons of the mesolimbic system // PNAS USA. 2009. V. 106. № 47. P. 20081. https://doi.org/10.1073/PNAS.0906522106
  19. Revel F.G., Moreau J.L., Gainetdinov R.R. et al. TAAR1 activation modulates monoaminergic neurotransmission, preventing hyperdopaminergic and hypoglutamatergic activity // PNAS USA. 2011. V. 108. № 20. P. 8485–8490. https://doi.org/10.1073/pnas.1103029108
  20. Achat-Mendes C., Lynch L.J., Sullivan K.A. et al. Augmentation of methamphetamine-induced behaviors in transgenic mice lacking the trace amineassociated receptor 1 // Pharmacol. Biochem. Behav. 2012. V. 101. № 2. P. 201–207. https://doi.org/10.1016/J.PBB.2011.10.025
  21. Mantas I., Vallianatou T., Yang Y. et al. TAAR1- dependent and -independent actions of tyramine in interaction with glutamate underlie central effects of monoamine oxidase inhibition // Biol. Psychiatry. 2021. V. 90. № 1. P. 16–27. https://doi.org/10.1016/J.BIOPSYCH.2020.12.008
  22. Espinoza S., Salahpour A., Masri B. et al. Functional interaction between trace amine-associated receptor 1 and dopamine D2 receptor // Mol. Pharmacol. 2011. V. 80. № 3. P. 416–425. https://doi.org/10.1124/mol.111.073304
  23. Revel F.G., Moreau J.-L., Gainetdinov R.R. et al. Trace amine-associated receptor 1 partial agonism reveals novel paradigm for neuropsychiatric therapeutics // Biol. Psychiatry. 2012. V. 72. № 11. P. 934–942. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.05.014
  24. Harmeier A., Obermueller S., Meyer C.A. et al. Trace amine-associated receptor 1 activation silences GSK3β signaling of TAAR1 and D2R heteromers // Eur. Neuropsychopharmacol. 2015. V. 25. № 11. P. 2049–2061. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.08.011
  25. Halff E.F., Rutigliano G., Garcia-Hidalgo A. et al. Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) agonism as a new treatment strategy for schizophrenia and related disorders // Trends Neurosci. 2023. V. 46. № 1. P. 60–74. https://doi.org/10.1016/J.TINS.2022.10.010
  26. Koblan K.S., Kent J., Hopkins S.C. et al. A nonD2-receptor-binding drug for the treatment of schizophrenia // N. Engl. J. Med. 2020. V. 382. № 16. P. 1497–1506. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911772
  27. Heffernan M.L.R., Herman L.W., Brown S. et al. Ulotaront: A TAAR1 agonist for the treatment of schizophrenia // ACS Med. Chem. Lett. 2022. V. 13. № 1. P. 92–98. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.1c00527
  28. Krasavin M., Peshkov A.A., Lukin A. et al. Discovery and in vivo efficacy of trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) agonist 4-(2-Aminoethyl)-N-(3,5-dimethylphenyl)piperidine-1-carboxamide hydrochloride (AP163) for the treatment of psychotic disorders // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. № 19. https://doi.org/10.3390/ijms231911579
  29. Liberles S.D., Buck L.B. A second class of chemosensory receptors in the olfactory epithelium // Nature. 2006. V. 442. № 7103. P. 645–650. https://doi.org/10.1038/nature05066
  30. Berry M.D., Gainetdinov R.R., Hoener M.C. et al. Pharmacology of human trace amine-associated receptors: Therapeutic opportunities and challenges // Pharmacol. Ther. 2017. V. 180. P. 161–180. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2017.07.002
  31. Dinter J., Mühlhaus J., Wienchol C.L. et al. Inverse agonistic action of 3-iodothyronamine at the human trace amine-associated receptor 5 // PLoS One. 2015. V. 10. № 2. P. 1–19. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0117774
  32. Duan J., Martinez M., Sanders A.R. et al. Polymorphisms in the trace amine receptor 4 (TRAR4) gene on chromosome 6q23.2 are associated with susceptibility to schizophrenia // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 75. № 4. P. 624–638. https://doi.org/10.1086/424887
  33. Carnicelli V., Santoro A., Sellari-Franceschini S. et al. Expression of trace amine-associated receptors in human nasal mucosa // Chemosens. Percept. 2010. V. 3. № 2. P. 99–107. https://doi.org/10.1007/s12078-010-9075-z
