Особенности кристаллической структуры и токсичности полиморфных модификаций родентицидной субстанции «дифенацин»

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

По оригинальным методикам получены две новые полиморфные формы (I и II) 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3 (C23H16O3, «дифенацин», ДФ). Кристаллические структуры полиморфных форм, расшифрованные с помощью метода РСА (рентгеноструктурного анализа), сравнили с известной модификацией (III). Структура последней была повторно выделена и исследована при низкой температуре. Кристаллографические параметры полиморфных форм ДФ: (I) – пр.гр. Pna21: a = 8.549(2), b = 35.323(7), c = 5.803(1) Å, Z = 4; (II) – пр.гр. P 21/c: a = 25.856(1), b = 12.363(1), c = 16.081(1) Å, β = 94.00(1)°, Z = 12; (III) – пр.гр. P 21/n: a = 10.365(2) Å, b = 12.239(2) Å, c = 13.227(2) Å, β = 95.83(1)°, Z = 4. Съемка образцов (I) и (II) осуществлена при комнатной температуре, для (III) – при 173 К. Установлено, что число независимых молекул в полиморфах различно: для (I) и (III) – одна молекула и три независимые молекулы в полиморфе (II). В кристаллах дифенацина конформация нейтральных молекул C23H16O3 стабилизирована внутримолекулярной водородной связью с локализацией енольного протона возле атома кислорода кетогруппы ацильного фрагмента. В кристаллических упаковках модификаций обнаруживаются различные наборы контактов С–Н…О одновременно с образованием межмолекулярных π–π-стэкинг-взаимодействий индандионатных фрагментов, при этом межплоскостные расстояния варьируются от 3.50 до 3.65 Å. Сделан вывод о том, что молекула C23H16O3 не содержит хирального центра, однако в кристаллах фенильные группы в ацильном заместителе неэквивалентны, что должно приводить к оптической активности (стереоизомеры в равных количествах). Эффективность полиморфных форм оказалась близкой при одинаковой дозировке 2.28 мг/кг для белых крыс.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

2-(Дифенилацетил)индандион-1,3 (ДФ) является представителем ряда 2-ацилиндандионов-1,3, и его биологическое действие давно описано – наряду с другими гомологами данное производное оказывает мощное антикоагулянтное воздействие на теплокровных животных и на человека. Торговыми названиями являются «Дифенацин» [1] и «Дипаксин» [2] соответственно. В качестве лекарственного средства «Дипаксин» не одно десятилетие использовался как антикоагулянт непрямого действия в терапии при профилактике и лечении тромбозов, тромбоэмболий и других заболеваний системы свертываемости крови, однако наличие ряда побочных реакций привело к его замене в терапевтической практике. В настоящее время ДФ используется в качестве активного компонента дератизационных средств (борьба с грызунами) [3].

Известно, что ДФ, как и многие органические соединения, кристаллизуется в решетках низших сингоний и способен существовать в нескольких полиморфных модификациях [4]. Однако в литературе приведены параметры элементарной ячейки только для одной из них [5]. Низкая точность структурных данных, приведенных в последней работе, в сочетании с необходимостью актуализации сведений «структура – биоактивность», стимулировали к проведению повторного исследования строения кристаллов ДФ [6].

Ранее нами были проведены исследования порошкообразных препаратов ДФ [7], включающие ИК-спектроскопию и установление токсикологических характеристик для лабораторных животных (исследование эффективности проводилось на белых крысах методом per os). Однако дальнейшее изучение образцов ДФ выявило неоднородный фазовый состав последних. Удалось достаточно четко зафиксировать [7] наличие двух групп образцов: преимущественно содержащих полиморфную форму IV или же смеси IV с формой I в разных соотношениях. Для порошков индивидуальной полиморфной формы IV отмечались либрации параметров ячеек до значений 0.5 Å и 1.0°, что ранее было обнаружено для ближайшего гомолога [8].

Данное исследование направлено на установление конформационных особенностей независимых молекул в упаковках полиморфных форм ДФ.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

В работе были использованы две технические субстанции дифенацин (CAS Number [82-66-6]) китайских производителей. Изопропанол («х.ч.», ГОСТ 18300-87), хлороформ («х.ч.», ТУ 6-09-06-4263), ацетон («ос.ч.», 9-5 ОП-2, ТУ 2633-039-44493179-00 с изм. 1, 2), хлористый метилен («х.ч.», ТУ 2631-019-44493179-98 с изм. 1, 2, 3), уксусная кислота («х.ч.», ГОСТ 61-75), ацетонитрил (для ВЭЖХ, “Panreac”, Испания), 1,4-диоксан («ч.д.а.», ГОСТ 10455-80), гексан (для ВЭЖХ, “Panreac”, Испания), этанол (для ВЭЖХ, “Panreac”, Испания), нитрометан (99% “Acros Organics”), диэтиловый эфир («ч.д.а.», ТУ 2600-001-43852015-10) использовались без предварительной очистки.

