Testing of the Technological Scheme for the Isolation of Lutetium-177 from an Irradiated Ytterbium Target

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

¹⁷⁷Lu относится к числу наиболее перспективных β-излучающих радионуклидов для лечения ряда онкологических заболеваний: рака предстательной железы, нейроэндокринных опухолей, рака легких и др. [1]. ¹⁷⁷Lu обладает оптимальными ядерно-физическими характеристиками: период полураспада Т_1/2 = 6.7 сут, максимальная энергия β-частиц 0.5 МэВ, мягкое γ-излучение: E_γ = 113 (6.4%) и 208 кэВ (11%) [2, 3]. Это позволяет уничтожить опухоли размером 1–3 мм и отслеживать миграцию препарата в организме.

Основным способом получения ¹⁷⁷Lu высокой удельной активности является облучение миллиграммовых иттербиевых мишеней (до 1 г) в высокопоточных исследовательских реакторах [4]. Для получения лютеция в низкопоточном реакторе потребуется перерабатывать облученные мишени из ¹⁷⁶Yb с массой, многократно превышающей массы мишеней, облучаемых в реакторах с высоким потоком нейтронов. При этом содержание даже десятых долей мас% стабильных изотопов лютеция в мишени ¹⁷⁶Yb способно привести к существенному снижению удельной активности итогового ¹⁷⁷Lu [5].

Разделение Lu и Yb является сложной задачей, поскольку оба элемента близки по своим физико-химическим свойствам. Для выделения ¹⁷⁷Lu из облученного иттербия на практике используют хроматографические, экстракционные, электрохимические и сублимационные методы.

Известны методы получения ¹⁷⁷Lu при помощи электрохимических методов с восстановлением иттербия из ацетатных растворов амальгамой натрия [6]. Такой подход может в принципе быть реализован для пары Lu/Yb в силу особенности строения электронных оболочек иттербия, обусловливающей его способность восстанавливаться до двухвалентного состояния в отличие от лютеция, для которого такое восстановление нехарактерно. Процесс разделения основан на восстановлении иттербия до двухвалентного состояния и далее до металла с образованием амальгамы иттербия [7, 8].

Увеличения эффективности разделения иттербия и лютеция можно достичь, используя существенную разницу в физико-химических свойствах их твердых соединений, а именно используя разницу в температурах сублимации и термической устойчивости их галогенидов. Это следует из результатов работы [9], однако данный способ не применялся для разделения иттербия и лютеция. В качестве таких соединений могут выступать LuI₃ и YbI₃: из смеси иодидов иттербий может быть удален практически нацело возгонкой в вакууме при относительно невысоких температурах (~400–600°С). Синтез иодидов РЗЭ технически сложно реализуем в условиях горячей камеры, а облучение заранее подготовленных иодидов будет явно осложнено как активируемостью иода, так и термическим разложением иодидов в процессе облучения в ядерном реакторе.

Известен способ разделения иттербия и лютеция для производства ¹⁷⁷Lu без носителя путем испарения металлического иттербия мишени при температуре 700–800°С в высоком вакууме (5 × 10^–5 мбар) [10]. В заявленном способе эффективность отделения ¹⁷⁷Lu от иттербия составляет около 90%.

Выделение ¹⁷⁷Lu из облученного иттербия хроматографическими методами проводят, как правило, с использованием катионообменных смол и растворов веществ, образующих комплексные соединения с данными элементами. Например, в НИИАР [11, 12] и ITM Isotopen Technologien München AG [13] для выделения ¹⁷⁷Lu используют методы ионообменной хроматографии с комплексонами. Хроматографическое разделение обычно применяют для получения химически чистого ¹⁷⁷Lu, полученного из иттербиевой мишени массой до нескольких граммов, однако такой процесс является малопроизводительным [14, 15].

Задачи разделения близких по химическим свойствам элементов, например, РЗЭ, решаются также экстракционным методом. В промышленности для этих целей в последнее время используют фосфорорганические кислоты, такие как P507 (моно-2-этилгексиловый эфир 2-этигексилфосфоновой кислоты) [16, 17], Cyanex 272 (бис(2,4,4-триметилпентил)фосфиновая кислота) [18], Д2ЭГФК (ди-(2-этилгексил)фосфорная кислота) [19]. Известно также, что при разделении Lu/Yb смесями экстрагентов Cyanex 272 и P507 проявляется синергетический эффект, однако смесь имеет более низкую емкость по извлекаемому элементу, а также требует для применения азотную кислоту с низкой концентрацией, не обеспечивающей эффективное вскрытие мишени [20, 21, 22]. В технологии разделения редкоземельных элементов экстрагент Р507 признан более эффективным для разделения тяжелых РЗЭ, чем классический экстрагент подобного класса Д2ЭГФК [ 23]. Коэффициент разделения пары Lu/Yb из растворов азотной кислоты Д2ЭГФК несколько выше и составляет около 2 против 1.5 для Р507 [17]. Однако в технологическом плане экстрагент на основе Р507 можно регенерировать содовой промывкой в отличие от Д2ЭГФК, где образуется устойчивая эмульсия. С другой стороны, коэффициенты распределения Lu и Yb для Д2ЭГФК слишком высокие, поэтому для проведения полупротивоточного процесса отделения Lu от Yb потребуется существенное разбавление Д2ЭГФК инертным разбавителем, что приведет к снижению емкости экстрагента и увеличению числа экстракционных ступеней на разделение.

