Anti-Influenza activity of compounds derived from medicinal plants (Part I)

Full Text

Грипп, являющийся высоко контагиозным вирусным заболеванием, до сих пор остается актуальной и опасной инфекцией во всем мире. Все больше работ посвящено появлению новых мутаций вируса гриппа, приводящих к резистентности ко многим используемым противовирусным химиотерапевтическим средствам. В настоящее время для терапии гриппозной инфекции широко применяются этиотропные препараты, относящиеся к трем классам: блокаторы М2-каналов (“Амантадин” и “Ремантадин”), ингибиторы нейраминидазы и ингибиторы РНК-полимеразы. “Амантадин” и “Ремантадин” в низких концентрациях взаимодействуют с участком на N-конце трансмембранного домена молекулы М2 белка и блокируют функцию протонного канала, препятствуя разборке вирусной частицы при эндоцитозе. При высоких концентрациях эти препараты ингибируют конформационные изменения в молекуле гемагглютинина, необходимые для слияния вирусной и эндосомальной мембран за счет повышения рН внутри эндосомы [1]. Ингибиторы нейраминидазы, осельтамивир фосфат (“Тамифлю”) и занамивир (“Реленза”), блокируют нейраминидазную активность, предотвращая выход и распространение вирусных частиц [2]. Ингибиторы полимеразы, рибавирин (“Виразол”/“Ребетол”) и балоксавир марбоксил (“Ксофлюза”), блокируют репликацию вируса, воздействуя на эндонуклеазную функцию полимеразного комплекса [3]. Однако высокая вариабельность генома вирусов гриппа дает им возможность приобретать резистентность к уже имеющимся препаратам. Так, все эпидемически актуальные штаммы вируса гриппа резистентны к блокаторам М2-канала, а в 2019 г. были зафиксированы случаи резистентности к балоксавиру марбоксилу, разрешенному для клинического применения в 2018 г. [4]. Кроме того, у этих препаратов есть и другие недостатки – это узкая специфичность, токсичность и высокая стоимость. Учитывая все вышеперечисленное, поиск и разработка новых и эффективных средств природного происхождения для терапии гриппозной инфекции являются актуальными.

Препараты на основе растительного сырья, издавна используемые человеком, не потеряли своей актуальности и в настоящее время. Они широко используются в современной медицине наряду с синтетическими и имеют ряд преимуществ: низкая токсичность, высокая эффективность, широкий спектр действия. Очень велики возможности комплексного применения лекарственных средств растительного происхождения, т.к. лекарственные растения в своем большинстве совместимы между собой, и при сочетании лекарственных растений часто проявляется синергизм их действия.

В настоящее время широко исследуется противовирусная активность экстрактов и биологически активных веществ, полученных из лекарственных растений.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГРИППОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Вайда красильная (Isatis indigotica Fortune), лекарственное растение из семейства Крестоцветных (Brassicaceae), широко используется в традиционной китайской медицине. Листья (Follium Isatidis) и корень (Radix Isatidis) вайды применяют для профилактики и лечения различных воспалительных и инфекционных заболеваний (грипп, паротит, эпидемический энцефалит В, эпидемический миелит и др.). Алкалоиды индиготин и индирубин, присутствующие в этом растении, обладают гепатопротекторным, противомикробным и противоопухолевым действием [5]. Помимо алкалоидов I. indigotica содержит множество других классов соединений, таких как органические кислоты, лигнаны, нуклеозиды, стероиды и аминокислоты. Противогриппозными свойствами, в основном, обладают соединения, выделенные из корня вайды красильной: клемастанин В, эпигоитрин, индирубин и эруковая кислота. Клемастанин В in vitro ингибирует репродукцию разных подтипов вируса гриппа человека и птиц. Мишенью для этого соединения являются ранние стадии жизненного цикла вируса: эндоцитоз и “раздевание” вирусной частицы. Кроме того, было показано, что клемастанин В нарушает процесс ядерного экспорта вРНП (вирусного рибонуклеопротеина) в клетках, инфицированных вирусом гриппа A/PR/8/34 (H1N1), возможно за счет воздействия на отдельные компоненты сигнальных путей клетки хозяина [6]. Другое соединение, выделенное из вайды красильной, алкалоид эпигоитрин, приводит к невосприимчивости мышей к вирусу гриппа подтипа H1N1. Так, у животных, получавших это вещество в дозах 88 мг/кг и 176 мг/кг, отмечалось снижение смертности и титров вируса в легких. Механизм действия этого соединения заключается в его взаимодействии с компонентами противовирусного митохондриального пути. Эпигоитрин снижает экспрессию белка MFN-2 (митофузина-2) и увеличивает экспрессию MAVS (митохондриального противовирусного сигнального белка), что приводит к повышению продукции IFN-β (интерферона-β) и IFITM3 (интерферон-индуцируемого мембранного белка 3) [7]. Похожим механизмом действия обладает и другой алкалоид I. indigotica, индирубин [8]. Не менее интересно с фармакологической точки зрения еще одно вещество, содержащееся в корнях вайды – эруковая кислота. Ее противогриппозный эффект заключается в снижении транскрипционной активности вирусной РНК-полимеразы. Она также обладает противовоспалительным механизмом действия. Блокируя NF-κB и p38 MAPK- сигнальные пути за счет снижения транскрипционной активности ISGF-3 (IFN-стимулируемого генетического фактора 3 типа), эруковая кислота ингибирует синтез провоспалительных цитокинов IL-6 (интерлейкина-6), TNF-α (фактора некроза опухоли-α), IL-10 (интерлейкин-10), IL-8 (интерлейкина-8), MCP-1 (моноцитарного хемотаксического фактора-1), MCP-2 (моноцитарного хемотаксического фактора-2) и RANTES (цитокина, синтезируемого нормальными Т-лимфоцитами) в клетках, инфицированных вирусом гриппа. У животных, получавших это вещество, отмечали снижение вирусной нагрузки в легких и уменьшение миграции цитотоксических Т-лимфоцитов в очаг воспаления. Все это способствовало уменьшению очагов поражения в ткани легкого и увеличивало продолжительность жизни животных [9].

