Гиперметилирование при раке яичников генов длинных некодирующих РНК: HOTAIR, GAS5, LINC00472, LINC00886, TUG1

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

В последнее время накапливается все больше данных, свидетельствующих о роли длинных некодирующих РНК (днРНК) в регуляции биологических процессов в клетке, а также в механизмах развития и прогрессии рака. Аберрантное метилирование промоторных участков, как белковых генов, так и генов днРНК, может нарушать их экспрессию и функциональную активность. С применением биоинформатических баз данных отобрано шесть генов днРНК (GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886, SNHG17 и TUG1), имеющих CpG-островки, дифференциально экспрессируемых и предположительно гиперметилируемых в опухолях больных раком яичников (РЯ). На выборке из 93 образцов больных РЯ методом метил-специфичной ПЦР в реальном времени показано статистически значимое (p < 0.05) повышение уровня метилирования в опухолях; причем, для генов LINC00472, LINC00886, SNHG17 и TUG1 гиперметилирование при РЯ выявлено впервые. Для пяти генов (кроме SNHG17) показано дальнейшее повышение уровня метилирования на более тяжелой стадии, и для четырех генов (кроме SNHG17 и LINC00886) показана значимая связь с метастазированием. С применением ОТ-ПЦР в реальном времени показано дифференциальное изменение уровня экспрессии генов GAS5, HOTAIR, SNHG17 и TUG1 и значимая корреляция метилирования с экспрессией для гена GAS5. Таким образом, для шести генов днРНК обнаружено гиперметилирование, ассоциированное с прогрессией и/или развитием РЯ, что важно для выяснения эпигенетических процессов, вовлеченных в патогенез РЯ, и может быть использовано в качестве новых биомаркеров РЯ.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. М. Бурдённый

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

С. С. Лукина

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

Л. А. Урошлев

Институт общей генетики им. Вавилова Российской академии наук

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

Е. А. Филиппова

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

И. В. Пронина

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

М. В. Фридман

Институт общей генетики им. Вавилова Российской академии наук

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

К. И. Жорданиа

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения России

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

Т. П. Казубская

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения России

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

Н. Е. Кушлинский

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения России

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

В. И. Логинов

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: burdennyy@gmail.com
Россия, Москва

Э. А. Брага

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии; Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова

Email: eleonora10_45@mail.ru
Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ “НМИЦ радиологии” Минздрава России, 2022. 252 с.
  2. Vogell A., Evans M.L. Cancer screening in women // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2019. V. 46. № 3. P. 485–499. https://doi.org/10.1016/j.ogc.2019.04.007
  3. Wei J.W., Huang K., Yang C., Kang C.S. Non-coding RNAs as regulators in epigenetics (Review) // Oncol. Rep. 2017. V. 37. № 1. P. 3–9. https://doi.org/10.3892/or.2016.5236
  4. Hombach S., Kretz M. Non-coding RNAs: Classification, Biology and Functioning // Adv. Exp. Med. Biol. 2016. V. 937. P. 3–17. https://doi.org/10.1007/978-3-319-42059-2_1
  5. Baek D., Villén J., Shin C. et al. The impact of microRNAs on protein output // Nature. 2008. V. 455. № 7209. P. 64–71. https://doi.org/10.1038/nature07242
  6. Sanchez Calle A., Kawamura Y., Yamamoto Y. et al. Emerging roles of long non-coding RNA in cancer // Cancer Sci. 2018. V. 109. № 7. P. 2093–2100. https://doi.org/10.1111/cas.13642
  7. Буре И.В., Кузнецова Е.Б., Залетаев Д.В. Длинные некодирующие РНК и их роль в онкогенезе // Мол. Биология 2018. Т. 52. № 6. С. 907–920. https://doi.org/10.1134/S0026898418060034.
  8. Zhang X., Wang W., Zhu W. et al. Mechanisms and functions of long non-coding RNAs at multiple regulatory levels // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. № 22. https://doi.org/10.3390/ijms20225573
  9. Moutinho C., Esteller M. MicroRNAs and epigenetics // Adv. Cancer Res. 2017. V. 135. P. 189–220. https://doi.org/10.1016/bs.acr.2017.06.003
  10. Ma L., Li C., Yin H. et al. The echanism of DNA methylation and miRNA in breast cancer // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24. № 11. https://doi.org/10.3390/ijms24119360.
  11. Sheng X., Li J., Yang L. et al. Promoter hypermethylation influences the suppressive role of maternally expressed 3, a long non-coding RNA, in the development of epithelial ovarian cancer // Oncol. Rep. 2014. V. 32. № 1. P. 277–285. https://doi.org/10.3892/or.2014.3208
  12. Gokulnath P., de Cristofaro T., Manipur I. et al. Long non-coding RNA HAND2-AS1 acts as a tumor suppressor in high-grade serous ovarian carcinoma // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 11. https://doi.org/10.3390/ijms21114059
  13. Di Fiore R., Suleiman S., Drago-Ferrante R. et al. LncRNA MORT (ZNF667-AS1) in cancer – is there a possible role in gynecological malignancies? // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 15. https://doi.org/10.3390/ijms22157829
  14. Бурденный А.М., Филиппова Е.А., Иванова Н.А. и др. Гиперметилирование генов новых длинных некодирующих РНК в опухолях яичников и метастазах: двойственный эффект // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2021. Т. 171. № 3. С. 370–374. https://doi.org/10.1007/s10517-021-05230-3
  15. Zhang W., Klinkebiel D., Barger C.J. et al. Global DNA hypomethylation in epithelial ovarian cancer: Passive demethylation and association with genomic instability // Cancers (Basel). 2020. V. 12. № 3. https://doi.org/10.3390/cancers12030764
  16. Klinkebiel D, Zhang W, Akers SN et al. DNA methylome analyses implicate fallopian tube epithelia as the origin for high-grade serous ovarian cancer // Mol Cancer Res. 2016. V. 14. № 9. P. 787–794. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-16-0097
  17. Pronina I.V., Loginov V.I., Burdennyy A.M. et al. DNA methylation contributes to deregulation of 12 cancer-associated microRNAs and breast cancer progression // Gene. 2017. V. 604. P. 1–8. https://doi.org/10.1016/j.gene.2016.12.018
  18. Pronina I.V., Uroshlev L.A., Moskovtsev A.A. et al. Dysregulation of lncRNA–miRNA–mRNA interactome as a marker of metastatic process in ovarian cancer // Biomedicines. 2022. V. 10. № 4. https://doi.org/10.3390/biomedicines10040824
  19. Tang Z., Kang B., Li C. et al. GEPIA2: An enhanced web server for large-scale expression profiling and interactive analysis // Nucl. Ac. Res. 2019. V. 47. № W1. P. W556–W560. https://doi.org/10.1093/nar/gkz430
  20. Zhang N., Wang A.Y., Wang X.K. et al. GAS5 is downregulated in gastric cancer cells by promoter hypermethylation and regulates adriamycin sensitivity // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016. V. 20. № 15. P. 3199–3205
  21. Zhang Y.J., Xie R., Jiang J. et al. 5-Aza-dC suppresses melanoma progression by inhibiting GAS5 hypermethylation // Oncol. Rep. 2022. V. 48. № 1. https://doi.org/10.3892/or.2022.8334
  22. Селезнева Ал. Д., Филиппова Е.А., Селезнева Ан. Д. и др. Гиперметилирование группы генов длинных некодирующих РНК в развитии и прогрессии рака молочной железы // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 2022. Т. 173. № 6. С. 754–758.
  23. Wang W., Yu S., Li W. et al. Silencing of lncRNA SNHG17 inhibits the tumorigenesis of epithelial ovarian cancer through regulation of miR-485-5p/AKT1 axis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022. V. 637. P. 117–126. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2022.10.091
  24. Dong Q., Long X., Cheng J. et al. LncRNA GAS5 suppresses ovarian cancer progression by targeting the miR-96-5p/PTEN axis // Ann. Transl. Med. 2021. V. 9. № 24. https://doi.org/10.21037/atm-21-6134
  25. Lin G., Wu T., Gao X. et al. Research Progress of Long Non-Coding RNA GAS5 in Malignant Tumors // Front Oncol. 2022. V. 12. № 846497. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.846497
  26. Teschendorff A.E., Lee S.H., Jones A. HOTAIR and its surrogate DNA methylation signature indicate carboplatin resistance in ovarian cancer // Genome Med. 2015. V. 7. № 108. https://doi.org/10.1186/s13073-015-0233-4
  27. Shen X., Hu X., Mao J. et al. The long noncoding RNA TUG1 is required for TGF-β/TWIST1/EMT-mediated metastasis in colorectal cancer cells // Cell. Death. Dis. 2020. V. 11. № 1. № 65. https://doi.org/10.1038/s41419-020-2254-1
  28. Kuang D., Zhang X., Hua S. et al. Long non-coding RNA TUG1 regulates ovarian cancer proliferation and metastasis via affecting epithelial-mesenchymal transition. // Exp. Mol. Pathol. 2016. V. 101. № 2. P. 267–273. https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2016.09.008
  29. Shen Y., Wang Z., Loo L.W. et al. LINC00472 expression is regulated by promoter methylation and associated with disease-free survival in patients with grade 2 breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2015. V. 154. № 3. P. 473–482. https://doi.org/10.1007/s10549-015-3632-8
  30. Tsai K.W., Tsai C.Y., Chou N.H. et al. Aberrant DNA hypermethylation silenced LncRNA expression in gastric cancer // Anticancer Res. 2019. V. 39. № 10. P. 5381–5391. https://doi.org/10.21873/anticanres.13732
  31. Lan L., Cao H., Chi W. et al. Aberrant DNA hypermethylation-silenced LINC00886 gene accelerates malignant progression of laryngeal carcinoma // Pathol. Res. Pract. 2020. V. 216. № 4. https://doi.org/10.1016/j.prp.2020.152877
  32. Dong Z., Yang L., Lu J. et al. Downregulation of LINC00886 facilitates epithelial-mesenchymal transition through SIRT7/ELF3/miR-144 pathway in esophageal squamous cell carcinoma // Clin. Exp. Metastasis. 2022. V. 39. № 4. P. 661–677. https://doi.org/10.1007/s10585-022-10171-w
  33. Ma N., Li S., Zhang Q. et al. Long non-coding RNA GAS5 inhibits ovarian cancer cell proliferation via the control of microRNA-21 and SPRY2 expression // Exp. Theor. Med. 2018. V. 16. № 1. P. 73–82. https://doi.org/10.3892/etm.2018.6188
  34. Liu B., Wu S., Ma J. et al. lncRNA GAS5 reverses EMT and tumor stem cell-mediated gemcitabine resistance and metastasis by targeting miR-221/SOCS3 in pancreatic cancer // Mol. Ther. Nucleic Acids. 2018. V. 13. P. 472–482. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2018.09.026
  35. Zhu L., Zhou D., Guo T. et al. LncRNA GAS5 inhibits invasion and migration of lung cancer through influencing EMT process // J. Cancer. 2021. V. 12. № 11. P. 3291–3298. https://doi.org/10.7150/jca.56218
  36. Yang X., Xie Z., Lei X., Gan R. Long non-coding RNA GAS5 in human cancer // Oncol. Lett. 2020. V. 20. № 3. P. 2587–2594. https://doi.org/10.3892/ol.2020.11809
  37. Ruiz-Bañobre J., Rodriguez-Casanova A., Costa-Fraga N. et al. Noninvasive early detection of colorectal cancer by hypermethylation of the LINC00473 promoter in plasma cell-free DNA // Clin. Epigenetics. 2022. V. 14. № 86. https://doi.org/10.1186 s13148-022-01302-x