Экстракционные системы P507 и Cyanex 272 были исследованы ранее [ 24, 25]. Был сделан выбор в пользу Р507 в качестве экстрагента, поскольку он обладает приемлемыми коэффициентами распределения и разделения Lu/Yb (β_Lu/Yb = 1.4–1.6), а также необходимой емкостью экстрагента при экстракции в разбавителях Isopar M и м-нитробензотрифториде (Ф3) из азотнокислых сред. По результатам лабораторных данных было проведено математическое описание экстракции и были рассчитаны значения концентрационных констант равновесия и параметры влияния разбавителя. Было разработано программное обеспечение, позволяющее оценить влияние параметров процесса (состава фаз, соотношения потоков и числа ступеней) на полупротивоточное экстракционное разделения лютеция и иттербия. Продемонстрировано совпадение расчетных и экспериментальных данных в пределах 10% по времени извлечения и концентрациям компонентов в реэкстрактах лютеция и иттербия для малонасыщенных систем, при испытаниях на облученной иттербивой мишени с массой 500 мг ¹⁷⁶Yb и концентрации в исходном растворе 17.2 г/л ¹⁷⁶Yb [26]. В результате комплекса исследований была выбрана экстракционная система 10% P507–Isopar M–2 моль/л азотная кислота.

Применение полупротивоточного экстракционного метода разделения не ограничивается только мишенями облученного ¹⁷⁶Yb₂O₃ массой 500 мг по металлу. Исследования показали, что метод также эффективен для переработки массивных иттербиевых мишеней (до 20 г): из модельного раствора (98 г/л Yb), полученного из облученной иттербиевой мишени (20 г облученного ¹⁷⁶Yb₂O₃ по металлу), за 18.5 ч была достигнута очистка ¹⁷⁷Lu от ¹⁷⁶Yb в 20 раз с химическим выходом 92% ¹⁷⁷Lu.

Одним методом выделения ¹⁷⁷Lu невозможно получить препарат, соответствующий стандартам Европейской фармакопеи. Поэтому целесообразно применять экспрессные и высокопроизводительные методы, например, метод жидкостной экстракции для очистки ¹⁷⁷Lu от основной массы иттербия на начальном этапе [ 27] и хроматографические методы для последующей доочистки [28, 29]. Использование хроматографии на конечной стадии позволит обеспечить очистку ¹⁷⁷Lu от примесей макрокомпонента, продуктов радиоактивного распада и др. до соответствия требованиям Европейской фармакопеи.

Цель настоящей работы – разработка и проверка технологической схемы выделения ¹⁷⁷Lu при переработке облученного ¹⁷⁶Yb₂O₃ (1 г в пересчете на массу металла).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

В работе использовали высокообогащенный оксид иттербия (содержание ¹⁷⁶Yb 99.59%) производства комбината “Электрохимприбор”; азотную кислоту марки ос.ч. и 69%-ную азотную кислоту для анализа следов металлов; 37%-ную соляную кислоту для анализа следов металлов; деионизированную воду при экстракционном разделении ¹⁷⁷Lu от Yb; апирогенную воду на хроматографическом цикле очистки препарата ¹⁷⁷Lu для обеспечения требований по содержанию пирогенных веществ; цитрат аммония марки ч.д.а.; P507 (моно-2-этилгексиловый эфир 2-этилгексилфосфоновой кислоты) производства фирмы Luoyang Zhongda Chemical Co с чистотой не менее 99%; Isopar M (изопарафин фракции С₁₃–С₁₄) производства Exxon Mobil химической чистоты 99%; колонки фирмы Omnifit, заполненные ТВЭКСами DGA-Normal Resin c размером частиц 50–100 мкм и LN2-Resin c размером частиц 20–50 мкм, производства фирмы TrisKem; катионообменный картридж Chromafix PS-H+ объемом 0.8 мл производства фирмы Macherey-Nagel, содержащий сильнокислый катионообменник на основе стирол-дивинилбензольного полимера с ионогенной сульфогруппой с обменной емкостью 2.9 мг-экв/г.

Содержание металлов в пробах определяли методом ICP OES на приборе Varian 725, погрешность определения 15%. Активность изотопов ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁵Yb определяли по γ-спектрам с использованием спектрометра фирмы Canberra с детектором из высокочистого германия GC1018 и многоканальным анализатором DSA-1000, погрешность определения 10%.

Ядерно-физическое моделирование проводили с использованием программного средства (ПС) Serpent [30]. ПС Serpent является многоцелевым кодом трехмерного переноса частиц, реализующим метод Монте-Карло с использованием непрерывных по энергиям библиотек, разработанный в VTT Technical Research Center of Finland, Ltd. В расчетах использовались библиотеки ENDF/B-VII.1.

Вскрытие ампул с облученным оксидом иттербия проводили на разработанном устройстве вскрытия путем их раздавливания. Прием боя кварцевых ампул и мишенного вещества осуществляли в круглодонную термостойкую колбу объемом 250 мл, которая плотно стыковалась с устройством вскрытия в целях предотвращения аэрозольного уноса целевого продукта. Растворение содержимого ампул проводили в 2 моль/л HNO₃ при 80°C на колбонагревателе в течение 1.5 ч.