  34. Ohta H., Takebe Y., Murakami Y. et al. Tyramine and β-phenylethylamine, from fermented food products, as agonists for the human trace amine-associated receptor 1 (hTAAR1) in the stomach // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2017. V. 81. № 5. P. 1002–1006. https://doi.org/10.1080/09168451.2016.1274640
  35. Vanti W.B., Muglia P., Nguyen T. et al. Discovery of a null mutation in a human trace amine receptor gene // Genomics. 2003. V. 82. № 5. P. 531–536. https://doi.org/10.1016/S0888-7543(03)00173-3
  36. D’Andrea G., Terrazzino S., Fortin D. et al. HPLC electrochemical detection of trace amines in human plasma and platelets and expression of mRNA transcripts of trace amine receptors in circulating leukocytes // Neurosci. Lett. 2003. V. 346. № 1–2. P. 89–92. https://doi.org/10.1016/S0304-3940(03)00573-1
  37. Babusyte A., Kotthoff M., Fiedler J. et al. Biogenic amines activate blood leukocytes via trace amineassociated receptors TAAR1 and TAAR2 // J. Leukoc. Biol. 2013. V. 93. № 3. P. 387–394. https://doi.org/10.1189/jlb.0912433
  38. Ito J., Ito M., Nambu H. et al. Anatomical and histological profiling of orphan G-protein-coupled receptor expression in gastrointestinal tract of C57BL/6J mice // Cell Tissue Res. 2009. V. 338. № 2. P. 257–269. https://doi.org/10.1007/s00441-009-0859-x
  39. Gozal E.A., O’Neill B.E., Sawchuk M.A. et al. Anatomical and functional evidence for trace amines as unique modulators of locomotor function in the mammalian spinal cord // Front. Neural Circuits. 2014. V. 8. P. 134. https://doi.org/10.3389/fncir.2014.00134
  40. Pronin A., Levay K., Velmeshev D. et al. Expression of olfactory signaling genes in the eye // PLoS One. 2014. V. 9. № 4. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0096435
  41. Pacifico R., Dewan A., Cawley D. et al. An olfactory subsystem that mediates high-sensitivity detection of volatile amines // Cell Rep. 2012. V. 2. № 1. P. 76–88. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.06.006
  42. Dewan A., Pacifico R., Zhan R. et al. Non-redundant coding of aversive odours in the main olfactory pathway // Nature. 2013. V. 497. № 7450. P. 486–489. https://doi.org/10.1038/nature12114
  43. Park S., Heu J., Scheldrup G. et al. Trace amineassociated receptors (TAARs) 2–9 knockout mice exhibit reduced wakefulness and disrupted REM sleep // Front. Psychiatry. 2024. V. 15. https://doi.org/10.3389/FPSYT.2024.1467964/FULL
  44. Espinoza S., Sukhanov I., Efimova E.V. et al. Trace amine-associated receptor 5 provides olfactory input into limbic brain areas and modulates emotional behaviors and serotonin transmission // Front. Mol. Neurosci. 2020. V. 5. № 13. https://doi.org/10.3389/fnmol.2020.00018
  45. Zeng Z., Fan P., Rand E. et al. Cloning of a putative human neurotransmitter receptor expressed in skeletal muscle and brain // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. V. 242. № 3. P. 575–578. https://doi.org/10.1006/bbrc.1997.7591
  46. Efimova E.V., Kozlova A.A., Razenkova V. et al. Increased dopamine transmission and adult neurogenesis in trace amine-associated receptor 5 (TAAR5) knockout mice // Neuropharmac. 2021. V. 182. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2020.108373
  47. Efimova E.V., Kuvarzin S.R., Mor M.S. et al. Trace amine-associated receptor 2 is expressed in the limbic brain areas and is involved in dopamine regulation and adult neurogenesis // Front. Behav. Neurosci. 2022. V. 16. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2022.847410
  48. Liberles S.D. Trace amine-associated receptors: Ligands, neural circuits, and behaviors // Curr. Opin. Neurobiol. 2015. V. 34. P. 1–7. https://doi.org/10.1016/j.conb.2015.01.001
  49. Fleischer J. Mammalian olfactory receptors // Front. Cell Neurosci. 2009. V. 3. https://doi.org/10.3389/neuro.03.009.2009
