Рецидивы тромбозов и геморрагических осложнений у больных с антифосфолипидным синдромом на фоне терапии варфарином и аспирином


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель исследования. Оценить частоту рецидивов тромботических и геморрагических осложнений на фоне среднеинтенсивной терапии варфарином с аспирином и без него при антифосфолипидном синдроме (АФС).
Материалы и методы. Обследованы 82 пациента с диагнозом антифосфолипидный синдром. Пациенты 1-й группы (n = 49) получали в качестве антитромботического препарата только варфарин, больные 2-й группы (n = 33) - комбинированную терапию варфарином и аспирином. Эффективность терапии оценивали по количеству и частоте рецидивов тромбозов и преходящих нарушений мозгового кровообращения (ПНМК), а безопасность - по частоте и числу кровотечений за время исследования. Генетические варианты CYP2C9 цитохрома Р-450 определяли у 52 из 82 пациентов, у 22 выявляли мутации в гене витамин К-эпоксидредуктазы VCORC1.
Результаты. За время наблюдения антитромботическая терапия была неэффективна у 18,4% пациентов в 1-й группе и у 36,4% во 2-й группе (р = 0,07). Частота неблагоприятных исходов (тромбозов и ПНМК) составила 7 и 14,8 случая на 100 человеко-лет соответственно. Наиболее опасными в отношении тромботических осложнений оказались первые полгода терапии варфарином - на этот период пришлось 37% кровотечений. Геморрагические осложнения антитромботической терапии развились у 46,9% пациентов в 1-й группе и у 60,6% во 2-й группе (р = 0,26). Большие кровотечения в группе комбинированной терапии варфарином и низкими дозами аспирина отмечались чаще, чем в группе монотерапии варфарином. Мутантные варианты гена цитохрома Р-450 (CYP2С9*2 и CYP2С9*3) имелись у 38,5% пациентов, мутации в гене VCORC1 - у 27,3%. У пациентов с CYP2С9*3 и гомозиготной мутацией в гене VCORC1 было увеличено число носовых кровотечений и кровотечений из десен.
Заключение. Среднеинтенсивная терапия варфарином (международное нормализованное отношение 2,0-3,0) позволила снизить частоту рецидивов тромботических осложнений по сравнению с таковой до назначения варфарина в целом не менее чем в 2 раза. Эффективность изолированного применения варфарина или комбинации варфарина с аспирином при АФС оказалась сходной, а безопасность - выше в группе монотерапии, поэтому в реальной клинической практике нежелательно сочетать варфарин с антиагрегантами. Определение генотипов CYP2С9 и VCORC1 у пациентов с АФС до назначения варфарина позволяет избежать избыточную гипокоагуляцию и связанные с нею кровотечения.

Об авторах

Любовь Валерьевна Кондратьева

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

Email: lubamoiapocta@mail.ru
канд. мед. наук, науч. сотр., лаб. системных ревматических заболеваний с группой гемореологических нарушений отдела сосудистой патологии при ревматических заболеваниях НИИР РАМН, тел.: 8-499-614-34-29; Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

Наталья Львовна Патрушева

Институт биоорганической химии им. акад. М. М. Шемякина и акад. Ю. А. Овчинникова РАН

инженер-исследователь, лаб. биотехнологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН; Институт биоорганической химии им. акад. М. М. Шемякина и акад. Ю. А. Овчинникова РАН

Лев Иванович Патрушев

Институт биоорганической химии им. акад. М. М. Шемякина и акад. Ю. А. Овчинникова РАН

Email: patrush@mail.ibch.ru
д-р биол. наук, доц., вед. науч. сотр., лаб. биотехнологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, тел.: 8-495-429-86-10; Институт биоорганической химии им. акад. М. М. Шемякина и акад. Ю. А. Овчинникова РАН

Елена Николаевна Александрова

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

Email: aleksandrovaen@irramn.ru
д-р мед. наук, зав. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний НИИР РАМН, тел.: 8-499-615-93-77; Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

Татьяна Феликсовна Коваленко

Институт биоорганической химии им. акад. М. М. Шемякина и акад. Ю. А. Овчинникова РАН

Email: tkov@mx.ibch.ru
мл. науч. сотр., лаб. биотехнологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН; Институт биоорганической химии им. акад. М. М. Шемякина и акад. Ю. А. Овчинникова РАН

Екатерина Викторовна Острякова

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

Email: bonbon88@yandex.ru
аспирант НИИР РАМН, тел.: 8-499-615-10-90; Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

Татьяна Магомедалиевна Решетняк

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

Email: t_reshetnyak@yahoo.com
д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр., лаб. системных ревматических заболеваний с группой гемореологических нарушений отдела сосудистой патологии при ревматических заболеваниях НИИР РАМН, тел.: 8-499-615-93-79; Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

