Том 92, № 7 (2020)

Современные программы лечения больных апластической анемией (АА) включают два основных терапевтических направления: трансплантацию аллогенного костного мозга и комбинированную иммуносупрессивную терапию (ИСТ). Методом выбора для большинства взрослых больных АА остается комбинированная ИСТ. В данную работу первоначально включены 130 пациентов с АА, получавших ИСТ в ФГБУ «НМИЦ гематологии» в 2007–2016 гг., анализ эффективности ИСТ проводился у 120 больных. Медиана возраста составила 25 (17–65) лет, 70 мужчин и 50 женщин, у 66% больных диагностирована тяжелая АА и у 34% – нетяжелая. Анализ эффективности ИСТ выполнялся у 120 больных АА. В группу анализа не включены 8 больных тяжелой АА, умерших в течение первых 3 мес от начала лечения от тяжелых инфекционных осложнений (ранние смерти – 6,2%), и 2 больных АА, течение заболевания которых неизвестно. Медиана продолжительности наблюдения – 55 (6–120) мес. Клон пароксизмальной ночной гемоглобинурии выявлен у 67% больных АА, медиана его размера по гранулоцитам – 2,5 (0,01–99,5)%. Лечение проводилось по классическому протоколу комбинированной ИСТ: лошадиный антитимоцитарный глобулин (АТГ) и циклоспорин А. У 87% больных достигнут положительный ответ на комбинированную ИСТ. Для получения положительного ответа оказалось достаточным проведение одного курса терапии АТГ 74% больных, 2 курсов АТГ – 24%, и 2% потребовалось 3 курса АТГ. У большинства больных (93%) гематологический ответ получен через 3–6 мес от начала лечения. Поэтому 3–6-й месяцы после 1-го курса АТГ при отсутствии ответа на 1-ю линию терапии можно считать оптимальным сроком проведения 2-го курса АТГ. Такая тактика позволяет получить ответ еще у 58% больных, не ответивших на 1-й курс терапии АТГ. Вероятность 10-летней общей выживаемости составила 90% (95% доверительный интервал 83,6–96,2).

Цель. Определение эффективности введения мезенхимных стромальных клеток (МСК) в качестве терапии 2–3-й линий при острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ), резистентной к терапии глюкокортикостероидами.

Материалы и методы. В исследование включены 35 больных, которым с целью терапии оРТПХ, резистентной к лечению, введены МСК, полученные из костного мозга здоровых доноров. Проанализированы клинические показатели пациентов, культуральные характеристики МСК, профиль экспрессии различных генов, в том числе участвующих в иммуномодуляции, экспрессия поверхностных маркеров, источник МСК, частота и количество введений МСК.

Результаты. Ответ на терапию достигнут в 74% случаев, полный ответ – у 13 (37%) пациентов, частичный ответ/клиническое улучшение также у 13 (37%). У 9 пациентов лечение оказалось неэффективным. Выявить группу пациентов, у которых можно прогнозировать хороший ответ на терапию с использованием МСК, не удалось. Обнаружены отличия в эффективных для лечения оРТПХ образцов МСК от неэффективных. В первых отмечены снижение суммарной клеточной продукции МСК, повышение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости и PDL-1.

Заключение. Эти данные позволяют выбирать необходимые образцы для лечения оРТПХ, что может улучшить клинические результаты. Терапия оРТПХ с помощью МСК показала сопоставимую эффективность по сравнению с другими подходами лечения. Учитывая низкий процент осложнений и отсутствие значимых негативных последствий, терапия МСК представляется одним из оптимальных подходов к лечению резистентных форм оРТПХ.

Цель. Оценка клинической эффективности, спектра побочных эффектов и динамики микрофлоры после трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) у пациентов с кишечной формой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Материалы и методы. Проспективное одноцентровое сравнительное исследование в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой включало 27 пациентов с кишечной формой РТПХ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. ТФМ выполнена 19 пациентам, плацебо получали 8 человек. По оценочным шкалам изучены клинические эффекты и безопасность ТФМ у пациентов. Изменения состава фекальной микробиоты оценивали методом мультиплексной полимеразной цепной реакции.