После анализа полученный азотнокислый раствор подавали на полупротивоточное экстракционное разделение ¹⁷⁷Lu и Yb по принципиальной технологической схеме, показанной на рис. 1.

 

Рис. 1. Принципиальная технологическая схема экстракционного выделения ¹⁷⁷Lu.

 

Внешний вид экстракционного узла представлен на рис. 2.

 

Рис. 2. Размещение экстракционного узла.

 

Испытания проводили на шести двенадцатиступенчатых малогабаритных центробежных экстракторах МЦЭ-45-12П производства НПО “ТехПроГрупп”. Общее число ступеней – 72. Ступени центробежного экстрактора термостатировали при 30°С подачей теплообменника (вода) в картер экстрактора. Согласно технологической схеме (рис. 1), разделительный блок Lu и Yb состоял из 67 полупротивоточных ступеней с подвижной легкой фазой (рабочий объем ступеней: неподвижная водная фаза – 30 мл, подвижная органическая фаза – 15 мл). Блок реэкстракции ¹⁷⁷Lu и Yb состоял из пяти противоточных ступеней (рабочий объем ступеней: подвижная водная фаза – 15 мл, неподвижная органическая фаза – 15 мл) от центробежного экстрактора МЦЭ-30-12 [31]. Подготовка разделительного блока состояла в последовательном заполнении ступеней промывным раствором (1) (2 моль/л HNO₃), блока реэкстракции реэкстрагентом (4) (5.2 моль/л HNO₃) и промывным раствором (1). При отключении подачи промывного раствора (1) на разделительный блок в него подавали экстрагент (2) (10% P507 в Isopar M). После заполнения всех экстракционных ступеней водной и органической фазами их подачу отключали, и в первую ступень разделительного блока начинали подавать исходный раствор ¹⁷⁷Lu и Yb, который последовательно вытеснял из ступеней промывные растворы. После заполнения первых четырех ступеней исходным раствором объемом 120 мл включали подачу экстрагента (2), реэкстрагента (4) и промывки экстрагента (1).

Полученный реэкстракт ¹⁷⁷Lu направляли в циркуляционный выпарной аппарат с выносной греющей камерой с рабочим объемом 140 мл. Упаренный реэкстракт ¹⁷⁷Lu отправляли на операцию сорбционного концентрирования на колонке, заполненной смолой DGA-Normal Resin (колонка 1), и десорбировали раствором 0.1 моль/л цитрата аммония [32, 33].

После сорбционного концентрирования десорбат корректировали по кислотности до 1.33 моль/л HNO₃ и подавали на цикл хроматографической очистки, состоящий из трех основных колонок (колонки 2, 4 и 5), заполненных смолой LN2 Resin, и одной промежуточной колонки концентрирования (колонка 3), заполненной смолой DGA-Normal Resin [34]. Все колонки были предварительно уравновешены 4 моль/л HNO₃. Первым с колонок смывали Yb раствором азотной кислоты 1.35 моль/л, затем элюировали ¹⁷⁷Lu 4 моль/л HNO₃. Элюат ¹⁷⁷Lu с последней колонки разделения упаривали под ИК лампой и корректировали по кислотности (2 моль/л) (рис. 3).

Для достижения химической чистоты проводили финальную очистку раствора ¹⁷⁷Lu с использованием катионообменного картриджа Chromafix PS-H+ (колонка 6), размещенном в отдельном герметичном и чистом радиационно-защитном боксе. Раствор подавали в картридж с помощью перистальтического насоса со скоростью 0.2 мл/мин, далее в картридж подавали 15 мл 5 моль/л HNO₃, на выходе из колонки элюат собирали пофракционно. Проанализированные фракции, содержащие ¹⁷⁷Lu, объединяли и упаривали под ИК лампой в кварцевой посуде. Сухой остаток растворяли в концентрированной HCl для перевода ¹⁷⁷Lu в хлоридную форму, снова упаривали под ИК лампой и растворяли в 0.04 моль/л HCl. Конечный продукт – препарат ¹⁷⁷Lu – фасовали в стерильную стеклянную виалу.

Методом нейтронно-активационного анализа (НАА) определяли удельную активность выделенного препарата ¹⁷⁷Lu и содержание ¹⁷⁵Lu и ¹⁷⁶Lu. Метод НАА основан на измерении γ-активности радионуклидов, образующихся из стабильных нуклидов определяемых элементов при активации проб в потоке тепловых нейтронов. Интенсивность γ-излучения пропорциональна массе определяемого элемента, что позволяет проводить количественный анализ относительным методом путем сравнения активностей в пробе и образце сравнения. Эталон, образец и холостую пробу количественно наносили на фильтровальную бумагу и сушили под ИК лампой. Пробы запаивали в полиэтиленовую пленку и облучали нейтронами флюенсом 2.4 × 10¹⁶ нейтр/см² (время облучения 11 мин, время “охлаждения” проб 15 мин). Для определения ¹⁷⁵Lu каждую пробу измеряли в течении 1 ч на полупроводниковом γ-спектрометре GX2018 по линии 88.3 кэВ (^176mLu). После измерения проб их дополнительно упаковывали в алюминиевую фольгу и облучали до флюенса 1.2 × 10¹⁸ нейтр/см² для определения ¹⁷⁶Lu по линии 208 кэВ (¹⁷⁷Lu).

