Polymorphism of antioxidant genes and overweight in children

封面

如何引用文章

全文:

详细

Oxidative stress is one of the components of the pathological process leading to the development of obesity. The level of formation of free radical products is controlled by the antioxidant system. Gene polymorphisms influence the level and/or activity of the encoded enzymes. The aim of the work was to investigate the association of SNP in the genes of the antioxidant system with the risk of overweight in children and adolescents. The material for the study were DNA samples from 279 overweight children and 131 children from the control group. Genotyping was performed for rs6721961 (–617G>T) NFE2L2, rs4998557 (7958G>A) SOD1, rs4880 (47C>T Ala16Val) SOD2, rs1001179 (–262C>T) CAT, rs713041 (718C>T) GPX4, rs66 2 (Gln192Arg) PON1. It has been shown that the –617GT genotype (rs6721961) NFE2L2 is associated with decreased of overweight risk children. An increased risk of developing overweight was detected for heterozygotes –262CT for rs1001179 CAT and the –262T allele. As a result of the analysis of intergenic interactions, a 6-locus genotype was identified that is associated with a reduced risk of overweight.

全文:

Ожирение – одно из самых распространенных метаболических нарушений в мире, которое развивается из-за дисбаланса потребления и расхода энергии. Ожирение распространено среди лиц обоих полов и всех возрастов, социально-экономических слоев и этнических групп. Распространенность детского ожирения во всем мире резко возросла за последние 30 лет. По оценкам Всемирной организации здравоохранения [1] детское ожирение в настоящее время затрагивает более 41 млн детей в возрасте до пяти лет. Среди детей и подростков от 5 до 19 лет в 2016 г. избыточный вес имели 213 млн, а от ожирения страдало до 124 млн [2]. При этом около трети детей с ожирением имеют некоторые признаки метаболического синдрома [3]. По данным мультицентрового исследования средняя частота избыточной массы тела и ожирения среди детей в Российской Федерации составила 19.9 и 5.6% соответственно [4]. Избыточный вес и ожирение у детей и подростков могут повышать риск развития кардиометаболических синдромов, сахарного диабета 2-го типа, инсулинорезистентности [5].

Патогенез ожирения включает целый комплекс взаимосвязанных факторов риска, в том числе экологические, генетические, метаболические, психосоциальные [6, 7]. Ожирение, в том числе у детей и подростков, может быть ассоциировано с нарушением редокс-статуса, что выражается в снижении уровня эндогенных и экзогенных антиоксидантов и повышении уровня активных форм кислорода [8, 9]. Активные формы кислорода (АФК) играют важную роль в развитии ожирения и его метаболических осложнений. АФК влияют на концентрацию молекул, участвующих в воспалении, что связано с большим количеством адипоцитов, способствуют адипо- и липогенезу, стимулируют дифференцировку адипоцитов, регулируют энергетический баланс в нейронах гипоталамуса, контролирующих аппетит [10].

Контроль за уровнем АФК в тканях осуществляет антиоксидантная система, которая включает эндогенные (например, глутатион, убихинон, тиоредоксин, ураты) и экзогенные (например, аскорбиновая кислота, α-токоферол, каротиноиды) соединения, а также антиоксидантные ферменты. Наиболее важными антиоксидантными ферментами являются супероксиддисмутазы (SOD1, SOD2, SOD3), каталаза (КАТ), глутатионпероксидазы (GPX). Супероксиддисмутазы представляют собой металлоферменты, ответственные за детоксикацию супероксидных радикалов с образованием H2O2. Пероксид водорода, в свою очередь, обезвреживается каталазой и пероксидазами. К антиоксидантам относятся и параоксоназы (PON, арилдиалкилфосфатазы). PON1 представляет собой эстеразу, которая вырабатывается в печени и связана с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП). Фермент гидролизует большой спектр субстратов, в том числе и липопероксиды. По данным литературы показано, что генетически обусловленный уровень активности PON1 может быть вовлечен в изменение продукции адипокинов и миокинов у детей при ожирении [11].

Ядерный фактор 2 эритроидного происхождения (Nrf2, Nuclear factor erythroid 2-related factor 2), принадлежащий к семейству транскрипционных факторов Cap’n’Collar (CNC), подсемейству факторов транскрипции лейциновой молнии (bZIP), является ключевым регулятором клеточного ответа на окислительный стресс путем контроля экспрессии антиоксидантных и детоксикационных ферментов для устранения избытка АФК [12, 13]. Nrf2 в ядре связывается с элементом антиоксидантного ответа (ARE; GTGACNNNGC), присутствующим в регуляторной области как гена NFE2L2, так и генов-мишеней Nrf2, кодирующих антиоксидантные и детоксикационные белки, тем самым индуцируя транскрипцию гена. Nrf2 способствует не только системной детоксикации АФК и уменьшению окислительного стресса в различных тканях, но также дифференцировке и метаболизму адипоцитов [14].