Растения рода Ладанник (Cistus) широко используются в традиционной медицине. Противовирусный эффект выявлен у богатого высокомолекулярными фенолами экстракта (CYSTUS052), полученного из растения ладанник серый (Cistus × incanus L. Pandalis). Главными компонентами CYSTUS052 являются флаван-3-олы и проантоцианидины, которые ингибируют репродукцию разных подтипов вируса гриппа человека и птиц. Кроме того, его длительное применение не приводит к развитию резистентности вируса гриппа. Противовирусный эффект экстракта ладанника достигается за счет взаимодействия его полифенольных компонентов с поверхностью вирусной частицы, тем самым нарушая взаимодействие гемагглютинина с рецепторами на поверхности заражаемой клетки [10]. В экспериментах на мышах, инфицированных высокопатогенным вирусом птиц H7N7, было показано, что при аэрозольном введении CYSTUS052 у животных не регистрировали клинические симптомы и не наблюдали гистологические изменения в эпителиальных клетках бронхов [11]. Согласно результатам клинического исследования, прием препарата, содержащего этот экстракт ладанника, пациентами с заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, приводил к снижению продолжительности и тяжести заболевания [12].

Среди видов растительного сырья, богатого полифенольными соединениями, особый интерес представляет гранат обыкновенный (Punica granatum L.), который широко используется в традиционной медицине разных стран. Кожура плодов граната содержит множество различных флавоноидов, таких как кемпферол, кемпферолерол-3-О-глюкозид, эпикатехин, катехин, эпигаллокатехин-3-галлат, флаван-3-ол, кемпферол-3-О-рамногликозид, лютеолин 7-оглюкозид, лютеолин, нарингин, пеларгонидин, продельфиндин, кверцетин и рутин. Все эти вторичные метаболиты обладают противоопухолевой, противовирусной, противовоспалительной, антибактериальной и антиоксидантной активностями. N-бутанольная и этилацетатная фракции спиртового экстракта кожуры граната подавляют репродукцию вируса гриппа А in vitro [13]. Кроме того, этот экстракт способен ингибировать гемагглютинин и репликацию вРНК (вирусной РНК) [14]. Максимальный противогриппозный эффект экстракта обеспечивается основным полифенольным соединением, содержащимся в кожуре граната, – пуникалагином [15]. Как показали дальнейшие исследования, это вещество нарушает процесс выхода зрелых вирусных частиц из клетки, посредством ингибирования нейраминидазы [16].

Шалфей обыкновенный (Salvia plebeia R.Br.), растение, относящееся к семейству Яснотковые (Lamiaceae), издавна используется в традиционной медицине для лечения простуды, гриппа, гепатита, кашля. Флавоноиды (гиспидулин, непетин, лютеолин) и метиловый эфир розмариновой кислоты, выделенные из надземной части шалфея, активно ингибируют нейраминидазу вируса гриппа [17].

Особый интерес вызывает ятрофа рассеченная (Jatropha multifida L.), относящаяся к семейству Молочайных (Euphorbiaceae), т.к. содержит дитерпеноиды и фенольные соединения. Корни и стебли ятрофы рассеченной обладают антибактериальным, противоопухолевым, противомалярийным, противолейшманиозным и противоязвенным действием. В экспериментах in vitro было показано, что максимальным вирусингибирующим действием в отношении вируса A/PR/8/34 (H1N1) обладали два экстракта корня J. multifida – водный и хлороформный, отличающиеся друг от друга механизмами действия. Водный экстракт корня ингибирует процесс прикрепления вирусной частицы к поверхности клетки, а хлороформный – репродукцию вируса внутри клетки [18]. Не менее интересно и другое растение, относящееся к этому роду – ятрофа куркас (Jatropha curcas L.). Было установлено, что водный и метаноловый экстракты листьев J. curcas способны ингибировать гемагглютинин вируса гриппа A/H1N1/PUNE/2009 [19].

Баланофора обвернутая (Balanophora involucrata Hook.f. et Thomson) широко применяется в китайской традиционной медицине. Кверцитрин и флоридизин, содержащиеся в этилацетатном экстракте этого растения, способны активно ингибировать нейраминидазу вируса гриппа [20].

Содержащий большое количество разнообразных фенольных соединений представитель семейства бобовые (Fabaceae) – аспалатус линейный (Aspalathus linearis (Burm.f.) R.Dahlgren) обладает противоопухолевым, противовирусным и антиоксидантным действием. Щелочной экстракт листьев А. linearis весьма эффективен в отношении различных подтипов вирусов гриппа А и вирусов гриппа В, в том числе и в отношении осельтамивирустойчивых штаммов, и ингибирует поздние стадии жизненного цикла вируса [21].

В работе Liang Y. et al. [23] изучали противогриппозную активность неочищенного экстракта цветков купальницы китайской (Trollius chinensis Bunge), которая издавна используется в традиционной китайской медицине для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, хронического тонзиллита и фарингита. Вирусингибирующее действие этого экстракта связано со снижением экспрессии TLR3 (Toll-подобного рецептора 3), TAK1 (киназы 1, активируемой трансформирующим фактором роста β), TBK1 (TANK-связывающей киназы) и IRF3 (регуляторного фактора интерферона 3) в легочной ткани мышей, инфицированных вирусом A/FM/1/47 (H1N1). В результате этого нарушается синтез IFN (интерферонов) I типа, провоспалительных цитокинов и хемокинов. Таким образом, экстракт цветков купальницы препятствует развитию такого серьезного осложнения, как пневмония [22]. Согласно результатам экспериментов in vitro, вератровая кислота, витексин и троллин, содержащиеся в цветках T. сhinensis, ингибируют репродукцию вируса гриппа за счет воздействия на TLR3-, TLR7- и TLR4 – сигнальные пути. Вследствие этого снижается индуцируемая вирусом продукция NO (оксида азота), IL-6 и TNF-α и стимулируется синтез интерферонов I типа. Цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки, активируемые IFN-β (интерфероном-β) в дальнейшем способствуют элиминации вируса [23].