Результаты. После ТФМ по сравнению с группой плацебо выявлены статистически значимо более высокие средние значения общей бактериальной массы (р=0,00088), Bifidobacterium spp. (р=0,021), Escherichia coli (р=0,049) и Bacteroides fragilis gr. (р=0,000043). При этом изменения в бактериальной массе наблюдались у пациентов с клиническим ответом (р=0,0057), а бактериальная масса у пациентов без полного ответа сопоставима с группой плацебо (р=0,31). Частичный ответ по тяжести РТПХ достигался быстрее в группе ТФМ, чем в группе плацебо (медиана 4 дня против 48 дней; р=0,014). Полный ответ наблюдался у 8 (42%), 14 (74%) и 16 (84%) больных через 30, 60 и 90 дней в группе ТФМ соответственно против 0%, 1 (13%) и 4 (50%) в группе принимавших плацебо. Частота и выраженность нежелательных явлений после ТФМ сопоставима с группой плацебо.

Заключение. ТФМ у пациентов с резистентными формами кишечной РТПХ сопровождается позитивной динамикой клинических проявлений наряду с восстановлением кишечной микробиоты по ряду маркерных бактерий. Метод мультиплексной полимеразной цепной реакции можно использовать для оценки приживления фекального трансплантата. ТФМ пациентам с резистентной формой кишечной РТПХ не сопровождается жизнеугрожающими побочными эффектами. Однако требуются дополнительные исследования для уточнения клинической эффективности ТФМ.

Цель. Выявить морфологические и иммуногистохимические предикторы обратимости острого повреждения почек (ОПП) с потребностью в диализе у больных миеломной каст-нефропатией (МКН) на основании исследования биоптатов почек.

Материалы и методы. Проведено исследование нефробиоптатов 36 пациентов с МКН и 3-й стадией ОПП (AKIN, 2012) с потребностью в диализе. Исследование биоптатов выполняли полуколичественным и количественным методом с применением компьютерной морфометрии. Иммуногистохимически в клетках эпителия канальцев и интерстиции определяли экспрессию Е-кадгерина, виментина, á-гладкомышечного актина. Индукционная терапия 26 пациентам проводилась по бортезомибсодержащим программам, 10 больным использовали другие схемы. Сравнительный анализ морфологических изменений в нефробиоптатах в зависимости от почечного ответа выполнен у пациентов с достигнутой гематологической ремиссией.

Результаты. Улучшение функции почек наблюдалось только у пациентов с гематологическим ответом на терапию. Не выявлено различий в количестве склерозированных клубочков, белковых цилиндров, площади клеточной воспалительной инфильтрации, а также степени острого повреждения канальцев у пациентов с почечном ответом и без него. У больных с почечным ответом по сравнению с пациентами без улучшения функции почек площадь интерстициального фиброза меньше (соответственно 24,9 и 45,9%; р=0,001), а площадь экспрессии E-кадгерина больше (соответственно 15,9 и 7,1%; p=0,006). Фиброз интерстиция 40% и более и/или площадь экспрессии Е-кадгерина менее 10% от площади тубулоинтерстиция имеют неблагоприятное прогностическое значение в достижении почечного ответа при МКН.

Заключение. При площади фиброза интерстиция 40% и более и площади экспрессии Е-кадгерина менее 10% вероятность отсутствия почечного ответа составляет 93,3% (отношение шансов 24,5) даже при достижении гематологического ответа на индукционную терапию. Количество белковых цилиндров, распространенность острого повреждения канальцев и воспалительной инфильтрации интерстиция не имеют прогностического значения.