В процессе работы из технической субстанции по описанной процедуре [6] получена кристаллическая модификация IV. Оригинальными методами были выделены модификации I и II [9, 10]. Модификация III была выделена из нитрометана. В дальнейшем кристаллические фазы (I, II, IV) исследованы различными методами, в том числе методом рентгенофазового анализа.

Рентгенофазовый анализ (РФА) образцов проводили на дифрактометре Bruker D8 Advance (CuKα -излучение) в диапазоне углов 5° – 60° 2θ с шагом 0.020 2θ и выдержкой не менее 0.3 с/шаг. Дифрактограммы индицировали с использованием базы данных PDF2 (2012).

Рентгеноструктурные исследования монокристаллов (I, II, IV) проведены на дифрактометре “StadiVari Pilatus 100K” фирмы STOE, CuKα-излучение (для II), от генератора GeniX3D Cu HF с микрофокусной рентгеновской трубкой и многослойным тонкопленочным эллипсоидальным монохроматором FOX3D HF фирмы Xenocs (Франция). Для исследования полиморфов I и III использовали MoKα-излучение, плоский графитовый монохроматор, монокапиллярный коллиматор.

Сбор данных, определение и уточнение параметров элементарных ячеек, обработка дифракционных данных проведено посредством пакета программ “STOE X-Area”. Для кристалла II интенсивности рефлексов на фреймах, полученных с двумерного детектора, масштабировались с помощью программы LANA, входящей в пакет X-Area. С помощью алгоритма, включенного в программу LANA, минимизировали разности интенсивностей симметрически эквивалентных рефлексов (метод multi-scan). Съемка кристалла II на медном излучении диктовалась стремлением получения большего количества дифракционных пиков в зависимости от угла ʘ, однако полностью преодолеть слабую дифракционную способность кристаллов данного образца не удалось – в основном из-за маленьких размеров кристаллов. Для соединений I, III, отснятых на более жестком излучении, поправка на поглощение не вводилась.

Структуры решены прямым методом, реализованным в комплексе программ SHELXS-97 [11]. Уточнение позиционных и тепловых параметров неводородных атомов проведено в полноматричном анизотропном приближении. Положения атомов водорода при атомах углерода – расчетные, уточненные по методу «наездник». Положение атомов водорода при оксигруппах и «хиральном» атоме углерода (С11, рис. 1) найдены из синтезов Фурье и уточнялись свободно. Основные кристаллографические параметры приведены в табл. 1, основные длины связей – в табл. 2, параметры ВМВС и слабых взаимодействий – в табл. 3–5, геометрические параметры конформаций ароматических систем в индивидуальных молекулах полиморфных форм I–IV – в табл. 6. Более подробную информацию о геометрии молекул в кристалле можно получить, используя файлы, депонированные в Кембриджской базе структурных данных. CCDC номер 2214752 (I), 2214753 (II), 2214939 (III), ZZZHTG01 (IV), www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

 

Рис. 1. Молекула ДФ с обозначением важнейших атомов

 

Таблица 1. Кристаллографические параметры и параметры расшифровки и уточнения C23H16O3

Эмпирическая формула

IV

I

II

III

Код соединения ССDC

ZZZHTG01

2214752

2214753

2214939

Формула

C23H16O3

C23H16O3

3(C23H16O3)

C23H16O3

М, г/моль

340.36

340.36

3(340.36)

340.36

T, K

293(2)

295(2)

293(2)

173

Пр. гр., Z

Р 21/n, 4

Рna21, 4

Р 21/c, 4

Р 21/n, 4

a, Å

10.459(3)

8.5490(17)

25.8557(10)

10.3653(15)

b, Å

12.354(2)

35.323(7)

12.3627(10)

12.2392(16)

c, Å

13.290(3)

5.8030(12)

16.0811(10)

13.2269(19)

β, град

96.67(1)

90.0

94.00(1)

95.834(4)

V, Å3

1705.6

1752.4(6)

5127.7(6)

1669.3(4)

ρ (выч), г/см3

1.325

1.551

1.355

1.350

F(000)

712

832

2200

708

µ(MoKα), мм-1

0.087

1.591

0.798*

0.089

Тип/область сканирования по θ, град.