Известно, что генетические вариации, такие как однонуклеотидные замены (SNP), могут влиять на функционирование кодируемых белков и изменять риск развития мультифакторных заболеваний человека. В результате исследований ассоциации однонуклеотидных замен с формированием избыточной массы тела и ожирения выявлены многочисленные генетические маркеры полигенной формы ожирения [15–19].

Однако частоты регистрации однонуклеотидных замен, ассоциированных с ожирением, имеют популяционные особенности, что обусловливает необходимоcть проведения репликативных исследований для конкретных групп населения [20–22].

Цель работы – проанализировать ассоциацию однонуклеотидных замен в генах антиоксидантной системы с риском формирования избыточной массы тела у детей и подростков Ростова-на-Дону.

Материалы и методы

Материалом для исследования послужили образцы ДНК, выделенные из клеток крови 410 детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет. Дети и подростки были разделены на две группы: контрольная группа (131 человек с нормальным индексом массы тела (ИМТ = 18.6 ± 0.1)) и группа детей с избыточным весом (279 человек, ИМТ = 25.8 ± 0.19). Пороговые значения ИМТ для определения избыточного веса и ожирения определяли c учетом рекомендаций Всемирной организации здравоохранения: дети в возрасте до 5 лет относятся к группе с избыточным весом и ожирением, если ИМТ превышает медианное значение, указанное в Стандартных показателях физического развития детей (ВОЗ), более чем на два стандартных отклонения. У детей старше 5 лет избыточный вес и ожирение диагностируются, если ИМТ превышает медианное значение более чем на одно стандартное отклонение [23]. Распределение детей по полу было следующее: в контроле девочки составили 46%, мальчики – 54%; среди детей с избыточным весом доля девочек составила 45%, мальчиков – 55%.

Формирование исследуемых групп было проведено на базе Детской городской поликлиники № 4 и медицинского центра “Наука” г. Ростова-на-Дону. Все процедуры были выполнены с соблюдением Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации “Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека” (World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects) и статей 20, 22, 23 Федерального закона “Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации” от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 26.05.2021). Согласно нормам биоэтики, родители детей и подростков, участвующих в исследовании, были предварительно подробно проинформированы о цели и содержании исследования и подписали письменную форму информированного согласия. Проведение исследования было утверждено комитетом по биоэтике Академии биологии и биотехнологии им. Д.И. Ивановского Южного федерального университета (протокол № 2 от 17.01.2018).

ДНК из клеток крови выделяли термокоагуляционным методом с использованием реагента “ДНК-экспресс–кровь” (Литех, Россия).

В исследование были включены однонуклеотидные замены, влияющие на транскрипционную активность гена или функциональную активность кодируемой белковой молекулы. Кроме того, согласно данным базы HaploReg (v.4.2), включенные в исследование SNP обладают регуляторным потенциалом, поскольку способны оказывать влияние на структуру хроматина, ДНК-белковые взаимодействия [24].

Анализ однонуклеотидных замен rs4998557 (7958G>A) гена SOD1 и rs662 (Gln192Arg) гена PON1 проводили методом аллель-специфичной амплификации с использованием реагентов SNP-экспресс (Литех).

Однонуклеотидные замены rs4880 (47C>T Ala16Val) гена SOD2, rs1001179 (–262C>T) гена САТ, rs713041 (718C>T) гена GPX4 анализировали методом ПЦР в реальном времени с использованием коммерческих тест-систем (Синтол, Россия).

Анализ однонуклеотидной замены rs6721961 (–617G>T) гена NFE2L2 проводили методом PCR-CTPP согласно методике, описанной Shimoyama с коллегами [25].

Анализ распределения частот генотипов и аллелей в исследуемых группах детей и подростков проводили без учета пола ребенка. Тест на соблюдение равновесия по Харди – Вайнбергу был проведен путем сравнения наблюдаемых частот генотипов с ожидаемыми. Частоты аллелей и генотипов генов по исследуемым SNP в группах детей и подростков сравнивали с помощью критерия χ2. В качестве поправки на множественность сравнений использовали пермутационный тест. Статистически значимыми различия считали при рperm < 0.05. Потенциальное локус-локусное взаимодействие оценивали с использованием непараметрического программного обеспечения MDR (Multifactor Dimensionality Reduction).

Результаты

Распределение частот генотипов по всем исследуемым SNP в контрольной группе соответствует равновесию Харди – Вайнберга.

Для rs6721961 гена NFE2L2 выявлены статистически значимые различия в частотах генотипов между двумя исследуемыми группами: среди детей с избыточным весом частота гомозигот –617ТТ составила 1.8%, тогда как в контроле данный генотип составляет всего 0.8% (табл. 1). В то же время в контроле частота гетерозигот –617GT в 1.9 раз выше (табл. 1). Данный генотип ассоциирован с понижением риска формирования избыточной массы тела у детей (OR = 0.48 95%CI 0.26 – 0.88).