В настоящее время основным патогенетическим методом лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) является терапия рекомбинантными моноклональными антителами, блокирующими С5-компонент системы комплемента. Экулизумаб – первый биотехнологический лекарственный препарат, являющийся моноклональным антителом, с доказанной клинической эффективностью и безопасностью для лечения больных ПНГ, который используется в мировой клинической практике. В России в рамках реализации государственной программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013–2020 гг. разработан препарат Элизария (АО «ГЕНЕРИУМ») – первый биоаналог оригинального препарата экулизумаб. Цель. Изучение фармакокинетических и фармакодинамических показателей, а также параметров безопасности и иммуногенности препарата Элизария в фазе индукции терапии у ранее не леченных больных ПНГ. Материалы и методы. В исследование включены 11 пациентов с ПНГ в возрасте от 26 до 75 лет, ранее не получавших экулизумаб. Каждому из участников исследования вводили исследуемый препарат Элизария в дозе 600 мг внутривенно капельно один раз в неделю в течение 4 нед. Результаты. В ходе клинического исследования отмечено, что концентрация исследуемого препарата значительно увеличивается к моменту окончания инфузии и далее постепенно снижается до минимума в конце интервала дозирования. Средние значения концентрации экулизумаба за 5 мин до введения исследуемого препарата на всех визитах превышали 35 мкг/мл, минимальную концентрацию, достаточную для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза у больных ПНГ. Фармакодинамическая эффективность препарата Элизария подтверждалась снижением концентрации мембраноатакующего комплекса (МАК) после окончания первой инфузии препарата с поддержанием ее на стабильных уровнях до визита 5. Стойкое снижение концентрации МАК и четырехкратное снижение средних значений лактатдегидрогеназы к визиту 5 с 1286,4 до 280,9 Ед/л демонстрировало выраженное снижение активности и стабилизацию гемолитического процесса в результате индукции терапии препаратом Элизария в дозе 600 мг один раз в неделю и подтверждало эффективность исследуемого препарата. Из 9 нежелательных явлений только 5 имели связь с применением исследуемого препарата, включая одно серьезное – в виде аллергической реакции, имевшее, по мнению исследователя, возможную причинно-следственную связь с инфузией исследуемого препарата. У 2 больных выявлены связывающие антилекарственные антитела в низком титре без нейтрализующей активности во время лечения исследуемым препаратом, что может свидетельствовать о его низкой иммуногенности. Заключение. В ходе исследования оценены фармакокинетические и фармакодинамические свойства препарата Элизария в режиме индукции терапии у ранее не леченных больных ПНГ, подтверждающие его эффективность. В исследовании продемонстрированы безопасность и низкая иммуногенность исследуемого препарата.

Моноклональная гаммапатия ренального значения (МГРЗ) представляет собой новую нозологическую группу в современной нефрологии и онкогематологии. Под МГРЗ понимают поражение почек, обусловленное действием нефротоксичного моноклонального иммуноглобулина, продуцируемого клоном В-клеточной линии, который не достигает критериев, необходимых для начала противоопухолевой терапии по онкогематологическим показаниям. Результатом воздействия моноклонального белка на почечную паренхиму является неуклонное прогрессирование дисфункции почек вплоть до утраты функции органа, что в соответствии с единой позицией международного консенсуса гематологов и нефрологов определенно указывает на необходимость клон-ориентированного лечения МГРЗ, несмотря на отсутствие критериальных онкогематологических показаний. Основной проблемой МГРЗ в Российской Федерации является недоступность для большинства пациентов своевременной диагностики и лечения данной патологии, что обусловлено, во-первых, недостаточной осведомленностью гематологов и нефрологов страны в отношении МГРЗ, во-вторых, отсутствием в большинстве медицинских учреждений необходимых диагностических ресурсов, в-третьих, отсутствием утвержденных рекомендаций и медико-экономических стандартов лечения этой болезни. Текст настоящего консенсуса заключает в себе мнение специалистов РФ в отношении нозологической классификации, диагностики и подходов к терапии МГРЗ и основан на итогах проведенного совместного совещания ведущих гематологов и нефрологов страны. Совещание состоялось 15–16 марта 2019 г. в рамках симпозиума «Плазмоклеточные дискразии и лимфопролиферативные заболевания: новые подходы к терапии», проведенного в ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова». Настоящий консенсус гематологов и нефрологов призван наметить основные практические пути решения проблемы МГРЗ в РФ, которые кратко сформулированы в виде заключительных положений.