ω/2.26–30.24

ω/1.15–25.65

ω/3.43–53.96

ω/2.27–26.41

Интервалы индексов отражений

–14 ≤ h ≤ 14, 0 ≤ k ≤ 17, –18 ≤ l ≤ 0

–1 ≥ h ≤ 10, –40 ≤ k ≤ 40, 0 ≤ l ≤ 7

–7 ≤ h ≤ 27, –12≤ k ≤ 7, –16 ≤ l≤ 16.

–12 ≥ h ≤ 5, –15 ≤ k ≤ 14, –15 ≤ l ≤ 16

Общее число отражений

2527

4072

7448

7151

Число независимых отражений

2438

1822

6154

3248

Число отражений, I >2σ(I)

2423

964

2023

1656

R1 (I>2σ(I))

0.0533, wR2 = 0.0551

0.0354, wR2 = 0.1127

0.0751, wR2 = 0.1178

0.0446, wR2 = 0.1212

wR2 (по всем рефлексам)

0.1463, wR2 = 0.1521

0.0871, wR2 = 0.1281

0.1887, wR2 = 0.2770

0.0792, wR2 = 0.0995

GOOF

1.056

0.775

0.824

0.878

Остаточная электронная плотность min/max, e Å–3.

0.001/0.004

0.024/0.197

0.115/0.450

0/0

* µ(CuKα), мм–1.

 

Таблица 2. Отдельные длины связей (d, Å)

Связь/угол

IIa

IIb

IIc

Id

IVe

IIIf

O(3)–C(10)

1.326

1.320

1.321

1.336

1.325

1.330

O(3)–H(O3)

1.148

1.043

0.847

1.094

1.046

1.071

O(2)–C(3)

1.229

1.229

1.235

1.238

1.236

1.242

O(1)–C(1)

1.227

1.223

1.225

1.215

1.209

1.224

C(1)–C(9)

1.489

1.486

1.489

1.496

1.494

1.497

C(1)–C(2)

1.464

1.468

1.468

1.465

1.486

1.479

C(9)–C(8)

1.384

1.385

1.382

1.377

1.393

1.377

C(9)–C(4)

1.387

1.386

1.387

1.386

1.384

1.395

C(8)–C(7)

1.383

1.380

1.378

1.388

1.372

1.381

C(8)–H(8)

1.085

1.045

1.122

1.007

0.857

0.949

C(7)–C(6)

1.378

1.376

1.368

1.381

1.372

1.383

C(7)–H(7)

0.910

0.842

0.880

1.040

1.022

0.950

C(6)–C(5)

1.376

1.384

1.390

1.378

1.387

1.390

C(6)–H(6)

0.989

1.156

1.004

0.973

1.058

0.950

C(5)–C(4)

1.379

1.388

1.377

1.386

1.378

1.376

C(5)–H(5)

0.967

0.914

0.913

0.860

0.722

0.949

C(4)–C(3)

1.480

1.478

1.475

1.475

1.495

1.485

C(3)–C(2)

1.447

1.450

1.445

1.450

1.437

1.449

C(2)–C(10)

1.369

1.364

1.375

1.357

1.375

1.361

C(10)–C(11)

1.495

1.510

1.504

1.501

1.494

1.501

C(11)–C(18)

1.535

1.522

1.523

1.507

1.526

1.532

C(11)–C(12)

1.525

1.521

1.529

1.515

1.525

1.525

C(11)–H(11)

0.907

0.997

0.948

0.902

0.981

1.000

C(18)–C(23)

1.383

1.372

1.379

1.385

1.385

1.384

C(18)–C(19)

1.379

1.384

1.388

1.379

1.377

1.387

C(23)–C(22)

1.387

1.396

1.386

1.365

1.394

1.391

C(23)–H(23)

0.996

1.016

0.943

0.980

0.907

0.950

C(22)–C(21)

1.375

1.375

1.371

1.376

1.376

1.381

C(22)–H(22)

1.003

1.000

0.987

1.101

1.036

0.949

C(21)–C(20)

1.362

1.357

1.360

1.349

1.364

1.385

C(21)–H(21)