Водные и спиртовые экстракты корней герани кроваво-красной (Geraniun sanguineum L.) используются в традиционной медицине для лечения желудочно-кишечных заболеваний, различных инфекций. Метанольный экстракт корней G. sanguineum, называемый полифенольным комплексом (ПК), активно ингибирует репликацию в культуре клеток вирусов гриппа А и В. Его интраназальное или аэрозольное применение снижало смертность у мышей, инфицированных вирусом гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2). В результате фитохимического анализа в ПК были выявлены различные флавоноиды, катехины, галлотанины и фенолокислоты. Этот экстракт ингибирует синтез НА (гемагглютинина) и репликацию вРНК (вирусной РНК) в инфицированных вирусом клетках [24]. Апигенин, кверцетин–3-О–галактозид, (–)-катехин, (–)-эпикатехин, хлорогеновая и кофейные кислоты, содержащиеся в ПК, обладают выраженным противогриппозным эффектом [25]. Экстракту корней герани свойственна и антиоксидантная активность. Его применение значительно снижает уровни малонового диальдегида, основного маркера перокисного окисления липидов, в легких и печени инфицированных мышей [26].

Гераниин, основное биологически активное вещество, содержащееся в герани Турнберга (Geranium thunbergii Siebold et Zucc.), демонстрирует активность в отношении ВПГ (вируса простого герпеса), ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1 типа), вируса денге 2 типа и энтеровируса человека 71. Спиртовой экстракт этого растения наряду с гераниином содержит такие соединения, как кемпферитрин, корилагин, эллаговую и галловую кислоты, кемпферол 7-О-рамнозид, кверцетин, протокатеховую кислоту и кемпферол. В культуре клеток подавляет репродукцию вирусов гриппа А и В. Механизм действия спиртового экстракта заключается в ингибировании нейраминидазы вируса [27].

Горец китайский (Polygonum chinense L.), относящийся к семейству Гречишные (Polygonaceae), широко используемый в странах Азии для лечения ряда заболеваний, обладает противовирусной активностью. Согласно результатам фитохимических исследований, это растение содержит терпеноиды, алкалоиды, флавоноиды, танины, стероиды и гликозиды. Так, кверцетин, эллаговая кислота, метилгаллат и кофейная кислота ингибируют репродукцию вирусов гриппа А и В в культуре клеток. Механизм действия кверцетина на сегодняшний день изучен достаточно хорошо. Он взаимодействует с одной из субъединиц гемагглютинина HA2 и блокирует присоединение вируса к поверхности клетки [28]. Эллаговая кислота и метилгаллат воздействуют на ранние стадии жизненного цикла вируса гриппа, а кофейная кислота ингибирует нейраминидазу даже осельтамивир-устойчивых штаммов [29].

С фармакологической точки зрения представляют интерес также растения, относящиеся к семейству Орхидные (Orchidaceae). Блетилла полосатая (Bletilla striata (Thunb.) Rchb.f.) широко используется в традиционной китайской медицине благодаря своим противомикробным, антиоксидантным и противовоспалительным свойствам. Она содержит полисахариды, бибензил, производные фенантрена и дигидрофенантрена, флавоноиды и фенольные соединения. Производные фенантрена и дигидрофенантрена 2,2',7'-тригидрокси-3',4,5',7- тетраметокси-9',10'-дигидро-1,1'-дифенантрен, 4,4',7,7'-тетрагидрокси-2,2',8,8'-тетраметокси-1,1'-дифенантрен, 4,4',7,7'-тетрагидрокси- 2,2'-диметокси-1,1'-дифенантрен, 2-гидроксил- 4,7-диметоксифенантрен, 2,2'-дигидроксил-4,4', 7,7'-9',10'-дигидро-1,6'-дифенантрен, выделенные из этанолового экстракта ризомов орхидеи, ингибируют NA(нейраминидазу) и транскрипцию мРНК матриксного белка вируса. Соединение 2,7-дигидроксил-4-метокси-9,10-дигидрофенантрен имеет в качестве мишени только нейраминидазу, а 2,2',7'-тригидрокси-3',4,5',7- тетраметокси-9',10'-дигидро-1,1'-дифенантрен и 4,4',7-тригидрокси-2,2',7'-триметокси-1,1'-дифенантрен – матриксный белок [30].

Дендробиум благородный (Dendrobium nobile Lindl.) обладает широким спектром фармакологической активности, обусловленной содержанием в нем алкалоидов, сесквитерпеноидов, ароматических соединений и полифенолов. Среди такого большого количества различных биологических веществ большой интерес представляет алкалоид дендробин. Согласно результатам экспериментов in vitro, дендробин демонстрирует активность в отношении разных подтипов вируса гриппа А, в том числе и в отношении осельтамивир-устойчивого штамма. Дендробин блокирует ранние стадии вирусного жизненного цикла, он способен связываться с высококонсервативным участком NP (белка нуклеокапсида), ограничивая его ядерный экспорт и олигомеризацию, что приводит к нарушению процесса репликации в РНК [31].

Одуванчик лекарственный (Taraxacum officinale F.H.Wigg.) семейства Сложноцветные (Asteraceae) в традиционной медицине используется для лечения лимфаденита, гепатита, инфекций мочевыводящих путей, простуды и лихорадки. Противогриппозная активность его водного экстракта in vitro обеспечивается за счет ингибирования активности вирусной РНК- полимеразы [32].

Противогриппозной активностью обладает водный экстракт корней Пиона молочноцветкового (Paeonia lactiflora Pall.) из семейства Пионовые (Paeoniaceae). Он содержит три активных в отношении вируса гриппа соединения: галловую кислоту, метилгаллат и пентагаллоилглюкозу. Пентагаллоилглюкоза ингибирует и HA, и NA (нейраминидазу) вируса, а галловая кислота и метилгаллат только нейраминидазу [33].

Цезальпиния десятицветковая (Caesalpinia decapetala (Roth) Alston) содержит большое количество разнообразных биологически активных веществ: дитерпеноиды кассана, спатуленол, лупеол, ресвератрол, кверцетин, стигмастерол, астралагин и ситостерол. Экстракты цезальпинии обладают обезболивающим, антиоксидантным противоопухолевым и противовирусным действием. Согласно результатам экспериментов in vitro, этаноловый экстракт, полученный из стеблей и листьев C. decapetala, обладает активностью не только в отношении разных подтипов вируса гриппа человека, но также и в отношении вируса гриппа птиц. Механизм действия этого экстракта связан с ингибированием NA вируса. Экстракт защищает мышей от летальной гриппозной инфекции, снижает смертность, уменьшает вирусную нагрузку и очаги поражения в легких [34].