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Сравнение уровней метилирования шести генов днРНК (GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886, SNHG17 и TUG1) в 93 образцах опухоли РЯ и в 75 парных образцах условной нормы; рассчитано с применением непараметрического критерия Манна–Уитни, показано в виде тепловой карты

Скачать (262KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Повышение уровня метилирования пяти генов днРНК (GAS5, HOTAIR, LINC00472, LINC00886 и TUG1) на более поздних клинических стадиях (III–IV (51 образец) против I–II (42 образца)). На оси абсцисс – стадия заболевания

Скачать (146KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Повышение уровня метилирования генов днРНК (GAS5, HOTAIR, LINC00472, TUG1) в первичных опухолях больных РЯ с метастазами (56 образцов) в сравнении с образцами опухолей больных без метастазов (37 образцов). По оси абсцисс – наличие или отсутствие метастазов

Скачать (138KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Профиль изменения уровня экспрессии днРНК GAS5, HOTAIR, SNHG17 и TUG1 на выборке из 36–53 образцов РЯ относительно условной нормы

Скачать (91KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Отрицательная корреляция между изменениями уровней метилирования и экспрессии гена GAS5 (в 53 парных образцах РЯ); на рисунке приведен коэффициент корреляции Спирмена: rs = −0.47, p < 0.001

Скачать (88KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».