 

Таблица 1. Частоты генотипов и аллелей по исследуемым SNP генов антиоксидантной системы

Генотип, аллель

Контроль, абс. (%)

Избыточный вес, абс. (%)

χ2

р

NFE2L2 (rs6721961 –617G > T)

GG

107 (81.7)

248 (88.9)

6.24

0.04

GT

23 (17.5)

26 (9.3)

TT

1 (0.8)

5 (1.8)

РХВ (χ2)

0.04 (p > 0.05)

14.5 (p < 0.05)

  

Аллель −617G

0.905

0.94

2.04

0.15

Аллель −617T

0.095

0.06

SOD1 (rs4998557 7958G> A)

GG

94 (71.8)

203 (73.0)

0.22

0.89

GA

33 (25.2)

65 (23.4)

AA

4 (3.0)

10 (3.6)

РХВ (χ2)

0.27 (p > 0.05)

2.63 (p > 0.05)

  

Аллель G

0.84

0.85

0.001

0.97

Аллель A

0.16

0.15

SOD2 (rs4880 47C > T Ala16Val)

CC

37 (28.2)

69 (24.8)

0.95

0.62

CT

58 (44.3)

137 (49.3)

TT

36 (27.5)

72 (25.9)

РХВ (χ2)

1.7 (p > 0.05)

0.06 (p > 0.05)

  

Аллель C

0.5

0.5

0.03

0.86

Аллель T

0.5

0.5

CAT (rs1001179 –262C > T)

CC

91 (69.5)

156 (56.1)

7.04

0.03

CT

33 (25.2)

106 (38.1)

TT

7 (5.3)

16 (5.8)

РХВ (χ2)

2.7 (p > 0.05)

0.13 (p > 0.05)

  

Аллель C

0.82

0.75

4.43

0.035

Аллель T

0.18

0.25

GPX4 (rs713041 718C>T)

CC

51 (38.9)

100 (35.8)

0.77

0.68

CT

56 (42.7)

118 (42.3)

TT

24 (18.3)

61 (21.9)

РХВ (χ2)

1.5 (p > 0.05)

5.26 (p < 0.05)

  

Аллель C

0.6

0.57

0.67

0.41

Аллель T

0.4

0.43

PON1 (rs662 Gln192Arg)

GlnGln

69 (52.7)

131 (46.9)

1.18

0.55

GlnArg

54 (41.2)

128 (45.9)

ArgArg

8 (6.1)

20 (7.2)

РХВ (χ2)

0.36 (p > 0.05)

2.26 (p > 0.05)

  

Аллель Gln

0.73

0.7

0.84

0.36

Аллель Arg

0.27

0.3

Примечание: РХВ – равновесие по Харди – Вайнбергу.

 

Частоты генотипов и аллелей по SNP генов SOD1 (Cu,ZnSOD) и SOD2 (MnSOD) не отличаются в двух исследуемых группах детей (табл. 1).

Различия в частотах генотипов и аллелей между группами детей, отличающихся по ИМТ, выявлены для однонуклеотидной замены rs1001179 гена САТ. Частота аллеля –262C в контроле составила 0.82, а генотипа –262CC – 69.5%. Среди детей с избыточной массой тела данные частоты равны 0,75 и 56.1% соответственно (табл. 1). Данный генотип и аллель ассоциированы с понижением риска формирования избыточной массы тела (для генотипа –262CC OR = 0.56 95%CI 0.36 – 0.87, для аллеля –262C OR = 0.66 95%CI 0.46 – 0.96). Повышенный риск формирования избыточной массы тела выявлен для гетерозигот –262CT (OR = 1.83 95%CI 1.15 – 2.91) и аллеля –262T (OR = 1.51 95%CI 1.04 – 2.19).

Для rs662 PON1, rs713041 GPX4 не выявлено ассоциации с изменением риска формирования избыточной массы тела у детей и подростков (табл. 1).

MDR-анализ выявил значимость взаимодействия исследуемых локусов для формирования избыточной массы тела (табл. 2). Модель взаимодействия локусов имеет максимальную воспроизводимость (100%), точность прогнозирования составляет 59% (табл. 2).

 

Таблица 2. Статистические показатели модели межгенных взаимодействий при формировании избыточной массы тела у детей и подростков

Локус

Точность прогнозирования

Воспроизводимость

χ2 (р)

OR

(95%CI)

NFE2L2 (rs6721961)

SOD1 (rs4998557)

SOD2 (rs4880)

CAT (rs1001179)

GPX4 (rs713041)

PON1 (rs662)

0.59

10/10

112.2

( <0.0001)

15.5

(8.7–27.7)

 

На рис. 1 представлен характер взаимодействия между исследуемыми локусами. Выявлен эффект синергизма между локусами PON1 и SOD2, PON1 и GPX4, GPX4 и CAT.

