Нарушение баланса провоспалительных цитокинов и Т-регуляторных клеток у больных хроническим гломерулонефритом

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Хронический гломерулонефрит (ХГН) является заболеванием с неуклонно прогрессирующим течением, в основе которого лежит воспаление с активацией иммунных клеток. Выраженность воспалительной реакции в ткани почки определяется балансом локально воздействующих провоспалительных факторов и защитных механизмов, к которым относят продукцию Т-регуляторными (Т-рег) лимфоцитами противовоспалительных цитокинов. Изучение процессов, способных модулировать выраженность воспаления в почке, приобретает особый интерес для понимания основных закономерностей прогрессирования ХГН.

Цель. Определить клиническое значение цитокинов Th17, Th1 и Тreg в моче для оценки активности и прогрессирования ХГН с нефротическим синдромом (НС).

Материалы и методы. В исследование включены 98 больных ХГН – 37 женщин и 61 мужчина. В зависимости от степени активности ХГН пациенты разделены на 2 группы. 1-я состояла из 51 пациента с НС. У 21 исследуемого выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин. Во 2-й группе – 47 пациентов с протеинурией от 1 до 3 г/сут без НС. У 26 больных наблюдалось снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2. Проведена биопсия почки и верифицирован морфологический диагноз 65 пациентам: у 20 – мезангиопролиферативный гломерулонефрит, 16 – мембранозная нефропатия, 18 – фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), 11 – мембранопролиферативный гломерулонефрит. Группа контроля состояла из 15 здоровых людей. Уровни интерлейкинов – ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17, фактора некроза опухоли a (ФНО-a) в моче определяли с помощью иммуноферментного анализа. У 39 пациентов в биоптате выявили количество FoxP3-положительных клеток в воспалительном интерстициальном инфильтрате коркового слоя на участке 1,5 мм2.

Результаты. В общей группе больных ХГН отмечалось повышение уровня цитокинов Th17, Th1 и Treg в моче: ФНО-a и ИЛ-10 по сравнению со здоровыми лицами. Повышение уровня ИЛ-6 в моче больных с высокой клинической активностью ХГН (с НС и дисфункцией почек) более выражено, чем у пациентов с НС и сохранной функцией почек. У больных ХГН с НС по сравнению с пациентами без НС отмечены уменьшение количества T-рег клеток в интерстиции почки и снижение продукции противовоспалительного ИЛ-10. Наиболее значимые изменения цитокинового профиля с повышением провоспалительных цитокинов и снижением Т-рег в ткани почки и противовоспалительного ИЛ-10 в моче зафиксированы у больных ФСГС с НС.

Заключение. У больных ХГН с НС, особенно при ФСГС, отмечается дисбаланс цитокинов, характеризующийся повышенным уровнем в моче провоспалительных ИЛ-17, ИЛ-6, ФНО-a, сниженным уровнем противовоспалительного ИЛ-10 и Т-рег лимфоцитов в ткани почки. Нарушение баланса цитокинов отражает высокую активность ХГН и риск его прогрессирования.

Об авторах

Наталья Викторовна Чеботарева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2128-8560

д.м.н., проф., каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии; Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева

Россия, Москва

Анатолий Александрвоич Виноградов

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»

Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7529-0215

клинический ординатор каф. внутренних болезней

Россия, Москва

Алла Александровна Гиндис

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3959-9482

к.м.н., межклиническая клинико-диагностическая лаб., врач

Россия, Москва

Ирина Николаевна Бобкова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: natasha_tcheb@mail.ru

д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии; Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева

Россия, Москва

Веньцзин Цао

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2694-4547

аспирант каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии; Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева

Россия, Москва

Лидия Владимировна Лысенко

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: natasha_tcheb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1166-7308