Радиохимическую чистоту (РХЧ) ¹⁷⁷Lu в растворе определяли с использованием хроматографических полосок ITLC-SGGlass и cцинтилляционно-сканирующего счетчика СУ-05П.

Долю связывания препарата ¹⁷⁷Lu молекулой-предшественником с хелатирующей группой DOTA-PSMA-617 определяли методом тонкослойной хроматографии и высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием хроматографа жидкостного высокого давления Agilent Technologies 1260 Infinity с проточным γ-детектором Raytest Gabi Star.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для испытаний была разработана технологическая схема (рис. 3) выделения ¹⁷⁷Lu из облученной иттербиевой мишени.

 

Рис. 3. Технологическая схема выделения ¹⁷⁷Lu из облученной иттербиевой мишени. **В схеме представлено предложение по регенерации иттербия в новую мишень.

 

Облучение в реакторе

Облучение иттербиевой мишени проводили в реакторе ИРТ-Т в Национальном исследовательском Томском политехническом университете (ТПУ). С целью оценки необходимого количества облучаемого оксида иттербия, наработки активности целевого ¹⁷⁷Lu и примесного изотопа ¹⁷⁵Yb с учетом транспортировки из Томска в Гатчину, времени переработки в научно-экспериментальном комплексе Радиевого института, транспортировки выделенного препарата ¹⁷⁷Lu для проведения синтеза РФПЛ в Ульяновском государственном университете проводили предварительное ядерно-физическое моделирование. Моделирование проводили с использованием известного многогруппового энергетического распределения нейтронов реактора ИРТ-Т, канала ЦЭК-2. Расчеты моделировали облучение мишени в реакторе в течение 103 ч, что соответствовало штатному режиму облучения ядерного реактора.

Ядерно-физическая модель представляет из себя ячейку с материалом облучаемой мишени и источник с заданным энергетическим распределением нейтронов вокруг ячейки. Изотопный состав Yb в облучаемой мишени был задан в соответствии с ее паспортом (табл. 1).

 

Таблица 1. Изотопный состав мишенного материала

Изотоп Yb	Масса, %
168Yb	<0.01
170Yb	0.01
171Yb	0.02
172Yb	0.04
173Yb	0.05
174Yb	0.29
176Yb	99.59 ± 0.04

 

В модели мощность источника корректировали в соответствии с исходными данными (табл. 2).

 

Таблица 2. Плотность потока нейтронов в месте облучения мишеней

Ячейка активной зоны	Fn, n·см–2·с–1 (En < 1 эВ)	Fn, n·см–2·с–1 (1 эВ < En < 100 кэВ)	Fn, n·см–2·с–1 (En > 100 кэВ)
ЦЭК-2	2.2 × 1014	1.1 × 1014	8.1cc1013

 

В расчетах ядерно-физического моделирования и в эксперименте по облучению использовали две мишени, содержащие по 500 мг иттербия. Мишени облучали в реакторе ИРТ-Т в ТПУ в канале ЦЭК-2 с потоком тепловых нейтронов 2.2 × 10¹⁴ n·см^–2·с^–1 (табл. 2).

Расчетные значения активности, полученных путем ядерно-физического моделирования, в сравнении с экспериментальными значениями приведены в табл. 3. Выдержка мишеней перед измерениями составляла 100 ч.

 

Таблица 3. Сравнение расчетных и экспериментальных значений активности ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁵Yb с учетом облучения в реакторе в течение 103 ч и выдержки за счет их транспортировании в течение 100 ч

Изотоп	Serpent (ENDF/BVII.1), Ки	Эксперимент, Ки
177Lu	10.99	10.04 ± 0.50
175Yb	1.46	1.47 ± 0.07

 

Валидация разработанной ядерно-физической модели показала соответствие между расчетными и экспериментально определенными значениями активности облученных иттербиевых мишеней в реакторе ИРТ-Т. Разработанная ядерно-физическая модель облучения мишеней в реакторе ИРТ-Т хорошо описывает наработку изотопа ¹⁷⁷Lu при облучении высокообогащенной мишени. Отклонение расчетных значений активности ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁵Yb от экспериментальных составили менее 10%.

Вскрытие ампул, растворение и экстракционная переработка

Вскрыли две ампулы с облученным оксидом иттербия (содержание иттербия в каждой ампуле 500 мг), поместили в круглодонную колбу и залили азотной кислотой для последующего растворения. Длительность операции растворения с контролем состава раствора составила 2 ч. Результаты анализа раствора облученных иттербиевых мишеней приведены в табл. 4. Выход составил 99.6%.

 

Таблица 4. Результаты анализа исходного раствора и реэкстрактов

Продукт	Объем, мл	Концентрация Yb, г/л	HNO3, моль/л	Концентрация, Бк/л		Активность, Бк (Ки)		176Yb, мг	Lu, %	Yb, %
				177Lu	175Yb	177Lu	175Yb
Исходный раствор	120	8.30	2	3.1 × 1012	4.6 × 1011	3.7 × 1011 (10.04)	5.5 × 1010 (1.47)	996	100	100
Реэкстракт 177Lu	1150	0.04	5	2.1 × 1011	2.3 × 109	2.4 × 1011 (6.6)	2.6 × 109 (0.07)	45.0	67.2	4.50
Реэкстракт Yb	2400	0.37	5	4.5 × 1010	2.2 × 1010	1.1 × 1011 (3.0)	5.3 × 1010 (1.4)	890	30,0	90,0

 

Экстракционное разделение проводили в течение 11.2 ч. Результаты анализа выделенных реэкстрактов ¹⁷⁷Lu и Yb сведены в табл. 4. Отбор реэкстракта осуществляли пофракционно каждые 10 мин. После радиометрического анализа на содержание ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁵Yb анализа проб принимали решение об объединении растворов во фракцию, не содержащую Lu и Yb, в целевую фракцию ¹⁷⁷Lu и фракцию с материнским Yb. Содержание иттербия в целевой фракции ¹⁷⁷Lu не должно было превышать 5%.