Представлено клиническое наблюдение, доказывающее, что AL-амилоидоз без сопутствующей множественной миеломы может быть причиной тяжелого остеодеструктивного синдрома. В 2004 г. у 30-летнего мужчины развился патологический перелом VIII грудного позвонка. На компьютерной томографии выявлены множественные крупные очаги деструкции во всех костях скелета. При исследовании костного мозга и резецированного ребра опухолевых клеток не обнаружено, диагноз не установлен. Через 15 лет от начала заболевания развился нефротический синдром. В биоптате почки подтверждено отложение AL-амилоида. Амилоид выявлен также в толстой кишке и костном мозге. На основании косвенных признаков (утолщение межжелудочковой перегородки до 16 мм и повышения предсердного натрийуретического пептида – NT-proBNP до 2200 пг/мл) диагностировано вовлечение сердца. В пунктате костного мозга (из 3 различных локализаций) обнаружено 2,8–5,6% клональных плазматических клеток с иммунофенотипом СD138+, СD38dim, СD19-, СD117+, СD81-, СD27-, СD56-. При цитогенетическом исследовании методом FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) в 3% ядер выявлена полисомия 5, 9, 15. В сыворотке – повышение свободных легких цепей -типа 575 мг/л ( 44,9). На позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (18F-фтордезоксиглюкоза), визуализированы множественные очаги деструкций с повышенной метаболической активностью (SUVmax 3,6). Из 2 очагов деструкций в костях таза с повышенным накоплением радиофармпрепарата выполнена биопсия методом открытого оперативного вмешательства. В биоптатах количество плазматических клеток не превышало 2,5%, отмечалось массивное отложение амилоида. Выявлены рентгенологические отличия поражения костей при AL-амилоидозе от остеодеструкций при множественной миеломе. У пациента в большинстве очагов деструкций визуализировались костные фрагменты точечного и линейного вида (button sequestration), содержимое очагов деструкций низкой плотности. Отсутствовало экстраоссальное распространение из больших зон деструкции. Отмечалось также спонтанное «рубцевание» отдельных участков деструкции при отсутствии терапии. Таким образом, диагноз «множественная миелома» исключен на основании рентгенологических признаков, длительности остеодеструктивного синдрома, отсутствия плазматической инфильтрации в костном мозге, в том числе из очагов костных деструкций методом открытой биопсии. Это наблюдение доказывает возможность поражения костей вследствие отложения AL-амилоида и обосновывает необходимость включения AL-амилоидоза в спектр дифференциальной диагностики заболеваний, протекающих с остеодеструктивным синдромом.

Первичный миелофиброз (ПМФ) представляет собой миелопролиферативное новообразование, которое возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией – как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией и невысокой выживаемостью. ПМФ является хроническим неизлечимым заболеванием. Цели терапии: предупреждение прогрессии, увеличение общей выживаемости, улучшение качества жизни. Выбор лечебной тактики ограничен. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – единственный метод, дающий шанс на излечение. В настоящее время активно изучается роль мутаций ряда генов в раннем выявлении кандидатов для алло-ТГСК. В статье представлено описание клинического случая выявления мутации гена ASXL1 у больного префиброзным ПМФ. Диагноз установлен на основании критериев Всемирной организации здравоохранения 2016 г. При обследовании выявлена мутация ASXL1. Проводится терапия интерфероном альфа, в результате которой достигнута клинико-гематологическая ремиссия. Несмотря на выявленную мутацию, пациент не является кандидатом для алло-ТГСК. Учитывая неблагоприятное прогностическое значение мутации ASXL1, пациент подлежит активному динамическому наблюдению и агрессивной терапевтической тактике при появлении признаков прогрессирования заболевания.

POEMS – это редкий паранеопластический синдром, название которого представляет собой акроним, образованный из начальных букв названий симптомов, первоначально используемых для его определения: полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и кожные изменения. В связи с редкостью заболевания и небольшим количеством описанных в литературе случаев его диагностика затруднена. Среднее время от появления симптомов до установления диагноза составляет 18 мес. При этом от раннего начала специфического лечения зависит прогноз заболевания. В статье описывается клинический случай POEMS-синдрома у 53-летнего мужчины, иллюстрирующий сложности, которые связаны со своевременным распознаванием этого необычного заболевания.