д.м.н. проф., каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева

Россия, Москва

Список литературы

  1. Araya C, Diaz L, Wasserfall C, et al. T regulatory cell function in idiopathic minimal lesion nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2009;24(1):1691-8. doi: 10.1007/s00467-009-1214-x
  2. Stangou M, Bantis C, Skoularopoulou M, et al. Th1, Th2 and Treg/T17 cytokines in two types of proliferative glomerulonephritis. Indian J Nephrol. 2016;26(3):159. doi: 10.4103/0971-4065.159303
  3. Turner JE, Paust HJ, Steinmetz OM, Panzer U. The Th17 immune response in renal inflammation. Kidney Int. 2010;77(12): 1070-5. doi: 10.1038/ki.2010.102
  4. Mosmann TR, Coffman RL. TH1 and TH2 Cells: Different Patterns of Lymphokine Secretion Lead to Different Functional Properties. Annu Rev Immunol. 1989;7(1):145-73. doi: 10.1146/annurev.iy.07.040189.001045
  5. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat Immunol. 2005;6(11):1123-32. doi: 10.1038/ni1254
  6. Lai Kwan Lam Q, King Hung Ko O, Zheng BJ, Lu L. Local BAFF gene silencing suppresses Th17-cell generation and ameliorates autoimmune arthritis. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(39):14993-8. doi: 10.1073/pnas.0806044105
  7. Maloy KJ. The Interleukin-23/Interleukin-17 axis in intestinal inflammation. J Intern Med. 2008;263(6):584-90. doi: 10.1111/j.1365-2796.2008.01950.x
  8. Molet S, Hamid Q, Davoineb F, et al. IL-17 is increased in asthmatic airways and induces human bronchial fibroblasts to produce cytokines. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(3):430-8. doi: 10.1067/mai.2001.117929
  9. Chen DY, Chen YM, Wen MC, et al. The potential role of Th17 cells and Th17-related cytokines in the pathogenesis of lupus nephritis. Lupus. 2012;21(13):1385-96. doi: 10.1177/0961203312457718
  10. Mansouri M, Mansouri P, Raze AA, Jadali Z. The potential role of Th17 lymphocytes in patients with psoriasis. An Bras Dermatol. 2018;93(1):63-6. doi: 10.1590/abd1806-4841.20186123
  11. McGeachy MJ, Cua DJ. Th17 Cell Differentiation: The Long and Winding Road. Immunity. 2008;28(4):445-53. doi: 10.1016/j.immuni.2008.03.001
  12. Rodrigues-Díez R, Rodrigues-Díez RR, Rayego-Mateos S, et al. The C-terminal module IV of connective tissue growth factor is a novel immune modulator of the Th17 response. Lab Invest. 2013;93(7):812-24. doi: 10.1038/labinvest.2013.67
  13. Zhu S, Qian Y. IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: mechanisms and therapeutic potential. Clin Sci. 2012;122(11):487-511. doi: 10.1042/cs20110496
  14. Kolls JK, Lindén A. Interleukin-17 Family Members and Inflammation. Immunity. 2004;21(4);467-76. doi: 10.1016/j.immuni.2004.08.018
  15. Ley K, Smith E, Stark MA. IL-17A-producing neutrophil-regulatory Tn lymphocytes. Immunol Res. 2006;34(3):229-42. doi: 10.1385/ir:34:3:229
  16. Stark MA, Huo Y, Burcin TL, et al. Phagocytosis of apoptotic neutrophils regulates granulopoiesis via IL-23 and IL-17. Immunity. 2005;22(3):285-94. doi: 10.1016/j.immuni.2005.01.011
  17. Niemir ZI, Ondracek M, Dworacki G, et al. In situ upregulation of IL-10 reflects the activity of human glomerulonephritides. Am J Kidney Dis. 1998;32(1):80-92. doi: 10.1053/ajkd.1998.v32.pm9669428
  18. Ouyang W, Rutz S, Crellin NK, et al. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annu Rev Immunol. 2011;29(1):71-109. doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101312
  19. Zhang R, Li Q, Chuang PY, et al. Regulation of pathogenic Th17 cell differentiation by IL-10 in the development of glomerulonephritis. Am J Pathol. 2013;183(2):402-12. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.05.001
  20. Kalavrizioti D, Gerolymos M, Rodi M, et al. T helper (Th)-cytokines in the urine of patients with primary glomerulonephritis treated with immunosuppressive drugs: Can they predict outcome? Cytokine. 2015;76(2):260-9. doi: 10.1016/j.cyto.2015.08.002
  21. Wang L, Li Q, Wang L, et al. The role of Th17/IL-17 in the pathogenesis of primary nephrotic syndrome in children. Kidney Blood Press Res. 2013;37(1):332-45. doi: 10.1159/000350161
