Эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с компенсированным циррозом печени HDV-этиологии

Обложка
  • Авторы: Богомолов П.О.1,2, Ивашкин В.Т.3, Буеверов А.О.1,3, Маев И.В.2, Сагалова О.И.4, Слепцова С.С.5, Ющук Н.Д.2, Гусев Д.А.6, Жданов К.В.7, Чуланов В.П.8,9
  • Учреждения:
    1. ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
    2. ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
    3. ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
    4. ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России
    5. ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова»
    6. ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина»
    7. ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России
    8. ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
    9. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России
  • Выпуск: Том 93, № 11 (2021)
  • Страницы: 1290-1299
  • Раздел: Оригинальные статьи
  • URL: https://journal-vniispk.ru/0040-3660/article/view/99543
  • DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.11.201163
  • ID: 99543

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Изучение эффективности и безопасности булевиртида – ингибитора проникновения вирусов гепатита B и D в клетку у пациентов с циррозом печени HDV-этиологии.

Материалы и методы. Анализ результатов применения булевиртида в режиме монотерапии и двойной терапии с пегилированным интерфероном альфа-2а (ПЕГ-ИФН) в рандомизированных контролируемых открытых сравнительных исследованиях MYR202 и MYR203 у 56 пациентов с компенсированным циррозом печени в исходе хронического гепатита D.

Результаты. Монотерапия булевиртидом в течение 24 нед в исследовании MYR202 у 46 пациентов с компенсированным циррозом печени продемонстрировала: 1) высокую частоту вирусологического (100%) и биохимического ответа (нормализация аланинаминотрансферазы – 45,7%) на лечении; 2) превосходство булевиртида в эффективности над контрольной группой (тенофовиром); 3) сопоставимость эффективности лечения у пациентов с циррозом и без; 4) отсутствие прогрессирования фиброза печени при эластометрии у большей части пациентов.

Высокая вирусологическая и биохимическая эффективность булевиртида в режиме монотерапии и двойной терапии с ПЕГ-ИФН подтверждена в течение 48 нед в исследовании MYR203 у 10 пациентов с компенсированным циррозом печени: частота вирусологического ответа составила 80%, нормализации аланинаминотрансферазы – 70%.

Отмечалась хорошая переносимость булевиртида, не выявлено ухудшения переносимости по сравнению с пациентами без цирроза, отсутствовали серьезные нежелательные явления и случаи отмены лечения из-за нежелательных явлений.

Заключение. Булевиртид рекомендуется в качестве 1-й линии лечения хронического гепатита D у пациентов с компенсированным циррозом печени в режиме монотерапии и двойной терапии с ПЕГ-ИФН.

Об авторах

Павел Олегович Богомолов

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0003-2346-1216

канд. мед. наук, рук. отд-ния гепатологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», доц. каф. фармакологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Россия, Москва

Владимир Трофимович Ивашкин

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0002-6815-6015

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)»

Россия, Москва

Алексей Олегович Буеверов

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0002-5041-3466

д-р мед. наук, проф. каф. медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)», вед. науч. сотр. отд. гепатологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»

Россия, Москва

Игорь Вениаминович Маев

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Россия, Москва

Ольга Игоревна Сагалова

ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0003-3814-7342

д-р мед. наук, зав. инфекционным отд-нием Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ

Россия, Челябинск

Снежана Спиридоновна Слепцова

ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова»

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0002-0103-4750

д-р мед. наук, доц., зав. каф. инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии медицинского института ФГАОУ ВО «СВФУ им. М.К. Аммосова»

Россия, Якутск

Николай Дмитриевич Ющук

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0003-1928-4747

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Россия, Москва

Денис Александрович Гусев

ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина»

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0001-9202-3231

д-р мед. наук, проф., гл. врач ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина»

Россия, Санкт-Петербург

Константин Валерьевич Жданов

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0002-3679-1874

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., нач. каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова»

Россия, Санкт-Петербург

Владимир Петрович Чуланов

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России

Email: hepatology@monikiweb.ru
ORCID iD: 0000-0001-6303-9293

д-р мед. наук, зам. дир. по научной работе и инновационному развитию ФГБУ НМИЦ ФПИ, проф. каф. ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)»

Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Rizzetto M. The discovery of the hepatitis D Virus: three princes of serendip and the recognition of autoantibodies to liver-kidney microsomes. Clin Liver Dis (Hoboken). 2020;16(Suppl. 1):1-11. doi: 10.1002/cld.1033
  2. Stockdale AJ, Kreuels B, Henrion MYR, et al. The global prevalence of hepatitis D virus infection: systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2020;73(3):523-32. doi: 10.1016/j.jhep.2020.04.008
  3. Chen HY, Shen DT, Ji DZ, et al. Prevalence and burden of hepatitis D virus infection in the global population: a systematic review and meta-analysis. Gut. 2019;68(3):512-21. doi: 10.1136/gutjnl-2018-316601
  4. Da B, Heller T, Koh C. Hepatitis D infection: from initial discovery to current investigational therapies. Gastroenterol Rep (Oxf). 2019;7(4):231-45. doi: 10.1093/gastro/goz023
  5. Mentha N, Clément S, Negro F, et al: From virology to new therapies. J Adv Res. 2019;17:3-15. doi: 10.1016/j.jare.2019.03.009
  6. Gilman C, Heller T, Koh C. Chronic hepatitis delta: A state-of-the-art review and new therapies. World J Gastroenterol. 2019;25(32):4580-97. doi: 10.3748/wjg.v25.i32.4580
  7. Wedemeyer H, Yurdaydìn C, Dalekos GN, et al. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. N Engl J Med. 2011;364(4):322-31. doi: 10.1056/NEJMoa0912696
  8. Scheller L, Hilgard G, Anastasiou O, et al. Poor clinical and virological outcome of nucleos(t)ide analogue monotherapy in HBV/HDV co-infected patients. Medicine (Baltimore). 2021;100(28):e26571. doi: 10.1097/MD.0000000000026571
  9. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Hardtke S, et al. Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2019;19(3):275-86. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30663-7
  10. Bremer B, Anastasiou O, Hardtke S, et al. Residual low HDV viremia is associated with HDV RNA relapse after PEG-IFNa-based antiviral treatment of hepatitis D (delta): results from the HIDIT-II study. J Hepatol. 2020;73(Suppl. 1):S868.
  11. Abdrakhman A, Ashimkhanova A, Almawi WY. Effectiveness of pegylated interferon monotherapy in the treatment of chronic hepatitis D virus infection: A meta-analysis. Antiviral Res. 2021;185:104995. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104995
  12. Yan H, Zhong G, Xu G, et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. Elife. 2012;3:10.7554/eLife.00049. doi: 10.7554/eLife.00049
  13. Gripon P, Cannie I, Urban S. Efficient inhibition of hepatitis B virus infection by acylated peptides derived from the large viral surface protein. J Virol. 2005;79(3):1613-22. doi: 10.1128/JVI.79.3.1613-1622.2005
  14. Urban S, Bartenschlager R, Kubitz R, Zoulim F. Strategies to inhibit entry of HBV and HDV into hepatocytes. Gastroenterology. 2014;147(1):48-64. doi: 10.1053/j.gastro.2014.04.030
  15. Blank A, Markert C, Hohmann N, et al. First-in-human application of the novel hepatitis B and hepatitis D virus entry inhibitor myrcludex B. J Hepatol. 2016;65(3):483-9. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.013
  16. Li W, Urban S. Entry of hepatitis B and hepatitis D virus into hepatocytes: Basic insights and clinical implications. J Hepatol. 2016;64(1 Suppl.):S32-S40. doi: 10.1016/j.jhep.2016.02.011
  17. Blank A, Eidam A, Haag M, et al. The NTCP-inhibitor Myrcludex B: Effects on Bile Acid Disposition and Tenofovir Pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(2):341-8. doi: 10.1002/cpt.744
  18. Богомолов П.О., Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., и др. Эффективность и безопасность булевиртида в лечении хронического гепатита D – результаты рандомизированных контролируемых исследований. Инфекционные болезни. 2020;18:153-62 [Bogomolov PO, Ivashkin VT, Bueverov AO, et al. Efficacy and safety of bulevirtide in the treatment of chronic hepatitis D: results of randomized controlled trials Infekc. bolezni (Infectious diseases). 2020;18:153–62. (in Russian)]. doi: 10.20953/1729-9225-2020-4-153-162
  19. Kang C, Syed YY. Bulevirtide: First Approval. Drugs. 2020;80(15):1601-5. doi: 10.1007/s40265-020-01400-1.
  20. Bogomolov P, Alexandrov A, Voronkova N, et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. J Hepatol. 2016;65(3):490-8. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.016
  21. Wedemeyer H, Bogomolov P, Blank A, et. al. Final results of a multicenter open-label phase 2b clinical trial to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with tenofovir in patients with chronic HBV/HDV infection. J Hepatol. 2018;68(1):S3. doi: 10.1016/S0168-8278(18)30224-1
  22. Wedemeyer H, Schöneweis K, Bogomolov P, et al. Interim results of a multicentre, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with Peg-Interferon alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Hepatology. 2018;68:S11A.
  23. Asselah T, Loureiro D, Tout I, Castelnau C, Boyer N, Marcellin P, et al. Future treatments for hepatitis delta virus infection. Liver Int. 2020;40(Suppl. 1):54-60. doi: 10.1111/liv.14356
  24. Sandmann L, Cornberg M. Experimental Drugs for the Treatment of Hepatitis D. J Exp Pharmacol. 2021;13:461-8. doi: 10.2147/JEP.S235550
  25. Yurdaydin C, Abbas Z, Buti M, et al. Treating chronic hepatitis delta: The need for surrogate markers of treatment efficacy. J Hepatol. 2019;70(5):1008-15. doi: 10.1016/j.jhep.2018.12.022
  26. Zhang Z, Urban S. New insights into HDV persistence: The role of interferon response and implications for upcoming novel therapies. J Hepatol. 2021;74(3):686-99. doi: 10.1016/j.jhep.2020.11.032
  27. Rizzetto M, Hamid S, Negro F. The changing context of hepatitis D. J Hepatol. 2021;74(5):1200-11. doi: 10.1016/j.jhep.2021.01.014
  28. Urban S, Neumann-Haefelin C, Lampertico P. Hepatitis D virus in 2021: virology, immunology and new treatment approaches for a difficult-to-treat disease. Gut. 2021;70(9):1782-94. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323888
  29. Loglio A, Ferenci P, Renteria S, et al. Excellent safety and effectiveness of high-dose myrcludex-B monotherapy administered for 48 weeks in HDV-related compensated cirrhosis: A case report of 3 patients. J Hepatol. 2019;71(4):834-9. doi: 10.1016/j.jhep.2019.07.003
  30. Asselah T, Loureiro D, Le Gal F, et al. Early virological response in six patients with hepatitis D virus infection and compensated cirrhosis treated with Bulevirtide in real-life. Liver Int. 2021;41(7):1509-17. doi: 10.1111/liv.14950
  31. Masetti C, Aghemo A. Bulevirtide for treatment of patients with HDV infection and compensated cirrhosis: A (huge?) step in the right direction. Liver Int. 2021;41(7):1441-2. doi: 10.1111/liv.14967