1.068

1.055

1.077

1.122

1.154

0.949

C(20)–C(19)

1.391

1.392

1.386

1.400

1.390

1.383

C(20)–H(20)

0.929

0.904

1.028

1.039

0.968

0.950

C(19)-H(19)

0.945

0.917

0.948

0.943

0.924

0.949

C(12)-C(13)

1.383

1.378

1.379

1.385

1.404

1.390

C(12)-C(17)

1.379

1.391

1.377

1.383

1.386

1.391

C(13)-C(14)

1.388

1.386

1.386

1.384

1.373

1.384

C(13)-H(13)

0.953

0.959

0.918

0.986

0.875

0.951

C(14)-C(15)

1.373

1.383

1.362

1.373

1.376

1.385

C(14)-H(14)

1.078

1.082

0.977

1.138

0.775

0.951

C(15)-C(16)

1.381

1.380

1.376

1.354

1.376

1.374

C(15)-H(15)

0.882

0.992

1.048

0.988

1.005

0.950

C(16)-C(17)

1.391

1.385

1.396

1.393

1.380

1.385

C(16)-H(16)

1.086

–

1.001

1.023

1.052

0.950

C(17)-H(17)

0.980

0.847

0.974

0.843

0.859

0.950

 

Таблица 3. Геометрические параметры ВМВС О–Н…О в кристаллах полиморфных форм I–IV (d, Å) и валентные углы (ω, град)

ДФ

Контакт

О–Н

О…О

Н…О

О–Н–О

IIV

О(3е)–Н(О3е)…О(2е)

1.046

2.585

1.677

142.3

II

О(3d)–Н(О3d)…О(2d)

1.094

2.598

1.600

148.7

III

О(3a)–Н(О3a)…О(2a)

О(3b)–Н(О3b)…О(2b)

О(3c)–Н(О3c)…О(2c)

1.148

1.043

0.847

2.600

2.599

2.585

1.509

1.603

1.778

156.0

158.1

158.7

IIII

О(3f)–Н(О3f)…О(2f)

1.071

2.594

1.593

153.1

 

Таблица 4. Геометрические параметры контактов С-Н…О в кристаллах полиморфных форм I–IV (d, Å) и валентные углы (ω, град)

ДФ

Контакт

С–Н

С…О

Н…О

С–Н–О

IV

С(23е)–Н(23е)…О(2е)

С(11е)–Н(11е)…О(1е)

0.907

0.981

3.461

3.193

2.563

2.383

170.7

139.5

I

С(8d)–Н(8d)…О(2d)

С(19d)–Н(19d)…О(1d)

С(11d)–Н(11d)…О(1d)

1.007

0.943

0.902

3.214

3.283

3.122

2.456

2.466

2.451

131.5

144.9

131.4

II

С(23a)–Н(23a)…О(2a)

С(11а)–Н(11а)…О(1а)

С(23b)–Н(23b)…О(2b)

С(11b)–Н(11b)…О(1b)

С(17c)–Н(17c)…О(2c)

С(11c)–Н(11c)…О(1c)

0.996

0.907

1.016

0.997

0.974

0.948

3.499

3.164

3.506

3.174

3.506

3.172

2.535

2.387

2.517

2.365

2.558

2.408

162.7

143.7

164.5

137.7

164.2

137.5

III

С(23f)–Н(23f)…О(2f)

С(11f)–Н(11f)…О(1f)

0.950

1.000

3.442

3.174

2.522

2.391

162.9

134.5

 

Таблица 5. Реализация π-стэкинг-взаимодействий между ароматическими фрагментами мономерных субъединиц в кристаллических упаковках ДФ

ДФ

Аттрактивные взаимодействия С–Н…π PD-типа

Аттрактивные взаимодействия

С–Н…π Т-типа

IV

C(1е)–C(10е), «голова–хвост», dmin=3.54Å

C(6е)…C(12e)–C(17е)

I

C(1d)–C(10d), «голова–хвост», dmin=3.60Å

C(6d)…C(18d)–C(23d)

C(22d)…C(12d)–C(17d)

II

C(1b)–C(10b)…C(1c)–C(10c), «голова–хвост», dmin=3.53Å

C(1a)–C(10a)…C(12a)–C(17a), dmin=3.65Å

C(6b)…C(18c)–C(23c)

C(6c)…C(12b)–C(17b)

C(16a)…C(18a)–C(23a)

C(22c)…C(18b)–C(23b)

