Значение морфогенетических белков FGF-23 и Klotho как предикторов прогноза хронической болезни почек


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Резюме. Цель исследования. Изучение роли морфогенетических белков FGF-23 и Klotho в прогрессировании хронической болезни почек (ХБП) и формировании сердечно-сосудистых осложнений, воспаления, белково-энергетической недостаточности и других осложнений. Материалы и методы. Обследовали 70 больных ХБП I-VD стадии: 41 - с хроническим гломерулонефритом (в том числе 10 с нефритом при диффузных заболеваниях соединительной ткани), 22 - с тубулоинтерстициальным нефритом и 7 - с гипертензивным нефросклерозом. Всего было 30 мужчин и 40 женщин (возраст от 20 до 84 лет), средний возраст на момент включения в исследование составил 41±6,7 года. У всех 70 больных ХБП изучен уровень FGF-23 в сыворотке крови (Human FGF-23 ELISA kit с использованием моноклональных антител к полной молекуле FGF-23) и белка Klotho (Human alpha-Kl ELISA с использованием анти-Klotho-антител). Результаты. У всех обследованных больных ХБП выявлено увеличение уровня FGF-23 и снижение уровня белка Klotho в сыворотке крови, степень изменения которых нарастала от I к VD стадии. Увеличение уровня FGF-23 по мере снижения скорости клубочковой фильтрации у больных с разными стадиями ХБП опережает повышение в сыворотке крови уровня фосфора и интактного паратиреоидного гормона. Выявлена сильная корреляция уровня в сыворотке крови морфогенетических белков, особенно Klotho, с протеинурией, уровнем С-реактивного белка, белково-энергетической недостаточностью, что указывает на плейотропные эффекты этих белков. Отмечена также сильная корреляция между уровнями в сыворотке крови белка Klotho и ферритина и процентом насыщения железом трансферрина, что свидетельствует о возможном участии белка Klotho в регуляции метаболизма железа. Заключение. Результаты исследования подтверждают полученные в эксперименте и клинических условиях данные о том, что уровни морфогенетических белков FGF-23 (повышение) и Klotho (снижение) в сыворотке крови являются ранними маркерами прогрессирования ХБП и что их изменения начинаются уже с III стадии ХБП и прогрессируют по мере нарастания почечной недостаточности.

