The role of podocytes dysfunction in chronic glomerulonephritis progression


Cite item

Full Text

Abstract

In the review, the mechanisms of podocytes damage underlying the development of proteinuria and progression of glomerulosclerosis in chronic glomerulonephritis are discussed in detail. The results of experimental and clinical studies are presented. Under the different immune and non-immune factors the podocytes form a stereotyped response to damage consisting in the reorganization of the actin cytoskeleton, foot process effacement, the detachment of podocytes from the glomerular basement membrane, and the appearance of specific podocyte proteins and whole cells (podocyturia) in the urine. Massive podocyturia in a limited proliferative capacity of podocytes leads to reduce their total count in the glomerulus (podocytopenia) and the development of glomerulosclerosis. The authors describe the line of markers of the podocyte injury and invasive and non-invasive methods of their assessment. In addition, the relationship of podocyturia level with proteinuria and renal dysfunction are discussed, the prospects of assessment the podocyte proteins in urine for assessing of glomerular damage severity and glomerulosclerosis risk are examined.

About the authors

N V Chebotareva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russi

Email: natasha_tcheb@mail.ru
к.м.н., доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета; тел. +7(905)543-42-50; e-mail: natashatcheb@mail.ru; ORCID 0000-0003-2128-8560 Moscow, Russia