III

C(1f)–C(10f), «голова–хвост», dmin=3.50Å

C(16f)…C(18f)–C(23f)

 

Таблица 6. Геометрические параметры конформаций ароматических систем в индивидуальных молекулах a–е полиморфных форм I–IV (d, Å) и валентные (межплоскостные) углы (ω, град)

Параметры

IVе

Id

II

IIIf

a

b

c

С(10)–C(11)–C(12), град

С(10)–C(11)–C(18), град

С(12)–C(11)–C(18), град

106.9

111.8

116.0

113.7

111.3

112.9

108.4

111.4

116.3

107.7

112.0

116.6

112.0

108.0

116.5

107.7

111.5

115.9

Угол 1–2*

103.5

86.0

104.0

74.8

74.6

103.9

Угол 1–3

75.3

65.5

74.6

103.8

103.8

75.4

Угол 2–3

115.3

87.2

114.6

114.7

114.5

115.2

Отклонение от плоскости 1 (Å)

0.027

0.059

0.030

0.030

0.030

0.029

* Плоскость 1: С(1)…С(11), О(1), О(2), О(3). Плоскость 2: С(11), С(18)…С(23). Плоскость 3: С(11), С(12)…С(17).

 

Графика осуществлена с помощью программы DIAMOND [12].

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Анализ параметров элементарных ячеек и пространственных групп (табл. 1) показал, что варьирование условий кристаллизации позволило получить три различных полиморфа молекулы 2-(дифенилацетил)индандиона-1,3. Отметим, что две полиморфные формы кристаллизуются в моноклинной сингонии (P21/c, P21/n – центросимметричные пространственные группы) и один полиморф (II) – в орторомбической сингонии (Pna21, нецентросимметричная пространственная группа).

Для гомологической серии 2-(ацил)замещенных индандионов-1,3 методом РСА были исследованы первые представители ряда – 2-(ацетил)индандион-1,3 (метиловое производное), его дейтероаналог [13, 14], а также практически значимый инсектицид 2-(триметилацетил)индандион-1,3 [14, 15] и 2-(4′-диметиламиноноциннамоил)индандион-1,3 [16]. Установлено, что структурными единицами для них являются нейтральные молекулы, конфигурация которых стабилизирована внутримолекулярной водородной связью (ВМВС), «енольный» атом водорода (или атом дейтерия [13]) локализуется у атома кислорода кето-группы ацильного фрагмента, при этом образуется псевдоциклическая хелатная структура. В кристаллической структуре молекулы располагаются парами (псевдодимерами), однако упаковочные мотивы для каждого соединения отличаются. Если для 2-(ацетил)- и 2-(триметилацетил)индандионов-1,3 нейтральные молекулы располагаются парами по типу «хвост к голове», а плоскости индандионовых фрагментов незначительно сдвинуты по направлению друг к другу, то для 2-(4′-диметиламиноноциннамоил)индандиона-1,3 молекулы располагаются по типу «голова к голове» почти друг над другом. Образование псевдодимерных фрагментов за счет π–π-стэкинг-взаимодействий индандионатных фрагментов, расположенных друг относительно друга по «хвост к голове», наблюдается для некоторых координационных соединений 2-(ацил)производных индандиона-1,3 [17–20]. В 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-дионе [8] не удалось зафиксировать образование димеров «голова к голове». В то же время для одной из выделенных полиморфных форм данного производного наблюдается образование более «рыхлой» ленточной структуры за счет реализации стэкинг-взаимодействия С–Н… π Т-типа для индандионатных остовов и дополнительного связывания димеров между собой.

Известно, что при наличии в плоской циклической структуре (или в сопряженном с такой структурой фрагменте) гетероатома (N, S) возможно осуществление переноса заряда между молекулами, входящими в псевдодимер. При этом молекулы могут располагаться индандионатными фрагментами как по типу «голова к голове» друг над другом [16, 21], так и по типу «хвост к голове» [22–29]. Расстояния между соседними молекулами в псевдодимерах в этих примерах меняются от 3.33 до 4.00 Å.

Несмотря на то что ДФ ранее был исследован различными физико-химическими методами, его кристаллическая структура до настоящего времени детально не изучена. Авторы работы [5] определили только точечную группу симметрии и параметры ячейки для кристаллов ДФ с температурой плавления 146–147 °С (моноклинная сингония, пр. гр. P 21/с, a = 10.35, b = 12.36, с = 13.24 Å; b = 95.13°, Z = 4). Представленные нами в работе [6] параметры для ДФ близки к данным, полученным для модификации IV [5].