 

Рис. 1. Характер межгенных взаимодействий при формировании избыточной массы тела у детей (дендрограмма Фрюхтермана – Рейнгольда). Информационная ценность каждого индивидуального локуса представлена на вершинах многогранника; информационная ценность взаимодействия для пары локусов представлена на линиях, их соединяющих (эффект взаимодействия между SNP характеризуется цветом линии: красный – выраженный синергизм, оранжевый – умеренный синергизм, зеленый – умеренный антагонизм, коричневый – аддитивное взаимодействие, синий – избыточность или независимость).

 

Частота генотипа GG NFE2L2/GG SOD1/CT SOD2/CC CAT/CT GPX4/GlnGln PON1 среди детей и подростков с избыточной массой тела составила 1.8%, тогда как в контроле – 7.6% (χ2 = 7.01, p = 0.008; OR = 0.22 95% CI 0.07 – 0.66). Таким образом, выявлен шестилокусный генотип, ассоциированный со снижением риска формирования избыточной массы тела.

Обсуждение

При ожирении окислительный стресс является одним из основных компонентов патологического процесса, что влечет за собой возможное истощение антиоксидантной системы. Степень нарушения работы антиоксидантов может быть обусловлена особенностями генотипа человека, в частности по генам ферментативных антиоксидантов. Мы исследовали частоту генотипов и аллелей для шести генов антиоксидантной системы: NFE2L2, SOD1, SOD2, CAT, GPX4, PON1.

Нами выявлены статистически значимые различия в распределении частот генотипов по rs6721961 гена NFE2L2 между двумя исследуемыми группами детей. Генотип −617GТ ассоциирован со снижением риска формирования избыточной массы тела. Однонуклеотидная замена –617G>T (rs6721961) локализуется в ARE-последовательности промотора гена NFE2L2 и приводит к уменьшению эффективности связывания транскрипционного фактора и, следовательно, к снижению уровня транскрипции гена NFE2L2 и Nrf2-контролируемых генов [26]. Эффект Nrf2 определяется его концентрацией, продолжительностью синтеза и типом клеток. При ожирении активация NFE2L2 оказывает защитный эффект за счет прежде всего регуляции антиоксидантной защиты. Однако превышение определенного порога в уровне Nrf2 и продолжительности его синтеза может привести к нарушению редокс-гомеостаза, усилить процесс накопления липидов, что, в свою очередь, может привести к перекисному окислению липидов и повреждению тканей [27]. В связи с этим можно предположить, что гетерозиготность по однонуклеотидной замене в промоторе гена NFE2L2 создает условия для формирования в клетке оптимального гомеостатического уровня Nrf2, достаточного для эффективной работы антиоксидантной системы и не приводящего к активации патологических процессов. Однако эффективность этого “усредненного” уровня может зависеть от особенностей нуклеотидного состава промоторов генов-мишеней.

В настоящем исследовании пониженный риск формирования избыточной массы тела у детей выявлен для гомозигот по аллелю –262C по rs1001179 гена CAT. Данная однонуклеотидная замена локализована в промоторе, влияет на уровень транскрипции гена САТ и, соответственно, активность каталазы [28–30]. Область локализации данной замены богата сайтами связывания транскрипционных факторов [31]. Анализ in silico показал, что rs1001179 в промоторе CAT входит в состав консенсусной последовательности для TFII-1 и GATA-1 в присутствии C или для STAT4, ETS1 и GR-β в присутствии T [32]. В ряде работ показан более низкий уровень экспрессии гена CAT при наличии C по сравнению с аллелем T [28, 32]. Однако связь между rs1001179 и уровнем и/или активностью каталазы противоречива. В шведских популяциях концентрация эритроцитарной каталазы у лиц с генотипом ТТ была выше по сравнению с таковой у лиц с генотипом СС [28]. В российской популяции также было обнаружено, что уровень каталазы в крови у людей с генотипом СС низкий, что приводит к развитию окислительного стресса и способствует развитию диабета 1 типа [33]. С другой стороны, у женщин с раком молочной железы, имеющих генотип СС, определяется более высокая активность каталазы в эритроцитах по сравнению с женщинами, имеющими генотипы TT или TC [34]. Снижение активности каталазы при наличии аллеля Т выявлено и в других работах [35, 36]. Можно предположить, что уровень каталазы в клетках является результатом сочетанного эффекта генетического (наличие/отсутствие SNP) и биохимического факторов (ткане-специфичный спектр транскрипционных факторов). Необходимо отметить, что в промоторе гена каталазы не обнаружено нуклеотидной последовательности элемента антиоксидантного ответа (ARE), и вследствие этого транскрипционный фактор Nrf2 не может напрямую связываться c промотором CAT [37] и модулировать активность транскрипции гена. Возможно, что именно с этим связана независимость локусов CAT и NFE2L2, выявленная в модели межгенных взаимодействий (рис. 1).