Коммелина обыкновенная или синеглазка (Commelina communis L.) – традиционное растение китайской медицины. Коммелина содержит алкалоиды, флавоноиды, полифенолы, полисахариды, стеролы и терпены. Противогриппозной активностью обладает алкалоид гомоноджиримицин [35]. В экспериментах на мышах было показано, что применение этого алкалоида в дозе 1 мг/кг снижало смертность и вирусную нагрузку в легких у животных, инфицированных вирусом гриппа A/PR/8/34 H1N1. Гомоноджиримицин предотвращает развитие воспаления в тканях легкого за счет снижения уровня TNF-α и IL-6. Кроме того, отмечается повышенная продукция INF-γ (интерферона-γ) и IL-10, необходимых для элиминации вируса из организма [36].

На сегодняшний день достаточно хорошо изучены противовирусные свойства растений рода Солодка (Glycyrrhiza). Основным вторичным метаболитом корня солодки является тритерпеновый гликозид глицирризин (глицирризиновая кислота). Он обладает противоопухолевым, антиоксидантным, противовоспалительным и противовирусным действием. Глицирризин активен в отношении герпес-, корона-, альфа- и флавивирусов, вируса иммунодефицита человека, вируса везикулярного стоматита, вируса полиомиелита I типа, вируса коровьей оспы и в отношении вируса гриппа А. Противогриппозный эффект этого вторичного метаболита связан с продукцией IFN-γ T-лимфоцитами [37]. Хальконы эхинантин и изоликвиритигенин, выделенные из корня солодки гладкой (Glycyrrhiza inflata Batalin), активно ингибируют нейраминидазу вируса [38]. Похожим механизмом действия обладает глицирол, содержащийся в солодке уральской (Glycyrrhiza uralensis Fisch. ex DC.) [39]. Этанольный экстракт этого растения подавляет индуцируемый вирусом синтез хемокина RANTES/CCL5, предотвращая тем самым развитие воспалительной реакции в тканях легкого [40].

Водный экстракт растения бархат амурский (Phellodendron amurense Rupr.), используемый в китайской традиционной медицине, демонстрирует активность in vitro и in vivo в отношении разных подтипов вируса гриппа А. Этот экстракт стимулирует врожденный иммунный ответ за счет воздействия на компоненты двух сигнальных путей – интерферона I типа и NF-κB. Противогриппозные свойства корней бархата амурского связаны с алкалоидом берберином [41]. Механизм его действия на вирус гриппа изучен достаточно широко. Берберин ингибирует нейраминидазную активность вируса, уменьшает воспалительный ответ в легких за счет снижения продукции NO, TNF-α и MCP-1 [42]. Этот алкалоид может нарушать ядерный экспорт вирусного нуклеопротеина посредством блокирования MAPK/ERK – сигнального пути [43].

Моринга масличная (Moringa oleifera Lam.) содержит алкалоиды, флавоноиды, фенольные кислоты, изотиоцианаты и фенилкарбамат, которые обладают противомикробным, противовоспалительным, противоопухолевым и противовирусным действием. Экстракт листьев моринги активен в отношении вируса ветряной оспы, ВИЧ и вируса гепатита. Соединения Моринга А, глюкоморингин и витексин подавляют репродукцию вируса гриппа А подтипа H1N1 в культуре клеток. Их механизм действия связан со снижением уровня провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-6 и IL-1β в клетках хозяина [44]. Кроме того, вещество Моринга А ингибирует экспрессию и перенос в ядро TFEB (фактора транскрипции клеточного белка EB), что приводит к ослаблению аутофагии инфицированных клеток [45].

Канариум белый (Canarium album (Lour) Raeusch. ex DC.), относящийся к семейству Бурзеровые (Burseraceae), широко используется в традиционной китайской медицине для лечения респираторных заболеваний человека. Он содержит большое количество различных биологически активных веществ, обладающих противовоспалительным, антиоксидантным, противо-диабетическим и противовирусным действием. Канаролеозиды B и С, мирицитин и кемпферол, содержащиеся в экстракте плодов C. album, ингибируют NA вируса гриппа, кверцетин – HA, а канаролеозид A – оба вирусных гликопротеина [46]. Изокорилагин блокирует выход зрелых вирусных частиц из клетки за счет взаимодействия с высококонсервативными аминокислотными остатками в молекуле нейраминидазы. Кроме того, он активен в отношении вирусов гриппа А, относящихся к разным подтипам [47]. Метилбревифолинкарбоксилат, содержащийся в этилацетатном экстракте плодов C. album, ингибирует активность РНК-полимеразы за счет взаимодействия с кэп-связывающим доменом белка PB2 [48]. Уролитин М5, полученный из неочищенного экстракта канариума, обладает активностью в отношении вирусов гриппа А подтипов H1N1, H3N2 и в отношении вирусов, устойчивых к осельтамивиру. Механизм его действия заключается в ингибировании NA. Применение уролитина M5 в дозе 200 мг/кг снижало смертность животных в опытной группе по сравнению с контролем, уменьшало вирусную нагрузку в легких и повреждение легочной ткани за счет понижения уровней экспрессии NF-κB, IL-6 и TNF-α [49].

Почки растения клейстокаликс покрытый (Cleistocalyx operculatus (Roxb.) Merr. et L. M. Perry), широко используемого в традиционной медицине стран Азии, содержат тритерпеноиды, флавоноиды и эфирные масла, обладающие антиоксидантным и противовоспалительным действием. (Е)-4,2',4'-тригидрокси-6'-метокси-3',5'-диметилхалкон, 2',4'-дигидрокси-6'-метокси-3',5'-диметилхалкон, 2′,4′-дигидрокси-3'-метил-6'-метоксихалкон и 2,2',4'-тригидрокси-6'-метокси-3',5'-диметилхалкон, полученные из метанолового экстракта почек, активно ингибируют нейраминидазу вирусов гриппа подтипов H1N1 и H9N2 [50]. Похожим механизмом действия обладает мирицетин-3',5'-диметиловый эфир 3-O-β-галактопиранозид, содержащийся в листьях этого растения [51].