Рассматривая строение молекулы ДФ, ее можно представить состоящей из трех плоских фрагментов. Фрагмент 1 – это индандион-1,3; фрагменты 2, 3 – фенильные кольца. На рис. 1 приведена нумерация атомов, использованная для всех выделенных модификаций ДФ. В полиморфе II молекулы пронумерованы как N, N_A, N_B (три независимые молекулы, N – номера соответствующих атомов для всех полиморфов).

Опираясь на рис. 1, видим, что в плоскости индандиона (плоскость 1) могут находиться атом кислорода О3, атомы углерода С10, С11 и атомы водорода при атомах С11 (H11) и О3 (H32). Такая конфигурация атомов стала возможной из-за наличия внутримолекулярных водородных связей O3–H32…O2 и более слабой C11–H11...O1.

Указанные водородные связи в совокупности с π-системой двойной связи С2–С10 препятствуют конфигурационным изменениям вокруг связи С10–С11.

Суммируя вышесказанное, можно отметить, что описанные взаимодействия способствуют закреплению энергетически выгодной конфигурации молекулы. Рассмотрим, насколько данное предположение верно в свете экспериментальных данных, полученных для ДФ. Для четырех молекул (полиморф III и три независимые молекулы полиморфа II) значение торсионного угла O3–C10–C11–H11 находится в пределах 180±5°, что, учитывая свободное уточнение позиционных параметров атома водорода H11, хорошо согласуется с указанными выше предположениями, основанными на внутримолекулярных взаимодействиях. Но значение угла O3–C10–C11–H11, равное 155°, в молекуле полиморфной формы I существенно отличается от 180°. В дополнение: атом углерода С11 молекулы этого полиморфа выходит из плоскости, проведенной через атомы индандиона, торсионный угол C1–C2–C10–C11 – около 4°. Атомы С10 и С11 выходят за пределы среднеквадратичной плоскости индандионатного фрагмента (среднеквадратичная плоскость проведена через атомы С1, …, С9) на 0.140(5), 0.361(5) Å соответственно. Есть и другие различия в строении молекулы в кристалле полиморфной формы I.

Рассмотрим химические связи С11–С12 и С11–С18, вокруг которых, так же как и вокруг С10–С11 (sp2–sp3), возможна конформационная изомерия молекулы.

Как было отмечено ранее, на конформационную подвижность индандионового бицикла вокруг связи С10–С11 влияют внутримолекулярные водородные связи. Можно предположить, что взаимное расположение фенильных колец (плоскости 2 и 3) прежде всего реализуется за счет стремления атома водорода Н11 к максимальному взаимодействию с π-системой фенильного кольца, а также из-за стремления минимизировать взаимное отталкивание фенильных колец. Для выполнения первого условия атом водорода H11 должен располагаться ортогонально плоскости фенильного кольца, при этом вероятность того, что другое фенильное кольцо будет располагаться ортогонально водороду H11, мала, поскольку это приводит к большим стерическим затруднениям между фенильными кольцами. Статистический анализ большого количества литературных данных для молекул, содержащих при атоме углерода (С11) два фенильных кольца, атом водорода и атом углерода, показал, что плоскость симметрии, проходящая через атомы С1, … С10, С11, маловероятна. Эта вероятность стремиться к нулю, если атом С10 (как и в нашем случае) находится в sp3-гибридном состоянии. Фенильные кольца в подобных молекулах не связаны плоскостью симметрии. Таким образом, получается, что атом С11 является хиральным и молекула может проявлять оптическую активность. Из вышесказанного следует, что в кристаллах всех полиморфных модификаций мы наблюдаем стереоизомеры в равных количествах, т.е. рацемат (пространственные группы всех полиморфов содержат плоскости).

Хорошей моделью для иллюстрации данного вывода и демонстрации стереоизомеров на основе исследованной молекулы является полиморф II. В ячейке модификации II содержатся три независимые молекулы (N, N_A, N_B). Молекулы N и N_A пространственно полностью совпадают (рис. 2а), в то время как их стереоизомер (N_B) при наложении показывает различие в расположении фенильных колец (рис. 2б, в). Фрагменты молекул N_A и N_B (соответственно N и N_B) при наложении (с минимизацией среднеквадратичных отклонений соответствующих атомов) не совпадают.