  22. Korn T, Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK. IL-17 and Th17 Cells. Ann Rev Immunol. 2009;27(1)6:485-517. doi: 10.1146/annurev.immunol. 021908.132710
  23. Ogura H, Murakami M, Okuyama Y, et al. Interleukin-17 promotes autoimmunity by triggering a positive-feedback loop via interleukin-6 induction. Immunity. 2008;29(4):628-36. doi: 10.1016/j.immuni.2008.07.018
  24. Matsumoto K, Kanmatsuse К. Increased Urinary Excretion of Interleukin-17 in Nephrotic Patients. Nephron. 2002;91(1):243-9. doi: 10.1159/000058399
  25. Velden J, Paust HJ, Hoxha E, et al. Renal IL-17 expression in human ANCA-associated glomerulonephritis. Am J Physiol Renal Physiol. 2012;302(1):1663-73. doi: 10.1152/ajprenal.00683.2011
  26. Strehlau J, de Haij S, Boonstra JG, et al. Quantitative detection of immune activation transcripts as a diagnostic tool in kidney transplantation. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(2):695-700. doi: 10.1073/pnas.94.2.695
  27. Kawaguchi M, Kokubu F, Kuga H, et al. Modulation of bronchial epithelial cells by IL-17. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(5):804-9. doi: 10.1067/mai.2001.119027
  28. Von Vietinghoff S, Ley K. Homeostatic regulation of blood neutrophil counts. J Immunol. 2008;181(8):5183-8. doi: 10.4049/jimmunol.181.8.5183
  29. O’Quinn D, Palmer M, Lee Y, Weaver C. Emergence of the Th17 pathway and its role in host defense. Adv Immunol. 2008;99(1):115-63. doi: 10.1016/s0065-2776(08)00605-6
  30. Mangan PR, Harrington LE, O’Quinn DB, et al. Transforming growth factor-beta induces development of the TH17 lineage. Nature. 2006;441(7090):231-4. doi: 10.1038/nature04754
  31. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, et al. TGFβ in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells. Immunity. 2006;24(2):179-89. doi: 10.1016/j.immuni.2006.01.001
  32. Liu HP, Cao AT, Feng T, et al. TGF-β converts Th1 cells into Th17 cells through stimulation of Runx1 expression. Eur J Immunol. 2015;45(4):1010-8. doi: 10.1002/eji.201444726
  33. Zhang J, Li Y, Shan K, et al. Sublytic C5b-9 induces IL-6 and TGF-beta1 production by glomerular mesangial cells in rat Thy-1 nephritis through p300-mediated C/EBPbeta acetylation. FASEB J. 2014;28(3):1511-25. doi: 10.1096/fj.13-242693
  34. Zhang W, Wang W, Yu H, et al. Interleukin 6 underlies angiotensin II- induced hypertension and chronic renal damage. Hypertension. 2012;59(1):136-44. doi: 10.1161/hypertensionaha.111.173328
  35. Zhang XL, Topley N, Ito T, Phillips A. Interleukin-6 regulation of transforming growth factor (TGF)-beta receptor compartmentalization and turnover enhances TGF-beta1 signaling. J Biol Chem. 2005;280(13):12239-45. doi: 10.1074/jbc.m413284200
  36. Paun A, Bergeron ME, Haston CK. The Th1/Th17 balance dictates the fibrosis response in murine radiation-induced lung disease. Sci Reports. 2017;7(1). doi: 10.1038/s41598-017-11656-5
  37. Lei L, Zhao C, Qin F, et al. Th17 cells and IL-17 promote the skin and lung inflammation and fibrosis process in a bleomycin-induced murine model of systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2016;34 Suppl. 100(5):14-22. PMID: 26750756.
  38. Shao XS, Yang XQ, Zhao XD, et al. The prevalence of Th17 cells and FOXP3 regulate T cells (Treg) in children with primary nephritic syndrome. Pediatr Nephrol. 2009;24(9):1683-90. doi: 10.1007/s00467-009-1194-x
  39. Liu LL, Qin Y, Cai JF, et al. Th17/Treg imbalance in adult patients with minimal change nephrotic syndrome. Clin Immunol. 2011;139(3):314-20. doi: 10.1016/j.clim.2011.02.018
  40. Homey B. After TH1⁄TH2 now comes Treg⁄TH17: significance of T helper cells in immune response organization. Hautarzt. 2006;57(8):730-2. doi: 10.1007/s00105-006-1199-3
  41. Sakaguchi S, Ono M, Setoguchi R, et al. Foxp3+CD25+CD4+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune disease. Immunol Rev. 2006;212(1):8-27. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00427.x