L V Kondratyeva

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

N L Patrusheva

Acad. M. M. Shemyakin & Acad. Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

Acad. M. M. Shemyakin & Acad. Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

L I Patrushev

Acad. M. M. Shemyakin & Acad. Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

Acad. M. M. Shemyakin & Acad. Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

E N Aleksandrova

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

T F Kovalenko

Acad. M. M. Shemyakin & Acad. Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

Acad. M. M. Shemyakin & Acad. Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

E V Ostryakova

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

T M Reshetnyak

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

Список литературы

  1. Rosove M. H., Brewer P. M. C. Antiphospholipid thrombosis: clinical course after the first thrombotic event in 70 patients. Ann. Intern. Med. 1992; 117: 303-308.
  2. Krnic-Barrie S., O'Connor C. R., Looney S. W. et al. A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome. Analysis of influencing recurrent thrombosis. Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2101-2108.
  3. Khamashta M. A., Cuadrado M. J., Mujic F. et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 993-997.
  4. Ansell J., Hirsh J., Poller L. et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004; 126: 204-233.
  5. Hirsh J., Fuster V., Ansell J., Halperin J. L. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to warfarin therapy. Circulation 2003; 107: 1692-1711.
  6. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг): Метод. рекомендации / Баркаган З. С., Момот А. П., Тараненко И. А., Шойхет Я. Н. М.: Ньюдиамед; 2003.
  7. Козлова Т. В., сост. Лечение оральными антикоагулянтами: Метод. рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А. А. Шмидта - Б. А. Кудряшова / Под ред. Л. Б. Лазебника, И. Н. Бокарева. М.: Изд. Е. Разумова; 2003.
  8. Bertsias G., loannidis J. P., Boletis J. et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 195-205.
  9. Hochberg M. C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthr. and Rheum. 1997; 40: 1725-1734.
  10. Ames P. R. J., Ciampa A., Grandone E. et al. Conventional oral anticoagulation (INR 2-3) effectively prevents rethrombosis in primary antiphospholipid antibody syndrome (abstract). Lupus 2002; 9: 624.
  11. Crowther M. A., Ginsberg J. S., Julian J. et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1133-1138.
  12. Brey R. L., Chapman J., Levine S. R. et al. Stroke and the antiphospholipid syndrome: consensus meeting Taormina 2002. Lupus 2003; 12: 508-513.
  13. Brey R. L., Levine S. R. APL and the brain: treatment (abstract). Lupus 2002; 9: 559.
  14. Levine S. R., Brey R. L., Tilley B. C. et al. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. J. A. M. A. 2004; 291: 576-584.
  15. Wessler S., Gitel S. N. Warfarin: from bedside to bench. N. Engl. J. Med. 1984; 311: 645-652.
  16. Папаян Л. П., Князева Е. С. Д-димер в клинической практике: Пособие для врачей. М.: ООО Инсайт полиграфик; 2002.
  17. Elias A., Bonfils S., Daoud-Elias M. et al. Influence of long term oral anticoagulants upon prothrombin fragment 1+2, thrombin-antithrombin III complex and D-dimer levels in patients affected by proximal vein thrombosis. Thromb. Haemost. 1993; 69: 302-305.
  18. Hirsh J., Kearon C., Ginsberg J. Duration of anticoagulant therapy after first episode of venous thrombosis in patients with inherited thrombophilia. Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2174- 2177.
  19. Levine M. N., Rascobe G., Landefeld S., Kearon C. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001; 119: 108-121.
  20. van der Meer F. J., Rosendaal F. R., Vandenbroucke J. P., Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk factors. Arch. Intern. Med. 1993; 153: 1557-1562.
  21. Makris M., Watson H. G. The management of coumarin-induced over-coagulation. Br. J. Haematol. 2001; 114: 271-280.
  22. Fihn S. D., McDonell M., Martin D. et al. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study warfarin optimized outpatient follow-up study group. Ann. Intern. Med. 1993; 118: 511-520.
  23. Taube J., Halsall D., Baglin T. Influence of cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood 2000; 96: 1816-1819.
  24. Higashi M., Veenstra D., Midori Kondo L. et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation - related outcomes during warfarin therapy. J. A. M. A. 2002; 287: 1690-1698.
  25. Joffe H. V., Xu R., Johnson F. B. et al. Warfarin dosing and cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Thromb. Haemost. 2004; 91: 1123-1128.
  26. Aithal G. P., Day C. P., Kesteven P. J., Daly A. K. Association of polymorphisms in cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999; 353: 717-719.
  27. Gage B. F., Lesko L. J. Pharmacogenetics of warfarin: regulatory, scientific, and clinical issues. J. Thromb. Thrombolys. 2008; 25: 45-51.
  28. Li T., Chang C. Y., .Jin D. Y. et al. Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase. Nature 2004; 427: 541-544.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2010

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».