 

Рис. 2. Результат наложения молекул в II N и N_B (а–в)

 

Для четырех молекул (II и III) угол между плоскостями фенильных колец равен значению около 66±1°, но для полиморфной формы I значение соответствующего угла составляет почти 90° (87.4(1)°), что, несомненно, является следствием особенностей кристаллической упаковки данного полиморфа. В чем эти особенности и какие межмолекулярные силы их определяют?

В кристаллической структуре I, по-видимому, индандионатный фрагмент оказывает доминирующее влияние на упаковку. Водородные связи O2...H8* по принципу «голова–хвост» способствуют образованию плоских лент (рис. 3), а ленты, в свою очередь, подчиняясь плотнейшей упаковке плоских систем, π–π- и диполь–дипольному взаимодействиям, образуют стенки из индандионатных фрагметов молекулы (рис. 3).

 

Рис. 3. Упаковка молекул в I. Образование цепочечных структур и выстраивание их в супрамолекулярные образования

 

Подобная стенка является супрамолекулярным образованием, и при образовании кристаллической структуры I реализуется в первую очередь ее выстраивание. В таких жестких условиях дифенильные фрагменты молекул «вынуждены подстраиваться», вызывая более напряженное расположение фенильных групп, выход атомов C10, C11 из плоскости и т.д.

В других двух полиморфных формах нет четко выраженного расположения частей молекул, реализованных в форме I. По данным структурного анализа, в модификациях (II и III) многочисленные дисперсионные и H…π-взаимодействия более изотропны в пространстве элементарной ячейки, геометрия молекулы менее напряжена и более соответствует геометрии молекул в свободном состоянии. Для проверки этих представлений можно провести соответствующие расчеты, что будет являться следующим шагом наших исследований.

Анализ структурных данных показал, что различие между ранее описанной нами [6] полиморфной формой IV и 2-ацетил-, 2-триметилацетил-производными индандиона-1,3, по данным РСА [13, 14], заключается в большем смещении плоскостей псевдоциклической индандионатной системы почти до стопочной формы в димерном фрагменте для ДФ (рис. 4). Подобное расположение молекул ДФ в димере можно объяснить более выгодной упаковкой, обеспечивающей, по-видимому, наименьшее разупорядочивание объемного дифенилацетильного заместителя (расстояние между молекулами в димере составляет 3.64 Å). Проведенные нами ранее квантовохимические вычисления для псевдодимеров, где в качестве стартовой выступала Z-матрица, полученная из рентгеновского эксперимента полиморфной формы IV, подтвердили отсутствие переноса заряда между молекулами в димере.

 

Рис. 4. Упаковка молекул в IV (атомы водорода не показаны)

 

Отдельно стоит остановиться на возможности реализации той или иной формы («кето» или «енольной») при образовании ВМВС для полиморфов ДФ. Приведенные в табл. 2 длины связей и углы во всех полиморфных формах указывают исключительно на реализацию «енольной» формы, что подтверждается большинством литературных сведений [8], за исключением работы [30], описывающей именно «кето»-форму, и работы [29], где в кристаллической ячейке присутствуют сразу две таутомерные единицы. Ранее мы провели самостоятельные исследования и пришли к выводу, что интерпретация «кето»-формы для 2-ацилпроизводного-1,3, рассматриваемого в [29], является ошибочной [8]. Изучение III (минимальные отличия от формы IV) при –150°С, в условиях, когда прототропия между «кето» и «енольной» формами максимально подавлена, наблюдается даже чуть большая делокализация протона между двумя кето-группами, чем для IV при комнатной температуре. Длина связи О(3)–Н(О3) составляет 1.071 Å (табл. 2), что не только достаточно близко для IV (1.046 Å), но и вписывается в диапазон значений для II (0.847–1.148 Å). Другие параметры ВМВС (табл. 3) для всех шести индивидуальных молекул в полиморфах (обозначенных нами как IIa, IIb, IIс, Id, IVe и IIIf) оставались в пределах, установленных при изучении прототропии для гомолога [31] и других производных [32, 33].