Об авторах

Л Ю Милованова

ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздрава России

Email: ludm.milovanova@gmail.com

Ю С Милованов

ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздрава России

Email: yuriymilovanov@mail.ru

Л В Козловская

ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздрава России

Н А Мухин

ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздрава России

Email: moukhin-nephro@yandex.ru

Список литературы

  1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evalution, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 76 (Suppl. 113): S1-S130.
  2. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010). Нефрол и диал 2011; 1: 33-51.
  3. Sarnak M.J. Cardiovascular complications in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 41: 11-17.
  4. Hruska K. A., Mathew S., Lund R. Hyperphosphatemia of Chronic Kidney Disease Kidney Int 2008; 74 (2): 148-157.
  5. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. Am J Soc Nephrol 2005; 16: 2205-2215.
  6. Chung-Yi C., Kuro-o M., Mohammed S. Razzaque Molecular Regulation of Phosphate Metabolism by Fibroblast Growth Factor-23-Klotho System: Adv Chronic Kidney Dis 2011; 18 (2): 91-97.
  7. Hu M.C., Shi M., Zhang J. et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. Am J Soc Nephrol 2011; 22 (1): 124-136.
  8. Mirza M.A., Larsson A., Lind L. et al. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community. Atherosclerosis 2009; 205: 385-390.
  9. Hu P., Xuan Q., Hu B. et al. Fibroblast Growth Factor-23 Helps Explain the Biphasic Cardiovascular Effects of Vitamin D in Chronic Kidney Disease. Biol J Sci 2012; 8 (5): 663-671.
  10. Kuro-o M. Klotho in chronic kidney disease - What’s new? Nephrology Dial Transplant 2009; 24 (6): 1705-1708.
  11. Semba R.D., Cappola A.R., Sun K. et al. Plasma klotho and cardiovascular disease in adults. Am J Geriatr Soc 2011; 59 (9): 1596-1601.
  12. Maltese G., Karalliedde J. The putative role of the antiageing protein klotho in cardiovascular and renal disease. Int J Hypertens 2012; 2012: 757469. Доступно на: http://www.hindawi.com/journals/ijhy/2012/757469/
  13. Martin A., David V., Quarles L.D. Regulation and function of the FGF23/Klotho endocrine pathways. Physiol Rev 2012; 92 (1): 131-155.
  14. Cavalli L., Mazzotta C., Brandi M.L. Phosphatonins: physiological role and pathological changes. Clin Cases Miner Bone Metab 2012; 9 (1): 9-12.
  15. Milovanova L., Milovanov Y., Plotnikova A. Phosphorus and Calcium Metabolism Disorders Assosiated with Chronic Kidney Disease Stage III-IV (Systematic Rewiew and Meta-Analysis). Chronic Kidney Disease and renal Transplantation. Ed. by Manisha Sahay. INTECH 2012: 95-118.
  16. Шутов Е.В. Значение фактора роста фибробластов-23 у больных хронической болезнью почек - обзор современ­-ных исследований. Леч врач 2012; 8: 12-18.
  17. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. et al. Mutation of the mouse Klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390 (6655): 45-51.
  18. Добронравов В.А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. Нефрология 2011; 4: 11-20.
  19. Matsumura Y., Aizawa H., Shiraki-Iida T. et al. Identification of the human Klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted Klotho protein. Biochem Biophys Res Commun 1998; 242 (3): 626-630.
  20. Gutiérrez O.M., Januzzi J.L., Isakova T. et al. Fibroblast Growth Factor-23 and Left Ventricular Hypertrophy in Chronic Kidney Disease. Circulation 2009; 119 (19): 2545-2552.
  21. Isakova T., Wahl P., Vargas G.S. et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011; 79: 1370-1378.
  22. Haruna Y., Kashihara N., Satoh M. et al. Amelioration of progressive renal injury by genetic manipulation of Klotho gene. PNAS 2007; 104 (7): 2331-2336.
  23. Hu M.C., Shi M., Zhang J. et al. Klotho deficiency is an early biomarker of renal ischemia-reperfusion injury and its replacement is protective. Kidney Int 2010; 78 (12): 1240-1251.
  24. Sugiura H., Yoshida T., Tsuchiya K. et al. Klotho reduces apoptosis in experimental ischaemic acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (12): 2636-2645.
  25. Sugiura H., Yoshida T., Mitobe M. et al. Klotho reduces apoptosis in experimental ischaemic acute kidney injury via HSP-70. Nephrol Dial Transplant 2010; 25 (1): 60-68.
  26. Aizawa H., Saito Y., Nakamura T. et al. Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats. Biochem Biophys Res Commun 1998; 249 (3): 865-871.
  27. Wang Y., Sun Z. Klotho gene delivery prevents the progression of spontaneous hypertension and renal damage. Hypertension 2009; 54 (4): 810-817.
  28. Doi S., Zou Y., Togao O. et al. Klotho inhibits transforming growth factor-Β1 (TGF-Β1) signaling and suppresses renal fibrosis and cancer metastasis in mice. J Biol Chem 2011; 286 (10): 8655-8665.
  29. Maekawa Y., Ishikawa K., Yasuda O. et al. Klotho suppresses TNF-α-induced expression of adhesion molecules in the endothelium and attenuates NF-κB activation. Endocrine 2009; 35 (3): 341-346.
  30. Mitani H., Ishizaka N., Aizawa T. et al. In vivo klotho gene transfer ameliorates angiotensin II-induced renal damage. Hypertension 2002; 39: 838-843.
  31. Borst M.H., Vervloet M.G. Cross Talk Between the Renin-Angiotensin-Aldosterone System and Vitamin D-FGF-23-klotho in Chronic Kidney Disease. Am J Soc Nephrol 2011; 22 (9): 1603-1609.
  32. Wang Y., Sun Z. Klotho Gene Delivery Prevents the Progression of Spontaneous Hypertension and Renal Damage. Hypertension 2009; 54: 810-817.
  33. Saito Y., Nakamura T., Ohyama Y. et al. In vivo Klotho gene delivery protects against endothelial dysfunction in multiple risk factor syndrome. Biochem Biophys Res Commun 2000; 276 (2): 767-772.
  34. Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S. et al. Severely reduced production of Klotho in human chronic renal failure kidney. Biochem Biophys Res Commun 2001; 280 (4): 1015-1020.
  35. Faul C., Amaral A.P., Oskouei B. et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. Clin J Invest 2011; 121: 4393-408.
  36. Budoff M.J., Rader M.P., Reilly А. et al. Relationship of Estimated GFR and Coronary Artery Calcification in the (CRIC) Chronic Renal Insufficiency Cohort Study. Am J Kidney Dis 2011; 58 (4): 519-526.
  37. Levin A. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease prior to dialysis. Semin Dial 2003; 16 (2): 101-105.
  38. Милованова Л.Ю., Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Добросмыслов И.А. Механизмы нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и klotho. Тер арх 2010; 6: 66-72.
  39. Middleton R.J., Parfrey P.S., Foley R.N. Left ventricular hypertrophy in the renal patient. Am J Soc Nephrol 2001; 12: 1079-1084.
  40. Gutiérrez O.M., Mannstadt M., Isakova T. et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359: 584-592.
  41. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Плотникова А.А., Добросмыслов И.А. Эктопическая минерализация при хронической болезни почек - механизмы, патогенез, современные возможности профилактики и лечения. Современ мед наука 2012; 1: 16-33.
  42. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек III-V стадий. Клин нефрол 2011; 1: 58-68.
  43. Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Гиперфосфатемия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХПН. Нефрол и диал 2002; 2: 113-117.
  44. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В., Мухин Н.А. Новые маркеры кардиоренальных взаимосвязей при хронической болезни почек. Тер арх 2013; 6: 17-24.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2014

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».