Выявленное нами снижение риска формирования избыточной массы тела у детей с генотипом –262CC может быть связано с наличием базового уровня каталазы в клетках, который обеспечивает совместно с пероксидазами детоксикацию повышенных концентраций пероксида водорода. У гетерозигот по однонуклеотидной замене в промоторе гена САТ возможно изменение уровня каталазы в клетках, что влечет за собой изменение уровня АФК и повышение риска ожирения.

Реализация регуляторного потенциала однонуклеотидных замен в генах CAT и NFE2L2 может быть связана с изменением функциональных характеристик затрагиваемого геномного локуса. Анализ in silico позволяет оценить возможные функциональные эффекты полиморфных локусов [38]. Проведенный анализ данных по функциональной геномике показал, что rs6721961 NFE2L2 локализован в области потенциального связывания ДНК с 17 различными белковыми молекулами (CTCF, NRSF, POL2, USF1 и др.) [24], а rs1001179 CAT локализован в области связывания ДНК для 20 белков (TBP, CMYC, GABP, GATA2 и др.) Регуляторная значимость однонуклеотидной замены может проявляться через модификации гистонов и степень открытости хроматина в области промотора NFE2L2 или за счет изменения регуляторных мотивов (GATA, STAT, TCF12, Hic1) и ткане-специфичных сайтов гиперчувствительности к ДНКазе для CAT.

Совместное функционирование каталазы и глутатионпероксидаз в детоксикации пероксида водорода находит отражение в эффекте синергизма между локусами rs1001179 CAT и rs713041 GPX4, выявленном нами при анализе межгенных взаимодействий. Глутатионпероксидазы катализируют восстановление H2O2 до воды, а органических гидроперекисей до соответствующих спиртов с использованием глутатиона в качестве косубстрата.

Снижение в клетке уровня липопероксидов обеспечивается также функционированием параоксоназы 1. Эффект взаимодействия локусов rs713041 GPX4 и rs662 PON1 в 3 раза превышает индивидуальный вклад каждого локуса в отдельности (рис. 1).

Уровень образования липопероксидов опосредованно может быть связан с функционированием ферментов первой линии антиоксидантной системы – супероксиддисмутаз. Однонуклеотидная замена rs4880 SOD2 приводит к аминокислотной замене Ala16Val в сигнальном N-концевом пептиде (MTS, Matrix Targeting Signal), который направляет фермент в матрикс митохондрий. Однонуклеотидная замена rs4880 изменяет вторичную структуру белка с образованием β-листа вместо амфифильной α-спирали в сигнальном пептиде [39], что, как следствие, снижает транспорт фермента в митохондрии [40]. В результате у гомозигот по валину в положении 16 белка SOD2 уровень фермента в митохондриях снижается, что может повлечь за собой накопление супероксида и активацию свободно-радикальных реакций [41]. При инициации перекисного окисления липидов глутатионпероксидазы становятся основными антиоксидантными ферментами второй линии защиты. Однако некоторые экспериментальные данные позволяют предположить, что генотип SOD2 дикого типа (гомозиготность по Ala16) представляет собой генетический фактор риска повышенной восприимчивости к окислительному стрессу, в то время как мутантный гомозиготный генотип (ValVal16 SOD2) проявляет защитный эффект [42]. Гетерозиготный генотип AlaVal16, по-видимому, обеспечивает оптимальную ферментативную активность SOD2 [43–45]. В настоящем исследовании выявлен эффект синергизма между локусами rs4880 SOD2 и rs662 PON1, а генотип Ala16Val (47СТ) по гену SOD2 входит в шестилокусный генотип, ассоциированный со снижением риска формирования избыточной массы тела у детей.

Регуляторный потенциал rs4880 SOD2 достаточно широк и связан с влиянием не только на активность кодируемого фермента SOD2. По данным биоинформационного анализа ранее было показано, что rs4880 SOD2 связан со снижением экспрессии гена MRPL18, кодирующего белок L18, участвующий в транспорте из цитозоля в митохондрии 5S рРНК, что может влиять на общий уровень синтеза белка в митохондриях [46]. Митохондриальная дисфункция является одним из основных механизмов развития окислительного стресса при ожирении [47, 48].