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Частота вирусологического ответа у пациентов с циррозом, %, 24 нед лечения (исследование MYR202), p<0,0001 (группы булевиртида по сравнению с группой тенофовира).

Скачать (77KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Динамика HDV РНК у пациентов с циррозом, log10 МЕ/мл, медиана, 24 нед лечения (исследование MYR202), p<0,05 (группы булевиртида по сравнению с группой тенофовира).

Скачать (83KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Частота вирусологического ответа и нормализации АЛТ у пациентов с циррозом и без цирроза, %, 24 нед лечения (исследование MYR202).

Скачать (69KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Частота нормализации АЛТ у пациентов с циррозом, %, 24 нед лечения (исследование MYR202), p<0,05 (группы булевиртида по сравнению с группой тенофовира).

Скачать (78KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Динамика уровня АЛТ у пациентов с циррозом, Ед/л, медиана, исходно и через 24 нед лечения (исследование MYR202).

Скачать (88KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Динамика плотности ткани печени при эластометрии у пациентов с циррозом, кПа, медиана, 24 нед лечения (исследование MYR202).

Скачать (87KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Отсутствие прогрессирования фиброза печени при эластометрии у пациентов с циррозом, %, 24 нед лечения (исследование MYR202).

Скачать (79KB)
Метаданные
9. Рис. 8. Частота вирусологического ответа и нормализации АЛТ у пациентов с циррозом, %, 48 нед лечения (исследование MYR203), булевиртид ± ПЕГ-ИФН.

Скачать (63KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».