Не вызывает сомнений противовирусная активность бузины черной (Sambucus nigra L.). В традиционной медицине широко используются цветки и плоды этого растения, содержащие флавоноиды, фенольные кислоты, катехины и проантоцианидины. Ягоды бузины обладают противовирусным, иммуномодулирующим действием, антиоксидантным, антибактериальным и противоопухолевым действием. Флавоноиды 5,7,3',4'-тетра-О-метилкверцетин и 7-дигидрокси-4-оксо-2-(3,4,5-тригидроксифенил)хроман-3-ил-3,4,5-тригидроксициклогексан карбоксилат, содержащиеся в экстракте плодов, за счет прямого взаимодействия с частицами вируса гриппа подтипа H1N1, нарушают процесс проникновения в клетку [52]. Высокие дозы водного экстракта влияют на проникновение, сборку и “почкование” вирусных частиц за счет ингибирования взаимодействия HA c липидными рафтами мембраны хозяйской клетки [53]. Природный цианидин-3-самбубиозид, содержащийся в этом растении, блокирует нейраминидазу вируса за счет взаимодействия с определенными аминокислотными остатками ее активного центра (356–364 а.о. и 395–432 а.о) [54]. Фракции, полученные из сока ягод бузины, при пероральном введении уменьшали вирусную нагрузку в легких мышей, инфицированных вирусом, а также увеличивали уровень нейтрализующих антител и Ig A (иммуноглобулина А) в сыворотке крови и в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [55]. Кроме того, экстракт плодов значительно увеличивал продукцию провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и TNF-α [56]. Клинические исследования показали эффективность сиропа на основе сока плодов бузины [57].

Коптис китайский (Coptis chinensis Franch.) из семейства Лютиковые (Ranunculaceae) издавна использовался в традиционной китайской медицине. Вместе с корой магнолии лекарственной (Magnolia officinalis Rehder et E.H. Wilson) входил в состав лекарственного сбора, предназначенного для терапии сезонных простуд и гриппа. Корневища коптиса содержат большое количество изохинолинового алкалоида берберина. В экспериментах in vitro показано, что берберин ингибирует ЦПД (цитопатогенное действие) и нейраминидазную активность вируса гриппа А H1N1. В опытах in vivo применение этого вещества приводило к снижению смертности и вирусной нагрузки в легких в опытной группе по сравнению с контролем. Отсутствие повреждений в органе-мишени на 2, 4 и 6 сутки после заражения вирусом связано со снижением продукции NO и подавлением транскрипции и экспрессии двух цитокинов TNF-α, MCP-1 [42]. Кроме того, риск развития вирусной пневмонии уменьшается благодаря тому, что этот изохинолиновый алкалоид супрессирует TLR7 – сигнальный путь [58]. Механизм действия берберина связан также с ингибированием MAPK/ERK – сигнального пути, что приводит к нарушению экспорта вРНП из ядра в цитоплазму [43]. Кроме того, это вещество обладает антиоксидантным действием. Берберин блокирует NLRP3 (белок Nod-подобного рецептора 3) активацию инфламмасомы в макрофагах, инфицированных вирусом гриппа, посредством стимулирования митофагии и снижения уровня активных форм кислорода в митохондриях [59].

Лаггера птеродонта (Laggera pterodonta (DC.) Sch.Bip. ex Oliv.), растение, широко используемое в традиционной китайской медицине для лечения гриппа, фаринголарингита и бронхита. Три дикаффеоилхиновые кислоты, содержащиеся в водном экстракте этого растения, обладали активностью в культуре клеток в отношении ВПГ-1, ВПГ-2 и вируса гриппа А [60]. Cесквитерпеновая фракция L. pterodonta in vitro ингибировала репродукцию вируса гриппа на ранних стадиях жизненного цикла. Механизм действия тестируемого вещества связан с нарушением процесса фосфорилирования p65/NF-κB и p38/MAPK, что приводит к снижению экспрессии цитокинов и хемокинов (TNF-α, IL-8, IP-10, MIG, MIP-1α, IFN-α, IL-6, MCP-1 и RANTES), участвующих в развитии воспаления в легочной ткани [61]. Guan W. et al. [62] изучали активность основного сексвитерпена, содержащегося в L. pterodonta, – птеродонтовой кислоты. В результате этих исследований было показано, что птеродонтовая кислота нарушает процесс экспорта вРНП из ядра в цитоплазму и уменьшает воспалительный ответ за счет ингибирования NF-κB сигнального пути [62]. Возможными мишенями для этой кислоты также могут выступать все три белка полимеразного комплекса вируса (PB1, PB2 и PA), NP, неструктурный белок NS и матриксный протеин M. В дозе 100 мкг/мл птеродонтовая кислота снижает экспрессию RIG-1 (гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой), блокируя тем самым NF-κB-сигнальный путь. Противовоспалительный механизм действия этого вещества обеспечивается за счет ингибирования экспрессии STAT-1 (преобразователя сигнала и активатора транскрипции 1), IFN-α/β и PD-L1 (лиганда программируемой смерти 1), PD-L2 (лиганда программируемой смерти 2). Нарушение ядерного экспорта вРНП связано c тем, что птеродонтовая кислота блокирует TRAIL/FasL – стимулируемую активацию каспаз [63]. Активный компонент L. pterodonta С8, содержащий птеродонтовую кислоту, и птеродондиол, обладает широким спектром действия в отношении разных подтипов вируса гриппа А и уменьшает воспалительный ответ на инфекцию. Снижение выработки провоспалительных цитокинов связано с воздействием на TLR7 – сигнальный путь посредством ингибирования экспрессии TLR7, MyD88 и TRAF6 (фактора 6, ассоциированного с рецептором TNF). Кроме того, птеродонтовая кислота и птеродондиол нарушают процессы фосфорилирования и транслокации p65 (субъединицы NF-κB) в ядро, что также способствует уменьшению воспалительной реакции [64].