Таким образом, полученные нами результаты указывают на потенциальное клиническое влияние двух исследуемых SNP на формирование избыточной массы тела у детей. В то же время выявлен эффект синергизма исследуемых локусов. Статистически значимое снижение риска развития избыточной массы тела выявлено для лиц с наибольшим количеством диких аллелей.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках Государственного задания в сфере научной деятельности № FENW-2023-0018

Проведение исследования одобрено комитетом по биоэтике Академии биологии и биотехнологии им. Д.И. Ивановского Южного федерального университета (протокол № 2 от 17.01.2018). Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников или их законных представителей было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

×

作者简介

М. Shkurat

Southern Federal University; Меdical center “Nauka”

Email: lenmash@mail.ru
俄罗斯联邦, 344090, Rostov-on-Don; 344000, Rostov-on-Don

E. Маshkina

Southern Federal University

编辑信件的主要联系方式.
Email: lenmash@mail.ru
俄罗斯联邦, 344090, Rostov-on-Don

N. Мilyutina

Southern Federal University

Email: lenmash@mail.ru
俄罗斯联邦, 344090, Rostov-on-Don

E. Теplyakova

Rostov State Medical University

Email: lenmash@mail.ru
俄罗斯联邦, 344022, Rostov-on-Don

Т. Shkurat

Southern Federal University; Меdical center “Nauka”