  50. Johnson M.A., Tsai L., Roy D.S. et al. Neurons expressing trace amine-associated receptors project to discrete glomeruli and constitute an olfactory subsystem // PNAS USA. 2012. V. 109. № 33. P. 13410–13415. https://doi.org/10.1073/pnas.1206724109
  51. Dewan A. Olfactory signaling via trace amineassociated receptors // Cell Tiss. Res. 2021. V. 383. № 1. P. 395. https://doi.org/10.1007/S00441-020-03331-5
  52. Yoon K.H., Ragoczy T., Lu Z. et al. Olfactory receptor genes expressed in distinct lineages are sequestered in different nuclear compartments // PNAS USA. 2015. V. 112. № 18. P. E2403–E2409. https://doi.org/10.1073/pnas.1506058112
  53. Fei A., Wu W., Tan L. et al. Coordination of two enhancers drives expression of olfactory trace amineassociated receptors // Nat. Commun. 2021. V. 12. № 1. P. 3798. https://doi.org/10.1038/s41467-021-23823-4
  54. Shah A., Ratkowski M., Rosa A. et al. Olfactory expression of trace amine-associated receptors requires cooperative cis-acting enhancers // Nat. Commun. 2021. V. 12. № 1. https://doi.org/10.1038/S41467-021-23824-3
  55. Harmeier A., Meyer C.A., Staempfli A. et al. How female mice attract males: A urinary volatile amine activates a trace amine-associated receptor that induces male sexual interest // Front. Pharmacol. 2018. V. 9. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00924
  56. Ferrero D.M., Lemon J.K., Fluegge D. et al. Detection and avoidance of a carnivore odor by prey // PNAS USA. 2011. V. 108. № 27. P. 11235–11240. https://doi.org/10.1073/pnas.1103317108
  57. Li Q., Korzan W.J., Ferrero D.M. et al. Synchronous evolution of an odor biosynthesis pathway and behavioral response // Curr. Biol. 2013. V. 23. № 1. P. 11–20. https://doi.org/10.1016/j.cub.2012.10.047
  58. Hussain A., Saraiva L.R., Ferrero D.M. et al. Highaffinity olfactory receptor for the death-associated odor cadaverine // PNAS USA. 2013. V. 110. № 48. P. 19579–19584. https://doi.org/10.1073/pnas.1318596110
  59. Wettschureck N., Offermanns S. Mammalian G proteins and their cell type specific functions // Physiol. Rev. 2005. V. 85. № 4. P. 1159–1204. https://doi.org/10.1152/physrev.00003.2005
  60. Murtazina R.Z., Kuvarzin S.R., Gainetdinov R.R. TAARs and neurodegenerative and psychiatric disorders // Handbook of Neurotoxicity. Cham: Springer Int. Publ., 2021. P. 1–18. https://doi.org/10.1007/978-3-030-71519-9_223-1
  61. Navarro H.A., Gilmour B.P., Lewin A.H. A rapid functional assay for the human trace amine–associated receptor 1 based on the mobilization of internal calcium // SLAS Discov. 2006. V. 11. № 6. P. 688–693. https://doi.org/10.1177/1087057106289891
  62. Decker A.M., Mathews K.M., Blough B.E. et al. Validation of a high-throughput calcium mobilization assay for the human trace amine-associated receptor 1 // SLAS Discov. 2021. V. 26. № 1. P. 140–150. https://doi.org/10.1177/2472555220945279
  63. Underhill S.M., Hullihen P.D., Chen J. et al. Amphetamines signal through intracellular TAAR1 receptors coupled to Gα13 and GαS in discrete subcellular domains // Mol. Psychiatry. 2021. V. 26. № 4. P. 1208–1223. https://doi.org/10.1038/s41380-019-0469-2
  64. Wallrabenstein I., Kuklan J., Weber L. et al. Human trace amine-associated receptor TAAR5 can be activated by trimethylamine // PLoS One. 2013. V. 8. № 2. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0054950
  65. Saraiva L.R., Kondoh K., Ye X. et al. Combinatorial effects of odorants on mouse behavior // PNAS USA. 2016. V. 113. № 23. P. E3300–E3306. https://doi.org/10.1073/PNAS.1605973113
  66. Xu Z., Li Q. TAAR agonists // Cell. Mol. Neurobiol. 2020. V. 40. № 2. P. 257–272. https://doi.org/10.1007/s10571-019-00774-5
  67. Mühlhaus J., Dinter J., Nürnberg D. et al. Analysis of human TAAR8 and murine Taar8b mediated signaling pathways and expression profile // Int. J. Mol. Sci. 2014. V. 15. № 11. https://doi.org/10.3390/IJMS151120638

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».