Шлемник байкальский (Scutellaria baicalensis Georgi), широко используемый в китайской медицине, обладает жаропонижающим, противоопухолевым, противовоспалительным, противобактериальным и противовирусным действием. Основными биологически активными компонентами шлемника байкальского являются байкалин, байкалеин, вогонин, вогонин 7-О-глюкуронид, ороксилин А, ороксилин А 7-О-глюкуронид, апигенин и хризин. Байкалин и байкалеин ингибируют репликацию вирусов парагриппа, ВИЧ-1, гепатита В и коронавируса SARS (тяжелого острого респираторного синдрома). Этилацетатный и хлороформный экстракты шлемника in vitro ингибируют нейраминидазу вируса гриппа А. Согласно результатам хроматографического анализа, в этих экстрактах преобладают байкалеин и хризин. Механизм действия байкалеина заключается во взаимодействии с аминокислотными остатками в положениях 222, 224, 246 и 347 в активном участке NA1 [65]. Другой активный флавоноид, байкалин, может ингибировать репродукцию вируса гриппа A/PR/8/34 (H1N1) за счет стимулирования продукции IFN-γ CD4⁺, CD8⁺ – Т лимфоцитами и NK-клетками [66]. Его мишенью является нейраминидаза [67]. Следует отметить, что байкалин обладает еще одним противовирусным механизмом. Он может блокировать аутофагию, индуцированную вирусом гриппа [68]. Флавоноид вогонин обладает противовирусной активностью как в отношении вируса гриппа А, так и вируса гриппа В. В дозе 10 мкг/мл он стимулирует синтез IFN-β и IFN-γ и, как следствие из этого, продукцию MxA (белка устойчивости к миксовирусу) и OAS (олигоаденилат синтазы) в инфицированных клетках. Помимо этого, вогонин может ингибировать репродукцию вируса в культуре клеток за счет нарушения процесса фосфорилирования AMPK (5'АМФ-активируемой протеинкиназы), ключевого регулятора липидного и углеводного обмена [69]. Показано, что экстракт и содержащиеся в нем байкалеин, ороксилин А, вогонин и хризин активно ингибируют вирус гриппа H1N1 в культуре клеток MDCK и продукцию NO ЛПСстимулируемыми клетками RAW264.7. Применение обогащенного флавоноидами экстракта значительно снижало смертность животных, а также уменьшало вирусную нагрузку в легочной ткани. Одновременно с этим в легких животных, получавших экстракт, регистрировали снижение уровня TNF-α, IL-6, MCP-1 и увеличение уровней IFN-γ и IL-10 [70].

Анализ представленных в обзоре научных данных показал, что лекарственные и дикорастущие растения, применяемые в традиционной медицине ряда стран, содержат соединения, обладающие активностью в отношении вирусов гриппа. Механизм их действия весьма разнообразен: от ингибирования гемагглютинина, нейраминидазы и белков полимеразного комплекса вируса до воздействия на сигнальные пути клетки и их компоненты, активно используемые вирусом на разных этапах своего жизненного цикла. Полученные сведения могут лежать в основе поиска и разработки новых противовирусных средств.

Вся информация об активных компонентах лекарственных растений, обладающих противогриппозной активностью, представлена в таблице (табл. 1).

 

Таблица 1. Перечень биологически активных компонентов лекарственных растений, обладающих противогриппозной активностью

Table1. List of biologically active components of medicinal plants with anti-influenza activity