Email: lenmash@mail.ru
俄罗斯联邦, 344090, Rostov-on-Don; 344000, Rostov-on-Don

参考

  1. World Health Organization. – Childhood Obesity n.d. https://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood/en/
  2. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: A pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128 9 million children, adolescents, and adults // Lancet. 2017.V. 390. № 10113. P. 2627–2642. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32129-3
  3. Di Cesare M., Sorić M., Bovet P. et al. The epidemiological burden of obesity in childhood: A worldwide epidemic requiring urgent action // BMC Med. 2019. V. 17. P. 212. https://doi.org/ 10.1186/s12916-019-1449-8
  4. Тутельян В.A., Батурин А.К., Конь И.Я. и др. Распространенность ожирения и избыточной массы тела среди детского населения РФ: мультицентровое исследование // Педиатрия: журн. им. Г. Н. Сперанского. 2014. Т. 93. № 5. С. 28–31.
  5. Бочарова О.В., Теплякова Е.Д. Ожирение у детей и подростков-проблема здравоохранения XXI века // Казанский мед. журн. 2020. Т. 101. № 3. С. 381–388. https://doi.org/ 10.17816/KMJ2020-381
  6. Han J.C., Lawlor D.A., Kimm S.Y. Childhood obesity // The Lancet. 2010. V. 375. P. 1737–1748. https://doi.org/ 10.1016/S0140-6736д(10)60171-7
  7. Geng J., Ni Q., Sun W. et al. The links between gut microbiota and obesity and obesity related diseases // Biomed Pharmacother. 2022. V. 147. https://doi.org/ 10.1016/j.biopha.2022.112678
  8. Stenzel A., Carvalho R., Jesus P. et al. Serum antioxidant associations with metabolic characteristics in metabolically healthy and unhealthy adolescents with severe obesity: an observational study // Nutrients. 2018. V. 10. P. 150. https://doi.org/ 10.3390/nu10020150
  9. González-Domínguez A., Visiedo F., Domínguez-Riscart J. et al. Blunted reducing power generation in erythrocytes contributes to oxidative stress in prepubertal obese children with insulin resistance // Antioxidants. 2021. V. 10. P. 244. https://doi.org/ 10.3390/antiox10020244
  10. Savini I., Catani M.V., Evangelista D. et al. Obesity-associated oxidative stress: strategies finalized to improve redox state // Int. J. Mol. Sci. 2013. V. 14. P. 10497–10538. https://doi.org/ 10.3390/ijms140510497
  11. Шестопалов А.В., Давыдов В.В., Туманян Г.Ц. и др. Содержание адипокинов и миокинов в крови детей и подростков с различным генотипом по полиморфизму rs662 гена параоксоназы-1 // Ожирение и метаболизм. 2023. Т. 20. № 3. С. 227–236. https://doi.org/10.14341/omet13006
  12. Kaspar J.W., Niture S.K., Jaiswal A.K. Nrf2: INrf2 (Keap1) signaling in oxidative stress // Free Radic. Biol. Med. 2009. V. 47. P. 1304–1309. https://doi.org/ 10.1016/j.freeradbiomed.2009.07.035
  13. Baird L., Yamamoto M. The molecular mechanisms regulating the KEAP1-NRF2 pathway // Mol. Cell. Biol. 2020. V. 40. https://doi.org/ 10.1128/MCB.00099-20
  14. Wang Z., Zuo Z., Li L. et al. Nrf2 in adipocytes // Arch. Pharm. Res. 2020. V. 43. P. 350–360. https://doi.org/ 10.1007/s12272-020-01227-0
  15. Hinney A., Hebebrand J. Polygenic obesity in humans // Obes. Facts. 2008. V. 1. № 1. P. 35–42. https://doi.org/ 10.1159/000113935
  16. Meyre D., Delplanque J., Chèvre J.C. et al. Genome-wide association study for early-onset and morbid adult obesity identifies three new risk loci in European populations // Nat. Genetics. 2009. V. 41. № 2. P. 157–159. https://doi.org/ 10.1038/ng.301
  17. Lu Y., Loos R.J. Obesity genomics: Assessing the transferability of susceptibility loci across diverse populations // Genome Med. 2013. V. 5. № 6. P. 55. https://doi.org/ 10.1186/gm459
  18. Schlauch K.A., Kulick D., Subramanian K. et al. Single-nucleotide polymorphisms in a cohort of significantly obese women without cardiometabolic diseases // Int. J. Obesity. 2019. V. 43. № 2. P. 253–262. https://doi.org/ 10.1038/s41366-018-0181-3
  19. Шкурат М.А., Машкина Е.В., Милютина Н.П., Шкурат Т.П. Роль полиморфизма редокс-чувствительных генов в механизмах окислительного стресса при ожирении и метаболических заболеваниях // Экологическая генетика. 2023. Т. 21. № 3. С. 261–287. https://doi.org/ 10.17816/ecogen562714
  20. Bradfield J.P., Vogelezang S., Felix J.F. et al. A trans-ancestral meta-analysis of genome-wide association studies reveals loci associated with childhood obesity // Hum. Mol. Genet. 2019. V. 28. № 19. P. 3327–3338. https://doi.org/ 10.1093/hmg/ddz161
  21. Трифонова Е.А., Попович А.А., Вагайцева К.В. и др. Метод мультиплексного генотипирования полиморфных вариантов генов, ассоциированных с ожирением и индексом массы тела // Генетика. 2019. Т. 55. № 10. С. 1218–1230. https://doi.org/10.1134/S001667581910014X
  22. Трифонова Е.А., Попович А.А., Макеева О.А. и др. Репликативный анализ ассоциаций генетических маркеров с ожирением в российской популяции // Генетика. 2021. Т. 57. № 5. С. 604–610. https://doi.org/ 10.31857/S0016675821050131
  23. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
  24. https://pubs.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php
  25. Shimoyama Y., Mitsuda Y., Hamajima N., Niwa T. Polymorphisms of Nrf2, an antioxidative gene, are associated with blood pressure in Japanese // Nagoya J. Med. Sci. 2014. V. 76. № 1–2 P. 113–120.
  26. Vasileva L.V., Savova M.S., Amirova K.M. et al. Obesity and NRF2-mediated cytoprotection: Where is the missing link? // Pharmacol Res. 2020. V. 156. № 6. https://doi.org/ 10.1016/j.phrs.2020.104760
  27. Xia Y., Zhai X., Qiu Y. et al. The Nrf2 in obesity: A friend or foe? // Antioxidants. 2022. V. 11. № 10. https://doi.org/ 10.3390/antiox11102067
  28. Forsberg L., Lyrenäs L., De Faire U., Morgenstern R. A common functional C-T substitution polymorphism in the promoter region of the human catalase gene influences transcription factor binding, reporter gene transcription and is correlated to blood catalase levels // Free Radic Biol Med. 2001. V. 30. P. 500–505. https://doi.org/ 10.1016/S0891-5849(00)00487-1.