На рис. 4 представлены зависимости относительной активности ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁵Yb от времени на выходе из каскада.

 

Рис. 4. Зависимость относительной активности ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁵Yb от времени на выходе из каскада (точки – эксперимент, линии – расчет по модели [30]).

 

В результате экстракционного разделения на 5.1 ч эксперимента была получена объединенная фракция ¹⁷⁷Lu, содержащая около 67.2% ¹⁷⁷Lu и 4.5% ¹⁷⁵Yb в объеме 1150 мл. Как показали полученные данные, коэффициент очистки лютеция от иттербия составил 22, что позволяет передать раствор на следующие операции – упаривания и концентрирования. Расчетные и экспериментальные выходы лютеция и иттербия сопоставлены в табл. 5. В пробах после 5.1 ч экстракционного разделения увеличивается содержание иттербия. Объединение этих проб с целевой фракцией (объединенные пробы отборов с 2.3 по 5.1 ч работы каскада) отрицательно влияет на качество итогового продукта.

 

Таблица 5. Сопоставление экспериментальных и расчетных результатов выходов лютеция и иттербия

Интервал времени пробоотбора, ч	Выход Lu, %		Выход Yb, %		Выход Yb, мг
	расчет	эксперимент*	расчет	эксперимент*	расчет	эксперимент*
2.3–5.1	66.5	67.2	4.2	4.5	44.8	41.9
2.3–5.2	70.5	69.2	6.0	6.2	61.4	59.8
2.3–5.4	73.7	71.0	8.2	8.1	80.9	82.1
2.3–5.5	76.8	72.6	11.0	10.3	110.0	102.3

* В пересчете на начало эксперимента для сопоставления результатов с моделью.

 

Расхождение расчетных и экспериментальных значений выхода лютеция составляет не более 5%, а иттербия – менее 2%.

Для повышения эффективности выделения ¹⁷⁷Lu из иттербиевых мишеней массой до 1 г требуется проводить растворение в меньшем объеме (объем в испытаниях составлял 120 мл), что позволит увеличить общее число ступеней на разделение ¹⁷⁷Lu от Yb. Увеличения эффективности разделения ¹⁷⁷Lu от Yb можно достигнуть за счет повышения концентрации азотной кислоты в промывном растворе в полупротивоточных ступенях, что позволит улучшить показатели разделения ¹⁷⁷Lu от Yb. Чтобы сократить время на разделение ¹⁷⁷Lu и Yb, а также снизить потери за счет естественного распада, необходимо увеличить расход экстрагента. Для этого были проведены расчеты с увеличенным на 30% расходом экстрагента (экстрактор МЦЭ-45-30 способен работать с расходом до 2 л/ч) по сравнению с ранее представленными данными. Результаты расчетов сведены в табл. 6.

 

Таблица 6. Оптимизационные расчеты экстракционного отделения лютеция от иттербия с мишенью массой 1.0 г при различных концентрациях HNO₃ в промывном растворе и 10% P507 в Isopar M

Мишень Yb, г	V, мл	Yb, г/л	Выход Yb, %	Выход Yb, мг	Время, ч	Выход Lu, %	Выход 177Lu, % (с учетом распада)	V, мл	Время, ч	Выход Lu, %	Выход 177Lu, % (с учетом распада)	V, мл
					2.5 моль/л HNO3				3.0 моль/л HNO3
1,0	60	16.6	1	10	5.7	74.4	72.6	1100	8.5	86.6	83.4	1700
			2	20	5.9	80.9	78.8	1200	8.8	90.8	87.4	1850
			3	30	6.1	83.9	81.7	1260	9.1	92.5	88.9	1950
			4	40	6.2	85.7	83.4	1310	9.3	93.4	89.8	2000
			5	50	6.3	86.8	84.5	1350	9.4	94.0	90.3	2100

 

Оптимизационные расчеты показывают, что можно повысить степень очистки лютеция от иттербия от 20 до 100 раз с общим выходом по лютецию от 80 до 90%. С повышением концентрации азотной кислоты 3 моль/л объем выделяемой фракции лютеция увеличивается практически в два раза, что необходимо учитывать при последующих операциях очистки и выделения лютеция.

Упаривание реэкстракта ¹⁷⁷Lu

Упаривание реэкстракта Lu с отгонкой кислоты проводили в течение 9 ч. Кратность упаривания раствора составила 9.1. Общий объем полученного раствора составил 126 мл. Полученный раствор содержал 1.9 × 10¹² Бк/л (2.4 × 10¹¹ Бк) ¹⁷⁷Lu и 2.1 × 10¹⁰ Бк/л (2.6 × 10⁹ Бк) ¹⁷⁵Yb. Результаты химического анализа реэкстракта ¹⁷⁷Lu и упаренного реэкстракта ¹⁷⁷Lu сведены в табл. 7.