Природный источник Natural source	Основные компоненты Major constituents	Механизмы действия Mechanisms of action	Литературные источники References
Isatis indigotica	Клемастанин В Clemastanin B	Влияет на эндоцитоз и раздевание вирусной частицы, нарушает процесс ядерного экспорта вРНП Affects endocytosis and uncoating of the viral particle, disrupts the process of nuclear export of vRNPs	[6]
	Эпигоитрин, индирубин Epigoitrin, indirubin	Снижает экспрессию белка MFN-2 и увеличивает экспрессию MAVS Decreases MFN-2 protein expression and increases MAVS expression	[7, 8]
	Эруковая кислота Erucic acid	Снижает транскрипционную активность вирусной РНК-полимеразы, транскрипционную активность ISGF-3 и ингибирует синтез провоспалительных цитокинов IL-6, TNF-α, IL-10, IL-8, MCP-1, MCP-2 и RANTES Reduces the transcriptional activity of viral RNA polymerase, the transcriptional activity of ISGF-3 and inhibits the synthesis of pro-inflammatory cytokines IL-6, TNF-α, IL-10, IL-8, MCP-1, MCP-2 and RANTES	[9]
Cistus incanus	CYSTUS052	Нарушает взаимодействие гемагглютинина с рецепторами на поверхности клетки хозяина Disrupts the interaction of hemagglutinin with receptors on the host cell surface	[10]
Punica granatum	Спиртовой экстракт (пуникалагин) Alcohol extract (Punicalagin)	Ингибирует HA и репликацию вирусной РНК Inhibits HA and replication of viral RNA	[14, 15]
	Пуникалагин Punicalagin	Ингибирует NA Inhibits NA	[16]
Salvia plebeia	Гиспидулин, непетин, лютеолин, метиловый эфир розмариновой кислоты Hispidulin, nepetin, luteolin, rosmarinic acid methyl ester	Ингибируют NA Inhibit NA	[17]
Jatropha multifida	Водный экстракт корня Aqueous root extract	Ингибирует прикрепление вирусной частицы к поверхности хозяйской клетки Inhibits the attachment of the viral particle to the surface of the host cell	[18]
	Хлороформный экстракт корня Chloroform root extract	Ингибирует репродукцию вируса внутри клетки Inhibits viral replication in host cell	[18]
Jatropha curcas	Водный и метаноловый экстракт листьев Aqueous and methanol leaf extracts	Ингибирует HA Inhibits HA	[19]
Balanophora involucrata	Кверцитрин и флоридизин Quercitrin and floridizine	Ингибируют NA Inhibit NA	[20]
Aspalathus linearis	Щелочной экстракт Alkaline extract	Ингибирует поздние стадии жизненного цикла вируса Inhibits late stages of the virus life cycle	[21]
Trollius chinensis	Неочищенный экстракт цветков Crude flower extract	Снижает экспрессию TLR3, TAK1, TBK1 и IRF3 Reduces the expression of TLR3, TAK1, TBK1 and IRF3	[22]
	Вератровая кислота, витексин, троллин Veratric acid, vitexin, trollin	Снижают продукцию NO, IL-6 и TNF-α, стимулируют синтез интерферонов I типа Reduce the production of NO, IL-6 and TNF-α, stimulate the synthesis of type I interferons	[23]
Geraniun sanguineum	Полифенольный комплекс (апигенин, кверцетин –3- О-галактозид, (-)-катехин, (-)-эпикатехин, хлорогеновая и кофейные кислоты) Polyphenolic complex (apigenin, quercetin – 3-O-galactoside, (-)-catechin, (-)-epicatechin, chlorogenic and caffeic acids)	Ингибирует синтез НА и репликацию вРНК Inhibits HA synthesis and vRNA replication	[24, 25]
Geranium thunbergii	Спиртовой экстракт Alcohol extract	Ингибирует NA Inhibits NA	[27]
Polygonum chinense	Кверцетин Quercetin	Блокирует присоединение вируса к поверхности клетки Blocks virus attachment to the cell surface	[28]
	Эллаговая кислота, метилгаллат Ellagic acid, methyl gallate	Ингибируют вирус на ранних стадиях жизненного цикла Inhibit the virus at early stages of its life cycle	[29]
	Кофейная кислота Caffeic acid	Ингибирует NА Inhibits NA	[29]
Bletilla striata	2,2',7'-тригидрокси-3',4,5',7- тетраметокси-9',10'-дигидро-1,1'-дифенантрен, 4,4',7,7'-тетрагидрокси-2,2',8,8'-тетраметокси-1,1'-дифенантрен, 4,4',7,7'-тетрагидрокси-2,2'-диметокси-1,1'-дифенантрен, 2-гидроксил-4,7-диметоксифенантрен, 2,2'-дигидроксил-4,4',7,7'-9',10'-дигидро-1,6'-дифенантрен 2,2',7'-trihydroxy-3',4,5',7-tetramethoxy-9',10'-dihydro-1,1'-diphenanthrene, 4,4',7,7'-tetrahydroxy-2,2',8,8'-tetramethoxy-1,1'-diphenanthrene, 4,4',7,7'-tetrahydroxy-2,2'-dimethoxy-1,1'-diphenanthrene, 2-hydroxyl-4,7-dimethoxyphenanthrene, 2,2'-dyhydroxyl-4,4',7,7'-9',10'-dihydro-1,6′-diphenanthrene	Ингибируют NА и транскрипцию мРНК матриксного белка вируса Inhibit NA and transcription of virus matrix protein mRNA	[30]
	2,7-дигидроксил-4-метокси-9,10-дигидрофенантрен 2,7-dyhydroxyl-4-methoxy-9,10-dihydrophenanthrene	Ингибирует NA Inhibits NA	[30]
	2,2,7'-тригидрокси-4,4',7-триметокси-9',10'-дигидро-1,1'-дифенантрен, 4,4',7-тригидрокси-2,2',7'-триметокси-1,1'-дифенантрен 2,2,7'-trihydroxy-4,4',7-trimethoxy-9',10'-dihydro-1,1'-diphenanthrene, 4,4',7-trihydroxy-2,2',7'-trimethoxy-1,1'-diphenanthrene	Ингибируют транскрипцию мРНК матриксного белка вируса Inhibit transcription of virus matrix protein mRNA	[30]
Dendrobium nobile	Дендробин Dendrobin	Ограничивает ядерный экспорт и олигомеризацию белка NP Restricts nuclear export of NP and its oligomerization	[31]
Taraxacum officinale	Водный экстракт Aqueous extract	Ингибирует активность РНК-полимеразы вируса Inhibits the activity of viral RNA polimerase	[32]
Paeonia lactiflora	Пентагаллоилглюкоза Pentagalloylglucose	Ингибирует HA и NA Inhibits HA and NA	[33]
	Галловая кислота и метилгаллат Gallic acid and methyl gallate	Ингибирует NA Inhibit NA	[33]
Caesalpinia decapetala	Этаноловый экстракт Ethanol extract	Ингибирует NA Inhibits NA	[34]
Commelina communis	Гомоноджиримицин Homonojirimycin	Снижает уровни TNF-α и IL-6, повышает продукцию INF-γ и IL-10 Decreases TNF-α and IL-6 levels, increases the production of INF-γ and IL-10	[36]
Glycyrrhiza inflata	Эхинантин и изоликвиритигенин Echinanthine and isoliquiritigenin	Ингибирует NA Inhibits NA	[38]
Glycyrrhiza uralensis	Глицерол Glycerolum	Ингибирует NA Inhibits NA	[39]
	Этанольный экстракт Ethanol extract	Подавляет синтез RANTES/CCL5 Inhibits the synthesis RANTES/CCL5	[40]
Phellodendron amurense	Берберин Berberine	Ингибирует NА, снижает продукцию NO, TNF-α и MCP-1, блокирует MAPK/ERK – сигнальный путь и нарушает ядерный экспорт вирусного нуклепротеина Inhibits NA, reduces the production of NO, TNF-α and MCP-1, blocks MAPK/ERK signaling pathway and disrupts nuclear export of the viral nucleoprotein	[42, 43]
Moringa oleifera	Моринга А, глюкоморингин и витексин Moringa A, glucomoringin and vitexin	Снижают уровни провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-6 и IL-1β Reduce the levels of pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-6 and IL-1β	[44]
	Моринга А Moringa A	Ингибирует экспрессию и перенос в ядро TFEB Inhibits expression of TFEB and its transport to the nucleus	[45]
Canarium album	Канаролеозиды B и С, мирицетин и кемпферол Canaroleosides B and C, myricetin and kaempferol	Ингибируют NA Inhibit NA	[46]
	Кверцетин Quercetin	Ингибирует HA Inhibits HA	[46]
	Канаролеозид A Canaryleoside A	Ингибирует HA и NA Inhibits HA and NA	[46]
	Изокорилагин Isocorylagin	Блокирует выход зрелых вирусных частиц, ингибирует активность NA Blocks the release of mature viral particles, inhibits NA activity	[47]
	Метилбревифолинкарбоксилат Methyl brevifolincarboxylate	Ингибирует кэп-связывающий домен PB2 Inhibits the PB2 cap-binding domain	[48]
	Уролитин М5 Urolithin M5	Ингибирует NA, понижает уровни экспрессии NF-κB, IL-6 и TNF-α Inhibits NA, decreases expression levels of NF-κB, IL-6 and TNF-α	[49]
Cleistocalyx operculatus	(Е)-4,2',4'-тригидрокси-6'-метокси-3',5'-диметилхалкон, 2',4'-дигидрокси-6'-метокси-3',5'-диметилхалкон, 2′,4′-дигидрокси-3'-метил-6'-метоксихалкон и 2,2',4'-тригидрокси-6'-метокси-3',5'-диметилхалкон (E)-4,2',4'-trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone, 2',4'-dihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone, 2′,4′-dihydroxy-3'-methyl-6'-methoxychalcone and 2,2',4'-trihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone	Ингибируют NA Inhibit NA	[50]
	Мирицетин-3',5'-диметиловый эфир 3-O-β-галактопиранозид Myricetin-3',5'-dimethyl ester 3-O-β-galactopyranoside	Ингибирует NA Inhibits NA	[51]
Sambucus nigra	5,7,3',4'-тетра-О-метилкверцетин и 7-дигидрокси-4-оксо-2-(3,4,5-тригидроксифенил)хроман-3-ил-3,4,5-тригидроксициклогексан карбоксилат 5,7,3',4'-tetra-O-methylquercetin and 7-dihydroxy-4-oxo-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)chroman-3-yl-3,4,5-trihydroxycyclohexanecarboxylate	Блокируют проникновение вируса в клетку хозяина Block virus entry into host cell	[52]
	Водный экстракт плодов Aqueous fruit extract	Ингибирует взаимодействие HA c липидными рафтами мембраны хозяйской клетки Inhibits the interaction of HA with lipid rats of the host cell membrane	[53]
	Цианидин-3-самбубиозид Cyanidin-3-sambubiocide	Ингибирует NA Inhibits NA	[54]
	Фракции из сока ягод Berry juice fractions	Увеличивает уровень нейтрализующих антител и секреторного Ig A Increases the level of neutralizing antibodies and the level of secretory Ig A	[55]
	Экстракт плодов Fruit extract	Увеличивает продукцию провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и TNF-α Increases the production of pro-inflammatory cytokines IL-6, IL-8 and TNF-α	[56]
Coptis chinensis	Берберин Berberine	Ингибирует ЦПД и нейраминидазную активность вируса, снижает продукцию NO и подавляет транскрипцию и экспрессию TNF-α, MCP-1, супрессирует TLR7 – сигнальный путь, ингибирует MAPK/ERK – сигнальный путь Inhibits CPE and neuraminidase activity of the virus, reduces NO production and suppresses the transcription and expression of TNF-α, MCP-1, suppresses TLR7 signaling pathway, inhibits MAPK/ERK signaling pathway	[42, 43, 58]
Laggera pterodonta	Cесквитерпеновая фракция Sesquiterpene fraction	Снижает экспрессию TNF-α, IL-8, IP-10, MIG, MIP-1α, IFN-α, IL-6, MCP-1 и RANTES Ингибирует фосфорилирирование p65/NF-κB и p38/MAPK Reduces the expression of TNF-α, IL-8, IP-10, MIG, MIP-1α, IFN-α, IL-6, MCP-1 and RANTES Inhibits p65/NF-κB and p38/MAPK phosphorylation	[61]
	Птеродонтовая кислота Pterodontic acid	Ингибирует NF-κB-сигнальный путь и нарушает ядерный экспорт вРНП Inhibits the NF-κB-signaling pathway and disrupts nuclear export of vRNP	[62, 63]
	Компонент С8 (птеродонтовая кислота и птеродондиол) Component C8 (pterodontic acid and pterodondiol)	Ингибирует экспрессию TLR7, MyD88 и TRAF6 и снижает выработку провоспалительных цитокинов Inhibits the expression of TLR7, MyD88 and TRAF6 and reduces the production of pro-inflammatory cytokines	[64]
Scutellaria baicalensis	Байкалеин Baicalein	Ингибирует NA Inhibits NA	[65]
	Байкалин Baicalin	Ингибирует NА, стимулирует выработку IFNγ CD4+, CD8+ -Т лимфоцитами и NK-клетками, ингибирует аутофагию Inhibits NA, stimulates the production of IFNγ by CD4+, CD8+-T lymphocytes and NK cells, inhibits autophagy	[66, 67, 68]
	Вогонин Wogonin	Стимулирует синтез IFN-β и IFN-γ, нарушает процесс фосфорилирования AMPK Stimulates the synthesis of IFN-β and IFN-γ, disrupts the process of AMPK phosphorylation	[69]