  29. Quick S.K., Shields P.G., Nie J. et al. Effect modification by catalase genotype suggests a role for oxidative stress in the association of hormone replacement therapy with postmenopausal breast cancer risk // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2008. V. 17. № 5. P. 1082–1087. https://doi.org/ 10.1158/1055-9965.EPI-07-2755
  30. Saify K., Saadat I., Saadat M. Influence of A-21T and C-262T genetic polymorphisms at the promoter region of the catalase (CAT) on gene expression // Environ Health Prev Med. 2016. V. 21. P. 382–386. https://doi.org/ 10.1007/s12199-016-0540-4
  31. Galasso M., Gambino S., Romanelli M.G. et al. Browsing the oldest antioxidant enzyme: catalase and its multiple regulation in cancer // Free Radic. Biol. Med. 2021. V. 172. P. 264–272. https://doi.org/ 10.1016/j.freeradbiomed.2021.06.010
  32. Galasso M., Pozza E., Chignola R. et al. The rs1001179 SNP and CpG methylation regulate catalase expression in chronic lymphocytic leukemia // Cell Mol. Life Sci. 2022. V. 79. № 10. P. 521. https://doi.org/ 10.1007/s00018-022-04540-7
  33. Chistiakov D.A., Savost’anov K.V., Turakulov R.I. et al. A new type 1 diabetes susceptibility locus containing the catalase gene (chromosome 11p13) in a Russian population // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2004. V. 20. № 3. P. 219–224. https://doi.org/ 10.1002/dmrr.442
  34. Ahn J., Gammon M.D., Santella R.M. et al. Associations between breast cancer risk and the catalase genotype, fruit and vegetable consumption, and supplement use // Am. J. Epid. 2005. V. 162. № 10. P. 943–952. https://doi.org/ 10.1093/aje/kwi306
  35. Goth L., Nagy T., Kosa Z. et al. Effects of rs769217 and rs1001179 polymorphisms of catalase gene on blood catalase, carbohydrate and lipid biomarkers in diabetes mellitus // Free Radic Res. 2012. V. 46. P. 1249–1257. https://doi.org/ 10.3109/10715762.2012.702899
  36. Goulas A., Agapakis D., Apostolidis A. et al. Association of the common catalase gene polymorphism rs1001179 with glycated hemoglobin and plasma lipids in hyperlipidemic patients // Biochem. Genet. 2017. V. 55. P. 77–86. https://doi.org/ 10.1007/s10528-016-9777-2
  37. Glorieux C., Zamocky M., Sandoval J.M. et al. Regulation of catalase expression in healthy and cancerous cells // Free Radic. Biol. Med. 2015. V. 87. P. 84–97. https://doi.org/ 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.017
  38. Полоников А.В., Клёсова Е.Ю., Азарова Ю.Э. Биоинформатические инструменты и интернет-ресурсы для оценки регуляторного потенциала полиморфных локусов, установленных полногеномными ассоциативными исследованиями мультифакториальных заболеваний (обзор) // Научные результаты биомедицинских исследований. 2021. Т. 7. № 1. С. 15–31. https://doi.org/ 10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-2
  39. Shimoda-Matsubayashi S., Matsumine H., Kobayashi T. et al. Structural dimorphism in the mitochondrial targeting sequence in the human manganese superoxide dismutase gene. A predictive evidence for conformational change to influence mitochondrial transport and a study of allelic association in Parkinson’s disease // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 226. № 2. P. 561–565. https://doi.org/ 10.1006/bbrc.1996.1394
  40. Sutton A., Khoury H., Prip-Buus C. et al. The Ala16Val genetic dimorphism modulates the import of human manganese superoxide dismutase into rat liver mitochondria // Pharmacogenetics. 2003. V. 13. № 3. P. 145–157. doi: 10.1097/01.fpc.0000054067.64000.8f
  41. Bastaki M., Huen K., Manzanillo P. et al. Genotype-activity relationship for Mn-superoxide dismutase, glutathione peroxidase 1 and catalase in humans // Pharmacogenet. Genomics. 2006. V. 16. P. 279–286. https://doi.org/ 10.1097/01.fpc.0000199498.08725.9c
  42. Cannata A., De Luca C., Andolina G. et al. Influence of the SOD2 A16V gene polymorphism on alterations of redox markers and erythrocyte membrane fatty acid profiles in patients with multiple chemical sensitivity // Biomed. Rep. 2021. V. 15. № 6. P. 101. https://doi.org/ 10.3892/br.2021.1477
  43. Giusti B., Vestrini A., Poggi C. et al. Genetic polymorphisms of antioxidant enzymes as risk factors for oxidative stress-associated complications in preterm infants // Free Radic. Res. 2012. V. 46. P. 1130–1139. https://doi.org/ 10.3109/10715762.2012.692787
  44. Palmirotta R., Barbanti P., De Marchis M.L. et al. Is SOD2 Ala16Val polymorphism associated with migraine with aura phenotype? // Antioxid. Redox Signal. 2015. V. 22. P. 275–279. https://doi.org/ 10.1089/ars.2014.6069
  45. Synowiec E., Wigner P., Cichon N. et al. Single-nucleotide polymorphisms in oxidative stress-related genes and the risk of a stroke in a Polish population – a preliminary study // Brain Sci. 2021. V. 11. https://doi.org/ 10.3390/brainsci11030391
  46. Азарова Ю.Э., Гуреева А.В., Постникова М.И. и др. Связь однонуклеотидного полиморфизма rs4880 гена SOD2 с развитием микрососудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа // Науч. результаты биомед. исследований. 2023. Т. 9. № 4. С. 461–473. https://doi.org/ 10.18413/2658-6533-2023-9-4-0-3
  47. De Mello A.H., Costa A.B., Engel J.D.G., Rezin G.T. Mitochondrial dysfunction in obesity // Life Sci. 2018. V. 192. P. 26-32. doi: 10.1016/j.lfs.2017.11.019
  48. Prasun P. Mitochondrial dysfunction in metabolic syndrome // Biochim. Biophys. Acta Mol Basis Dis. 2020. V. 1866 (10). https://doi.org/ 10.1016/j.bbadis.2020.165838

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. Fig. 1. The nature of intergenic interactions in the formation of overweight in children (Fruchterman–Reinhold dendrogram). The information value of each individual locus is represented at the vertices of the polyhedron; the information value of interaction for a pair of loci is represented on the lines connecting them (the effect of interaction between SNPs is characterized by the color of the line: red – pronounced synergy, orange – moderate synergy, green – moderate antagonism, brown – additive interaction, blue – redundancy or independence).

下载 (190KB)
索引源数据

版权所有 © Russian Academy of Sciences, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».