 

Таблица 7. Анализ реэкстракта ¹⁷⁷Lu и упаренного реэкстракта на примеси (мг/л)

Продукт	Fe	Ca	Cu	Cr	Na	Ni	Mg	Pb	Si	Zn	P
Реэкстракт 177Lu	1.6	0.8	0.8	<0.01	0.3	<0.01	0.2	0.2	<0.01	<0.01	76.0
Упаренный реэкстракт 177Lu	670	16.0	2.4	164	3.5	92.6	2.2	1.6	2.4	0.6	652

 

Поскольку выпарной аппарат был изготовлен из нержавеющей стали 12Х18Н10Т, после упаривания реэкстракта в нем появились продукты коррозии. В связи с этим для получения фракции ¹⁷⁷Lu без таких примесей требуется использовать конструкционные материалы выпарного аппарата из сплавов на основе титана, либо отказаться от операции упаривания в пользу сорбционного концентрирования.

Сорбционное концентрирование и хроматографическая очистка

Упаренный и скорректированный по кислотности реэкстракт подавали на сорбционную колонку 1, заполненную смолой DGA-Normal Resin. Сорбаты собирали в полиэтиленовые пробирки по 6 мл, анализировали на содержание ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁵Yb, и растворы с максимальной активностью ¹⁷⁷Lu объединяли.

Использование смолы DGA resin позволило очистить упаренный раствор от основных продуктов коррозии и частично от фосфора (табл. 7). Сконцентрированный в 2.9 раза раствор реэкстракта объемом 44 мл, содержащий 2.0 × 10¹¹ Бк ¹⁷⁷Lu и 2.1 × 10⁹ Бк ¹⁷⁵Yb, корректировали по кислотности и подавали на цикл хроматографической очистки.

Результаты разделения на трех хроматографических колонках 2, 4, и 5, заполненных смолой LN2 Resin, с промежуточным концентрированием на колонке 3, заполненной смолой DGA Resin, представлены в табл. 8. После каждой колонки отбираемые пробы анализировали, фракции с максимальной активностью по ¹⁷⁷Lu объединяли. Концентрацию кислоты в элюате доводили до 1.33 моль/л и отправляли на следующую колонку.

 

Таблица 8. Распределение ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁵Yb при очистке на колонках во фракции ¹⁷⁷Lu

Колонка	Смола/картридж	Скорость, КО/ч,* сорбция/ десорбция	Объединенный элюат, мл	Фракция 177Lu на выходе из колонки
				177Lu, Бк	175Yb, Бк	177Lu, %	175Yb, %	176Yb, мг
1	DGA	18.9	44	2.0 × 1011	2.1 × 109	83.3	80.8	42.3
2	LN2	4.2	45	1.63 × 1011	1.72 × 108	81.5	8.2	4.29
3	DGA	30	2	1.54 × 1011	1.65 × 108	94.5	95.9	4.12
4	LN2	6.5	6	1.18 × 1011	3.50 × 106	75.2	2.1	0.08
5	LN2	5	3	1.11 × 1011	1.65 × 103	94.1	0.047	4.0 × 10–4
6	Chromafix PS-H+	15	6	1.02 × 1011	–	91.9	–	–

* КО – колоночный объем.

 

Пример разделения на хроматографической колонке представлен на рис. 5.

 

Рис. 5. Хроматограмма разделения ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁵ Yb на колонке 1 с ТВЭКСом LN2.

 

После разделения ¹⁷⁷Lu и ¹⁷⁵Yb на пятой колонке был получен суммарный коэффициент очистки более 10⁵, что достаточно для обеспечения требуемой радионуклидной чистоты. Десорбат ¹⁷⁷Lu с колонки 5 упаривали под ИК лампой и корректировали по содержанию HNO₃ до 1.33 моль/л.

Финальную очистку для достижения химической чистоты раствора Lu проводили на картридже Chromafix PS-H+.

Выходная кривая ¹⁷⁷Lu с картриджа Chromafix PS-H+ представлена на рис. 6.

 

Рис. 6. Десорбция ¹⁷⁷Lu с картриджа Chromafix PS-H+.

 

Фракции, содержащие ¹⁷⁷Lu, объединяли и упаривали под ИК лампой в кварцевой посуде. Полученный сухой продукт перевели в хлоридную форму путем растворения в концентрированной соляной кислоте с упариванием под ИК лампой и последующим растворением полученной соли в 0.04 моль/л HCl. Партию препарата ¹⁷⁷Lu фасовали в стерильные виалы для аттестации в лабораториях Радиевого института им. В.Г. Хлопина и Ульяновского государственного университета.

Определение удельной активности

Образец препарата ¹⁷⁷Lu объемом 1.5 мкл с объемной активностью 2.6 Ки/мл на момент выделения препарата передавали для определения удельной активности методом нейтронно-активационного анализа. Определяли содержание ¹⁷⁵Lu и ¹⁷⁶Lu: концентрация ¹⁷⁵Lu составила 9 нг/мкл, а концентрация ¹⁷⁶Lu – 0.42 нг/мкл. Удельная активность ¹⁷⁷Lu на конец выделения составила 2590 ГБк/мг (теоретическая (максимальная) удельная активность составляет 4100 ГБк/мг). Полученные результаты хорошо коррелируют с накоплением побочного ¹⁷⁵Lu за счет β-распада ¹⁷⁵Yb за время облучения в реакторе 103 ч, транспортировки мишеней до места переработки 100 ч и выделения ¹⁷⁷Lu в течение 80 ч (рис. 7).