I N Bobkova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russi

д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета Moscow, Russia

L V Lysenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russi

д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета Moscow, Russia

References

  1. Shankland S.J. The podocyte’sresponse to injury: role in proteinuria and glomerulosclerosis. Kidney Int. 2006;69:2131-47. doi: 10.1038/sj.ki. 5000410
  2. Pavenstadt H, Kriz W, Kretzler M. Cell biology of the glomerular podocyte. Physiol Rev. 2003;83:253-307. doi: 10.1152/physrev.00020. 2002
  3. Pollak M.R. Inherited Podocytopathies: FSGS and Nephrotic Syndrome from a Genetic Viewpoint. J Am Soc Nephrol. 2002;13:3016-23. doi: 10.1097/01.ASN.0000039569.34360.5E
  4. Koop K, Eikmans M, Baelde H.J, Kawachi H, de Heer E, Paul L.C, Bruijn J.A. Expression of podocyte - associated molecules in acquired human kidney diseases. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2063-71. doi: 10.1097/01. ASN.0000078803.53165.C9
  5. Patrakka J, Tryggvason K. New insights into the role of podocytes in proteinuria. Nat Rev Nephrol. 2009;5:463-8. doi: 10.1038/nrneph. 2009.108
  6. Kriz W, Shirato I, Nagata M, Le Hir M, Lemley K.V. The podocyte’s response to stress: The enigma of foot process effacement. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304:333-47. doi: 10.1152/ajprenal.00478.2012
  7. Neal C.R. Podocytes: What’s under yours? (Podocytes and foot processes and how they change in nephropathy). Front Endocrinol. 23 February 2015. Available from: https://doi.org/10.3389/fendo.2015.00009
  8. Huber T.B, Bensing T. The slit diaphragm: a signaling platform to regulate podocyte function. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14 (3):211-6.
  9. Trimarchi H. Podocyturia: what is in a name? J Transl Int Med. 2015;3(2):51-6. doi: 10.1515/jtim-2015-0003
  10. Barisoni L, Schnaper H.W, Kopp J.B. A Proposed Taxonomy for the Podocytopathies: A Reassessment of the Primary Nephrotic Diseases. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:529-42. doi: 10.2215/CJN.04121206
  11. Greka A, Mundel P. Cell biology and pathology of podocytes. Ann Rev Physiol. 2012;74:299-323. doi: 10.1146/annurev-physiol-020911-153238
  12. Couser W.G. Basic and translational concepts of immune - mediated glomerular diseases. J Am Soc Nephrol. 2012;23:381-99. doi: 10.1681/ ASN.2011030304
  13. Jefferson J.A, Shankland S.J, Pichler R.H. Proteinuria in diabetic kidney disease: A mechanistic viewpoint. Kidney Int. 2008;74:22-36. doi: 10.1038/ki.2008.128
  14. George B, Verma R, Soofi A, Garg P, Zhang J, Park T.J, Giardino L, Ryzhova L, Johnstone D, Wong H, Nihalani D, Salant D, Hanks S, Curran T, Rastaldi M, Holzman L. Crk1/2-dependent signaling is necessary for podocyte foot process spreading in mouse models of glomerular disease. J Clin Invest. 2012;122:674-92. doi: 10.1172/ JCI60070
  15. Reiser J, von Gersdorff G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L, Rastaldi M, Calvaresi N, Watanabe H, Schwarz K, Faul C, Kretzler M, Davidson A, Sugimoto H, Kalluri R, Sharpe A, Kreidberg J, Mundel P. Induction of B7-1 in podocytes is associated with nephrotic syndrome. J Clin Invest. 2004;113:1390-7. doi: 10.1172/JCI20402
  16. Shirato I. Podocyte process effacement in vivo. Micros Res Tech. 2002;57:241-6. doi: 10.1002/jemt.10082
  17. Le Hir M, Keller C, Eschmann V, Hähnel B, Hosser H, Kriz W. Podocyte bridges between the tuft and Bowman’s capsule: an early event in experimental crescentic glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2060-71.
  18. Nagata M. Podocyte injury and its consequences. Kidney Int. 2016 Jun; 89(6):1221-30. doi: 10.1016/j.kint.2016.01.012
  19. Neal C, Crook H, Bell E, Harper S, Bates D. Three - dimensional reconstruction of glomeruli by electron microscopy reveals a distinct restrictive urinary subpodocyte space. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1223-35. doi: 10.1681/ASN.2004100822
  20. Liapis H, Romagnani P, Anders H.J. New insights into the pathology of podocyte loss: mitotic catastrophe. Am J Pathol. 2013;183:1364-74. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.06.033
  21. Vogelmann S.U, Nelson W.J, Myers B.D, Lemley K.V. Urinary excretion of viable podocytes in health and renal disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2003;285(1):40-8. doi: 10.1152/ajprenal.00404.2002
  22. Garovic V.D, Wagner S.J, Petrovic L.M, Gray C.E, Hall P, Sugimoto H, Kalluri R, Grande J.P. Glomerular expression of nephrin and synaptopodin but not podocin is decreased in kidney sections from women with preeclampsia. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:1136-43. doi: 10.1093/ndt/gfl711
  23. Hara A, Wada T, Furuchi K, Sakai N, Kawachi H, Shimizu F, Shibuya M, Matsushima K, Yokoyama H, Egashira K, Kaneko S. Blokade of VEGF accelerates proteinuria via decrease in nephrin expression in rat crescentic glomerulonephritis. Kidney Int. 2006;69(11):1986-95. doi: 10.1038/sj.ki.5000439
