Том 59, № 7 (2023)
ОБЗОР
Аллостерические сайты и аллостерические регуляторы g-белок-сопряженных рецепторов – серые кардиналы сигнальной трансдукции
Аннотация
Мембранные рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCR), являются ключевыми компонентами большинства эукариотических сигнальных систем, осуществляя передачу внешних сигналов к внутриклеточным эффекторным белкам. Активация GPCR осуществляется посредством специфического связывания различных по природе лигандов с их ортостерическим сайтом. Однако регуляция сродства ортостерического агониста к рецептору, контроль эффективности ответа, а также выбор предпочтительно активируемого внутриклеточного сигнального каскада осуществляются с помощью аллостерических механизмов. Это обусловлено присутствием в GPCR множества аллостерических сайтов, которые различаются по структурно-функциональной организации и топологии в молекуле рецептора, располагаясь во всех его функциональных субдоменах. Эндогенными регуляторами этих сайтов являются простые ионы (Na+, Zn2+, Mg2+, Ca2+, Cl– и другие), липиды (холестерин, фосфолипиды, стероиды), аминокислоты и их производные, полипептиды, а также сигнальные белки, образующие с GPCR функционально активные комплексы (G-белки, β-аррестины, RAMP), и аутоантитела к внеклеточным участкам GPCR. По фармакологической активности лиганды аллостерических сайтов GPCR подразделяют на позитивные, негативные или нейтральные модуляторы эффектов ортостерических агонистов, а также на полные и инверсионные агонисты или нейтральные антагонисты, которые влияют на базальную активность рецептора в отсутствие ортостерического агониста, хотя возможно совмещение свойств модулятора и агониста. Множественность аллостерических сайтов и аллостерических регуляторов, сложные взаимодействия между ними, вовлечение аллостерических механизмов в формирование рецепторных комплексов играют ключевую роль в тонкой настройке функциональной активности сигнальных каскадов, в предвзятом агонизме, предопределяют процессы десенситизации рецепторов и судьбу рецепторного комплекса после передачи гормонального сигнала. В обзоре суммированы и проанализированы современные представления и новые тенденции в области изучения аллостерической регуляции GPCR, локализации и функциональной роли аллостерических сайтов, их эндогенных и синтетических лигандов. В качестве примера подробно рассмотрены синтетические аллостерические регуляторы рецепторов тиреотропного и лютеинизирующего гормонов как потенциальных лекарственных препаратов для коррекции эндокринных расстройств.
559-658