Примечание. вРНП – вирусный рибонуклеопротеин, MFN-2 – митофузин-2, MAVS – митохондриальный противовирусный сигнальный белок, ISGF-3 – интерферон-стимулируемый генетический фактор 3 типа, IL – интерлейкин, TNF-α – фактор некроза опухоли α, MCP-1 – моноцитарный хемотаксический фактор-1, MCP-2 – моноцитарный хемотаксический фактор-2, RANTES – цитокин, синтезируемый нормальными Т-лимфоцитами, HA – гемагглютинин, NA – нейраминидаза, TLR – Toll-подобные рецепторы, TAK1 – киназа 1, активируемая трансформирующим фактором роста β, TBK1 – TANKсвязывающая киназа 1, NO – оксид азота, NP – нуклеопротеин, INF – интерферон, TFEB – транскрипционный фактор EB, Ig – иммуноглобулин, ЦПД – цитопатогенное действие, IP-10 – INF-γ-индуцируемый белок 10, MIG – монокин, индуцируемый IFN-γ, MIP-1α – воспалительный белок макрофагов- 1α, MyD88 – миелоидный фактор дифференциации 88, TRAF6 – фактор 6, ассоциированный с рецептором TNF, AMPK – 5'АМФ-активируемая протеинкиназа.

Notes. vRNP – viral ribonucleoprotein, MFN-2 – mitofunsin-2, MAVS – mitochondrial antiviral-signaling protein, ISGF-3 – Interferon-stimulated gene factor 3, IL – interleukin, TNF-α – tumor necrosis factor α, MCP-1 – monocyte chemotactic protein-1, MCP-2 – monocyte chemotactic protein-2, RANTES – regulated on activation, normal T cell expressed and secreted, NA – neuraminidase, TLR – Toll-like receptors, TAK1 – transforming growth factor β-activated kinase, TBK1 – TANK-binding kinase 1, NO – nitric oxide, HA – hemagglutinin, NP – nucleoprotein, INF – interferon, TFEB – transcription factor EB, Ig – immunoglobulin, CPE – cytopathic effect, IP-10 – IFN-γ-induced protein 10, MIG – monokine induced by IFN-γ, MIP-1α – macrophage inflammatory protein-1α, MyD88 – myeloid differentiation factor 88, TRAF6 – TNF receptor associated factor 6, AMPK – 5′AMP-activated protein kinase.

About the authors

V. A. Fedorova

Smorodintsev Research Institute of Influenza of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: vikusik_bio_24@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

K. V. Sivak

Smorodintsev Research Institute of Influenza of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: vikusik_bio_24@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

K. I. Stosman

Smorodintsev Research Institute of Influenza of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: vikusik_bio_24@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files