  24. Liu Y. New insights into epithelial - mesenchymal transitition contribute in kidney fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2010;21:212-22. doi: 10.1681/ASN.2008121226
  25. Kriz W, Lemley K. A potential role for mechanical forces in the detachment of podocytes and the progression of CKD. J Am Soc Nephrol. 2015;26:258-69. doi: 10.1681/ASN.2014030278
  26. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Urinary podocytes in primary focal segmental glomerulosclerosis. Nephron. 2001;89:342-7. doi: 10.1159/ 000046097
  27. Hara M, Yanagihara T, Kihara I, Higashi K, Fujimoto K, Kajita T. Apical cell membranes are shed into urine from injured podocytes: A novel phenomenon of podocyte injury. J Am Soc Nephrol. 2005;16:408-16. doi: 10.1681/ASN.2004070564
  28. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Cumulative excretion of urinary podocytes reflects disease progression in IgA nephropathy and Schönlein-Henoch purpura nephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231-8. doi: 10.2215/CJN.01470506
  29. Sato Y, Wharram B.L, Lee S.K, Wickman L, Goyal M, Venkatareddy M, et al. Urine podocyte mRNAs mark progression of renal disease. J Am Soc Nephrol. 2009;20:1041-52. doi: 10.1681/ASN.2007121328
  30. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, Hara M, Shimada N, Sekizuka K, et al. Urinary podocytes for the assessment of disease activity in lupus nephritis. Am J Med Sci. 2000;320:112-6. doi: 10.1097/00000441-200008000-00009
  31. Mansur J.B, Sabino A.R, Nishida S.K, Kirsztajn G.M. Is there a role for urinary podocyte excretion assessment in lupus nephritis? Ren Fail. 2016;38(4):643-7. doi: 10.3109/0886022X.2016.1150099
  32. Xu L, Yang H-C, Hao C-M, Lin S-T, Gu Y, Ma J. Podocyte number predicts progression of proteinuria in IgA nephropathy. Modern Pathology. 2010;23:1241-50. doi: 10.1038/modpathol.2010.110
  33. Morioka Y, Koike H, Ikezumi Y, Ito Y, Oyanagi A, Gejyo F, Shimizu F, Kawachi H. Podocyte exacerbate mesangial proliferative glomerulonephritis. Kidney Int. 2001;60(6):2192-204. doi: 10.1046/j.1523-1755.2001.00047.x
  34. Yu D, Petermann A, Kunter U, Rong S, Shankland S.J, Floege J. Urinary podocyte loss is a more specific marker of ongoing glomerular damage than proteinuria. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1733-41. doi: 10.1681/ASN.2005020159
  35. Doublier S, Ruotsalainen V, Salvidio G, Lupia E, Biancone L, Conaldi P.G, Reponen P, Tryggvason K, Camussi G. Nephrin redistribution on podocytes is a potential mechanism for proteinuria in patients with primary acquired nephritic syndrome. Am J Pathol. 2001;158(5):1723-31. doi: 10.1016/S0002-9440(10)64128-4
  36. Yuan H, Takeuchi E, Taylor G.A, Mc Laughlin M, Brown D, Salant D.J. Nephrin dissociates from actin, and its expression is reduced in early experimental membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2002;13: 946-56.
  37. Luimula P, Aaltonen P, Ahola H, Palmen T, Holthofer H. Alternatively spliced nephrin in experimental glomerular disease of the rat. Pediatr Res. 2000;48:759-62. doi: 10.1203/00006450-200012000-00010
  38. Nakatsue T, Koike H, Han G.D, Suzuki K, Miyauchi N, Yuan H, Salant D.J, Gejyo F, Shimizu F, Kawachi H. Nephrin and podocin dissociate at the onset of proteinuria in experimental membranous nephropathy. Kidney Int. 2005; 67:2239-53. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00328.x
  39. Benzing T. Signaling at the slit diaphragm. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1382-91. doi: 10.1097/01.ASN.0000130167.30769.55
  40. Gadliardini E, Benigni A, Tomasoni S, Abbate M, Kalluri R, Remuzzi G. Targeted downregulation of extracellular nephrin in human IgA nephropathy. Am J Nephrol. 2003;23:277-86. doi: 10.1159/000072281
  41. Patrakka J, Ruotsalainen V, Ketola I, Holmberg C, Heikinheimo M, Tryggvason K, Jalanko H. Expression of nephrin in pediatric kidney diseases. J Am Soc Nephrol. 2001;12:289-96.
  42. Яркова Н.А. Нефрин - ранний маркер повреждения почек при сахарном диабете 2-го типа. Лабораторная диагностика. 2017;2(47):101-3. doi: 10.21145/2499-9954-2017-2-101-103
  43. Huh W, Kim D.J, Kim M-K, Kim Y.G, Oh H-Y, Ruotsalainen V, Tryggvason K. Expression of nephrin in acquired human glomerular disease. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:478-84 doi: 10.1093/ndt/ 17.3.478
  44. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Нефринурия как показатель структурно - функциональных нарушений гломерулярного фильтра у больных протеинурическими формами нефрита. Клиническая нефрология. 2010;(4):45-51.
  45. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Непринцева Н.В., Козловская Л.В., Малкандуева З.Т. Мочевые биомаркеры подоцитарного повреждения, значение для оценки течения и прогноза хронического гломерулонефрита. Терапевтический архив. 2015;(6):34-9. doi: 10.17116/terarkh 201587634-39