  42. Wolf D, Hochegger K, Wolf AM, et al. CD4+/CD25+ regulatory T cells inhibit experimental anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis in mice. J Am Soc Nephrol. 2005;16(5):1360-70. doi: 10.1681/asn.2004100837
  43. Miossec P, Kolls JK. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(10):763-76. doi: 10.1038/nrd3794
  44. Strassmann G, Patil-Koota V, Finkelman F, et al. Evidence for the involvement of interleukin 10 in the differential deactivation of murine peritoneal macrophages by prostaglandin E2. J Exp Med. 1994;180(6):2365-70. doi: 10.1084/jem.180.6.2365
  45. Lewkowicz P, Lewkowicz N, Sasiak A, Tchorzewski H. Lipopolysaccharide-activated CD4+/CD25+ T regulatory T cells inhibit neutrophil function and promote their apoptosis and death. J Immunol. 2006;177(10):7155-63. doi: 10.4049/jimmunol.177.10.7155
  46. Mertz PM, de Witt DL, Stetler-Stevenson WG, Wahl LM. Interleukin 10 supression of monocyte prostaglandin H synthase-2. Mechanism of inhibition of prostaglandin-dependent matrix metalloproteinase production. J Biol Chem. 1994;269:21322-9.
  47. Olszina DP, Pajkrt D, Lauw FN, van Deventer SJ. Interleukin-10 inhibits the release of CC chemokines during human endotoxemia. J Infect Dis. 2000;181(2):613-20. doi: 10.1086/315275
  48. Taams LS, van Amelsfort JM, Tiemessen MM, et al. Modulation of monocyte/macrophage function by human CD4+/CD25+ regulatory T cells. Hum Immunol. 2005;66(3):222-30. doi: 10.1016/j.humimm.2004.12.006
  49. Mistra N, Bayry J, Lacroix-Desmazes S, et al. Cutting edge: human CD4+/CD25+ T cells restrain the maturation and antigen-presenting function of dendritic cells. J Immunol. 2004;172(8):4676-80. doi: 10.4049/jimmunol.172.8.4676
  50. Lim HW, Hillsamer P, Banham AH, Kim CH. Cutting edge: direct suppression of B cells by CD4+/CD25+ regulatory T cells. J Immunol. 2005;175(7):4180-3. doi: 10.4049/jimmunol.175.7.4180
  51. Shalhoub RJ. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function. Lancet. 1974;304(7880):556-60. doi: 10.1016/s0140-6736(74)91880-7
  52. Savin VJ, Sharma R, Sharma M, et al. Circulating factor associated with increased glomerular permeability to albumin in recurrent focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 1996;334(14):878-83. doi: 10.1056/nejm199604043341402
  53. Suranyi MG, Guasch A, Hall BM, Myers BD. Elevated Levels of Tumor Necrosis Factor-α in the Nephrotic Syndrome in Humans. Am J Kidney Dis. 1993;21(3):251-9. doi: 10.1016/s0272-6386(12)80742-6
  54. McCarthy ET, Sharma R, Sharma M, et al. TNF-alpha increases albumin permeability of isolated rat glomeruli through the generation of superoxide. J Am Soc Nephrol. 1998;9(3):433-8.
  55. Pedigo CE, Ducasa GM, Leclercq F, et al. Local TNF causes NFATc1-dependent cholesterol-mediated podocyte injury. J Clin Invest. 2016;126(9):3336-50. doi: 10.1172/jci85939
  56. Bakr A, Shokeir M, El-Chenawi F, et al. Tumor necrosis factor-α production from mononuclear cells in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2003;18(6):516-20. doi: 10.1007/s00467-003-1122-4
  57. Bitzan M, Babayeva S, Vasudevan A, et al. TNFα pathway blockade ameliorates toxic effects of FSGS plasma on podocyte cytoskeleton and β3 integrin activation. Pediatr Nephrol. 2012;27(12):2217-26. doi: 10.1007/s00467-012-2163-3
  58. Leroy S, Guigonis V, Bruckner D, et al. Successful Anti‐TNFα Treatment in a Child with Posttransplant Recurrent Focal Segmental Glomerulosclerosis. Am J Transplant. 2009;9(4):858-61. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02550.x

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. ИЛ-17, ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-10 в моче больных ХГН.

Скачать (47KB)
Метаданные
3. Рис. 2. ИЛ-17, ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-10 в моче при различных морфологических формах ГН.

Скачать (45KB)
Метаданные
4. Рис. 3. ИЛ-17 и ИЛ-6 в моче у больных с различной выраженностью ТИФ.

Скачать (32KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».