 

Рис. 7. Изменение удельной активности ¹⁷⁷Lu за время облучения иттербиевой мишени в реакторе, ее выдержки, выделения препарата ¹⁷⁷Lu и на 7-ой день калибровки препарата ¹⁷⁷Lu.

 

Конечный продукт

По стандартам Европейской фармакопеи радионуклидная чистота (РНЧ) ¹⁷⁷LuCl₃ должна составлять не менее 99%, радиохимическая чистота – не менее 99%, объемная активность ¹⁷⁷Lu – 1 Ки/мл; требования к содержанию катионов металлов (мг/ЕБк): Fe ≤ 0.25, Cu ≤ 0.5, Zn ≤ 0.25, Pb ≤ 0.5, к бактериальным эндотоксинам – ≤20 [35].

Аттестацию на радионуклидную чистоту проводили в аккредитованной лаборатории радиологического мониторинга, проверку на радиохимическую чистоту и эндотоксины – в отделении производства радиофармпрепаратов Радиевого института. Результаты сведены в табл. 9.

 

Таблица 9. Результаты проверки препарата ¹⁷⁷LuCl₃

Удельная активность, Ки/мл	РНЧ, %		РХЧ, %		Эндотоксины		ХЧ, мкг/ГБк 177Lu		Мечение 177Lu: PSMA-617, соотношение 1 : 4		Удельная активность, ГБк/мг Lu
Лаборатория Радиевого института им. В.Г. Хлопина
2.6	получено	требование	получено	требование	получено	требование	получено	требование	получено	требование	–
	177Lu >99.99 175Yb <8.8 × 10–3 177mLu <8 × 10–4 169Yb <2 × 10–4	177Lu ≥99.0 175Yb <0.1 177mLu <0.07 Другие <0.01	99.65	≥99	13.8	≤20.0	–	–	–	–	–
Ульяновский государственный университет
2	177Lu >99.91 175Yb <0.09 177mLu <1.8 × 10–3	177Lu ≥99.0 175Yb <0.1 177mLu <0.07 Другие <0.01	99.8	≥99.0	–	–	Fe 0.21 Cu 0.46 Zn 0.42 Pb 0.40 Yb 0.08	Fe ≤0.25 Cu ≤0.50 Zn ≤0.50 Pb ≤0.50 Yb ≤0.10	99	≥99	–
Национальный исследовательский Томский политехнический университет
											2590*

* На момент выпуска препарата ¹⁷⁷LuCl₃.

 

Экспериментальное мечение изотопом ¹⁷⁷Lu проводили в Ульяновском государственном университете на автоматизированном кассетном модуле синтеза Synthera® IBA. Проведена валидация качества продукта по удельной активности. радионуклидной (РНЧ), радиохимической (РХЧ) и химической (ХЧ) чистоте, а также мечение полученного ¹⁷⁷Lu молекулой-предшественником с хелатирующей группой DOTA-PSMA-617. Результаты проверки представлены в табл. 9.

Из результатов анализа (табл. 9) следует, что у выделенной фармсубстанции ¹⁷⁷Lu подтвердились показатели радионуклидной чистоты и химической чистоты. После корректировки pH до требуемого значения 1.4 при концентрации 0.04 моль/л HCl было достигнуто мечение препаратом ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 не менее 98.8% при соотношении 1 : 4 и радиохимическая чистота 99%. По итогам работы дано заключение о пригодности радионуклидной продукции препарата ¹⁷⁷Lu Радиевого института им. В.Г. Хлопина для дальнейшего ее использования для изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предложена принципиальная схема выделения ¹⁷⁷Lu из облученных иттербиевых мишеней. Были проведены следующие операции согласно предложенной схеме на облученных оксидных иттербиевых мишенях с массой 1 г по ¹⁷⁶Yb: вскрытие кварцевых ампул, содержащих оксид иттербия, и растворение его в азотной кислоте; полупротивоточное экстракционное разделение ¹⁷⁷Lu от ¹⁷⁶Yb с использованием экстрагента 10% P507 в Isopar M на компактных центробежных экстракторах МЦЭ-45-12П (общее количество экстракционных ступеней 72) с коэффициентом очистки 22; упаривание выделенной фракции ¹⁷⁷Lu на компактном выпарном аппарате с выносной греющей камерой и рабочим объемом 140 мл с концентрированием не менее чем в 10 раз с отгонкой азотной кислоты; сорбционное концентрирование упаренной фракции ¹⁷⁷Lu в 2.9 раза с очисткой от химических примесей, преимущественно продуктов коррозии, на ТВЭКСе с DGA; три цикла хроматографической очистки с использованием ТВЭКСа LN2 с промежуточной корректировкой кислотности и очисткой от химических примесей на ТВЭКСе DGA; окончательная очистка от возможных продуктов деструкции ТВЭКСов для достижения химической чистоты на картридже Chromafix PS-H+ (сильноосновном сульфокатионите). Общий коэффициент очистки ¹⁷⁷Lu от ¹⁷⁶Yb составил более 10⁵. Длительность испытаний по переработке 1 г ¹⁷⁶Yb с учетом анализа проб составила 80 ч, однако это время может быть сокращено до 55 ч за счет оптимизации процесса анализа проб и режимов работы оборудования. Оценка расчетных и экспериментальных результатов на модельных растворах показывает возможность увеличения массы перерабатываемой мишени ¹⁷⁶Yb до 20 г, но для подтверждения этого потребуется проведение дальнейших исследований на реальных облученных мишенях.