  46. Proletov I, Galkina O, Bogdanova E, Zubina I, Sipovskii V, Smirnov A. Clinical significance of podocyte injury markers evaluation in patients with primary glomerulopathies. Nephrol Dial Transplant. 2014;29: iii193.
  47. Kriz W, Greitz N, Lemley K.V. Progression of glomerular diseases: is the podocyte the culprit? Kidney Int. 1998;54:687-97. doi: 10.1046/j. 1523-1755.1998.00044.x
  48. Luyckx V.A, Brenner B.M. The clinical importance of nephron mass. J Am Soc Nephrol. 2010;21:898-910. doi: 10.1681/ASN.2009121248
  49. Romagnani P, Lasagni L, Remuzzi G. Renal progenitors: An evolutionary conserved strategy for kidney regeneration. Nat Rev Nephrol. 2013;9:137-46. doi: 10.1038/nrneph.2012.290
  50. Angelotti M.L, Ronconi E, Ballerini L, Peired A, Mazzinghi B, Sagrinati C, et al. Characterization of renal progenitors committed toward the tubular lineage and their regenerative potential in renal tubular injury. Stem Cells. 2012;30:1714-25. doi: 10.1002/stem.1130
  51. Ronconi E, Sagrinati C, Angelotti M.L, Lazzeri E, Mazzinghi B, et al. Regeneration of glomerular podocytes by human renal progenitors. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):322-32. doi: 10.1681/asn.2008070709
  52. Pavenstadt H. Roles of the podocyte in glomerular function. Am J Physiol. 2000;278:173-9. doi: 10.1152/ajprenal.2000.278.2.F173
  53. Schiffer M, Bitzer M, Roberts I.S. Apoptosis in podocytes induced by TGF-beta and Smad7. J Clin Invest. 2001;108:807-16. doi: 10.1172/ JCI12367
  54. Kim Y.H, Goyal M, Kurnit D. Podocyte depletion and glomerulosclerosis have a direct relationship in the PAN-treated rat. Kidney Int. 2001;60:957-68. doi: 10.1046/j.1523-1755.2001.060003957.x
  55. Yamaguchi Y, Iwano M, Suzuki D. Epithelial - mesenchymal transition as a potential explanation for podocyte depletion in diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis. 2009;54:653-64. doi: 10.1053/j.ajkd. 2009.05.009
  56. Miyauchi M, Toyoda M, Kobayashi K. Hypertrophy and loss of podocytes in diabetic nephropathy. Intern Med. 2009;48:1615-20. doi: 10.2169/internalmedicine.48.2137
  57. Reidy K, Susztak K. Epithelial - mesenchymal transition and podocyte loss in diabetic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2009;54:590-3. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.07.003
  58. Petermann A.T, Pippin J, Durvasula R, Pichler R, Hiromuda K, Monkawa T, Couser W.G, Shankland S.J. Mechanical stretch induces podocyte hypertrophy in vitro. Kidney Int. 2005;67(1):157-66. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00066.x
  59. Petermann A, Floege J. Podocyte damage resulting in podocyturia: a potential diagnostic marker to assess glomerular disease activity. Nephron Clin Pract. 2007;106(2):61-6. doi: 10.1159/000101799
  60. Colucci G, Floege J, Schena F.P. The urinary sediment beyond light microscopical examination. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(6): 1482-5. doi: 10.1093/ndt/gfl223
  61. Li Y, Kang Y.S, Dai C, Kiss L.P, Wen X, Liu Y. Epithelial - to - mesenchymal transition is a potential pathway leading to podocyte dysfunction and proteinuria. Am J Pathol. 2008; 172(2): 299-308. doi: 10.2353/ajpath.2008.070057
  62. Cheng S, Lovett D.H, Gelatinase A. (MMP-2) is necessary and sufficient for renal tubular cell epithelial - mesenchymal transformation. Am J Pathol. 2003;162:1937-49. doi: 10.1016/S0002-9440(10)64327-1
  63. Tan T.K, Zheng G, Hsu T.T, Wang Y, Lee V.W, Tian X, Wang Y, Cao Q, Wang Y, Harris D.C. Macrophage matrix metalloproteinase-9 mediates epithelial - mesenchymal transition in vitro in murine renal tubular cells. Am J Pathol. 2010;176:1256-70. doi: 10.2353/ajpath.2010.090188
  64. Cheng S, Pollock A.S, Mahimkar R, Olson J.L, Lovett D.H. Matrix metalloproteinase 2 and basement membrane integrity: a unifying mechanism for progressive renal injury. FASEB J. 2006;20:1898-900. doi: 10.1096/fj.06-5898fje
  65. Lemley K.V, Lafayette A, Safai G, Derby G, Blouch K, Squarer A, Myers B.D. Podocytopenia and disease severity in IgA nephropathy. Kidney Int. 2002;61:1475-85. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00269.x
  66. Patari A, Forsblom C, Havana M, et al. Nephrinuria in diabetic nephropathy of type 1 diabetes. Diabetes. 2003;52:2969-74. doi: 10.2337/diabetes.52.12.2969
  67. Mallipattu S.K, He J.C. The podocyte as a direct target for treatment of glomerular disease? Am J Physiol Renal Physiol. 2016;311(1):F46-F51. doi: 10.1152/ajprenal.00184.2016
  68. Müller-Deile J, Schiffer M. Podocytes from the diagnostic and therapeutic point of view. Pflugers Arch. 2017;469(7-8):1007-15. doi: 10.1007/s00424-017-1993-z

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2018 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».