Проведена валидация полученной тестовой партии препарата ¹⁷⁷Lu с подтверждением показателей качества на соответствие стандартам Европейской фармакопеи. По результатам проведения экспериментального мечения препаратом ¹⁷⁷Lu с PSMA-617 с радиохимической чистотой не менее 98.8% в Ульяновском государственном университете дано заключение о пригодности полученного в Радиевом институте им. В.Г. Хлопина препарата для дальнейшего использования в целях изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов.

Проведена оценка изменения удельной активности ¹⁷⁷Lu за время облучения иттербиевой мишени в реакторе и ее выдержки, за время выделения ¹⁷⁷Lu и на 7-й день калибровки препарата ¹⁷⁷Lu. Полученные результаты хорошо коррелируют с накоплением побочного ¹⁷⁵Lu за счет β-распада ¹⁷⁵Yb за 103 ч облучения в реакторе, транспортировки мишеней до места переработки за 100 ч и выделения ¹⁷⁷Lu в течение 80 ч. Удельная активность препарата на момент выделения препарата ¹⁷⁷Lu составила 2600 ГБк/мг Lu. Таким образом, для получения препарата с высокой удельной активностью требуется организация производства в непосредственной близости от реактора и сокращение длительности выделения ¹⁷⁷Lu из облученной мишени.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы благодарят ученого секретаря, д.х.н. И.В. Смирнова за полезные советы и помощь в изложении статьи; А.Д. Ушанова, Н.В. Короткого, С.А. Фельдшерова, А.Н. Визного, А.В. Бизина, П.И. Сороку, А.И. Медведеву и сотрудников научно-экспериментального комплекса Радиевого института им. В.Г. Хлопина за помощь в проведении испытаний по получению ¹⁷⁷Lu; директора Научно-исследовательского технологического института им. С.П. Капицы А.Н. Фомина за проведение экспериментального мечения изотопом ¹⁷⁷Lu; к.х.н. В.А. Орлову за проведение рентгенофлуоресцентного анализа состава картриджа Chromafix PS-H+.

About the authors

E. V. Ambul

Khlopin Radium Institute

Author for correspondence.
Email: ambyllisa@khlopin.ru
Russian Federation, 2-I Murinskii pr. 28, St. Petersburg, 197022

N. D. Goletskiy

Khlopin Radium Institute; St. Petersburg State Institute of Technology (Technical University)

Email: goletsky@khlopin.ru
Russian Federation, 2-I Murinskii pr. 28, St. Petersburg, 197022; Moskovskii pr. 26, St. Petersburg, 190013

A. A. Naumov

Khlopin Radium Institute; St. Petersburg State Institute of Technology (Technical University)

Email: ambyllisa@khlopin.ru
Russian Federation, 2-I Murinskii pr. 28, St. Petersburg, 197022; Moskovskii pr. 26, St. Petersburg, 190013

E. A. Puzikov

Khlopin Radium Institute

Email: ambyllisa@khlopin.ru
Russian Federation, 2-I Murinskii pr. 28, St. Petersburg, 197022

M. V. Mamchich

Khlopin Radium Institute

Email: ambyllisa@khlopin.ru
Russian Federation, 2-I Murinskii pr. 28, St. Petersburg, 197022

E. O. Zagladkin

Khlopin Radium Institute

Email: ambyllisa@khlopin.ru
Russian Federation, 2-I Murinskii pr. 28, St. Petersburg, 197022

N. A. Dedov

Khlopin Radium Institute

Email: ambyllisa@khlopin.ru
Russian Federation, 2-I Murinskii pr. 28, St. Petersburg, 197022

N. A. Semenova

Khlopin Radium Institute

Email: ambyllisa@khlopin.ru
Russian Federation, 2-I Murinskii pr. 28, St. Petersburg, 197022

S. A. Rodionov

Khlopin Radium Institute

Email: ambyllisa@khlopin.ru
Russian Federation, 2-I Murinskii pr. 28, St. Petersburg, 197022

N. V. Kovalev

Khlopin Radium Institute

Email: ambyllisa@khlopin.ru
Russian Federation, 2-I Murinskii pr. 28, St. Petersburg, 197022

A. M. Prokoshin

Khlopin Radium Institute

Email: ambyllisa@khlopin.ru
Russian Federation, 2-I Murinskii pr. 28, St. Petersburg, 197022

I. A. Ushakov

National Research Tomsk Polytechnic University

Email: ambyllisa@khlopin.ru
Russian Federation, pr. Lenina 30, Tomsk, 634050

V. V. Zukau

National Research Tomsk Polytechnic University

Email: ambyllisa@khlopin.ru
Russian Federation, pr. Lenina 30, Tomsk, 634050

References

Supplementary files