Оптимально было бы попытаться «решить» разом задачу образования полиморфов исключительно за счет реализации «кето» или «енольной» форм, хотя именно реализация ВМВС с образованием одного из таутомеров будет самым выигрышным (энергетический фактор) [33]. Сложно представить реализацию межмолекулярных водородных связей (ММВС) для стерически затрудненных молекул, к которым следует отнести ДФ. Другими претендентами на стабилизацию конформации в полиморфе могут служить кооперативные эффекты за счет реализации по отдельности или в различных комбинациях, стэкинг С–Н…π-взаимодействий всех типов [34] и коротких С–Н…О-контактов [33]. Поскольку подтвержденное экспериментально для ДФ отсутствие разнообразия во ВМВС и ММВС накладывается на отсутствие переноса заряда за счет образования комплекса, то, скорее всего, именно комбинация слабых ненаправленных взаимодействий D–H…A в конечном итоге привела к реализации различных упаковочных мотивов в изученных полиморфных формах.

Действительно, для всех трех полиморфных форм помимо С–Н…π PD-стэкинга наблюдаются разные наборы контактов С–Н…О и С–Н…π Т-типа (рис. 5, табл. 4, 5). Реализуется следующее число наборов: (2+1) для IV (III), (3+2) для I и (6+4) для IIa–с соответственно для С–Н…О и С–Н…π Т-типа. Стоит отметить, что наличие сразу трех независимых молекул IIa–с в кристаллической ячейке не приводит к другому набору контактов по сравнению с формой IV, однако данная модификация не является наименее плотной (табл. 1), поскольку дополнительно реализуется С–Н…π PD-тип стэкинг-взаимодействия (рис. 6) между плоской индандионатной системой и одним из бензольных колец 2-дифенилацильного заместителя (табл. 5). Ожидаемо самая «напичканная» контактами форма I оказывается самой «плотной» (1.551 г/см3), скорее всего, за счет «стягивания» контактирующих соседних димеров, однако нельзя не заметить, что межплоскостное расстояние в псевдодимере I является лишь срединным (3.60 Å) из интервала значений 3.50–3.65 Å для оставшихся полиморфов. Наименее «плотной» (1.325 г/см3) оказалась форма IV, для которой межплоскостное расстояние в псевдодимере – одно из самых низких при комнатной температуре 3.54 Å, тогда как для III при –150 °С упаковка ожидаемо плотнее (1.350 г/см3) при сокращении межплоскостного расстояния до 3.50 Å.

 

Рис. 5. Реализация межмолекулярных взаимодействий D–H…A-контактов для атомов кислорода в молекулах a–е полиморфных форм I, II, IV

 

Рис. 6. Упаковка молекул в II (реализация набора ВМВС, π–π-стэкинг-взаимодействий и С–Н…О-контактов)

 

Поскольку молекулы в полиморфах IV и III демонстрируют одинаковый набор контактов, можно предположить, что за различия в обьеме/плотности упаковки может отвечать чуть более компактная конформация объемных ароматических групп в 2-дифенилацильном фрагменте. Однако сравнение конформаций для плоских фенильных групп ацильного заместителя относительно плоскости индандионатного фрагмента (табл. 6) не выявляет значительных отличий как между IV и III, так и для оставшихся I и II.

Ответ на вопрос, за счет чего реализуется богатство форм, близких к IV, выявляемое для образцов в процессе получения из различных сольвосистем, вероятно, связан со скоростью зародышеобразования (кинетический фактор). Что касается реализации наиболее «плотной» формы I, то тут, скорее всего, играет роль термодинамический фактор. По-видимому, именно в случае формы II, когда достигается некий баланс между факторами, удается одномоментно реализовать сразу три независимых молекулярных состояния (IIa, IIb, и IIc), максимально различающихся между всеми изученными формами.

Для всех рассмотренных полиморфов реализуются псевдодимеры, образованные по типу «голова к хвосту». Это относится и к наиболее «плотной» форме I, однако проекция вдоль оси с (рис. 7) демонстрирует образование стопочной структуры из постоянно чередующихся фрагментов по типу «голова к хвосту», а не отдельных димеров, связанных друг с другом.

 

Рис. 7. Вид фрагмента упаковки молекул в I вдоль оси с (атомы водорода не показаны)

 

Исследование температур плавления для I, II и IV неизменно фиксирует максимальную устойчивость более «рыхлой» структуры IV. Этот факт можно списать как на технику проведения эксперимента, так и на обстоятельства, связанные с микропримесями в исследуемых образцах и перекрыванием диапазонов плавления форм. Для ближайшего гомолога различие в Тпл между полиморфными формами, измеренное прецизионно, составило всего 0.5 °С [30]. И поэтому экспериментальное подтверждение термодинамических параметров полиморфов весьма неоднозначно.

При проведении сравнительного эксперимента на токсичность форм I, II и IV использовали образцы, фазовый состав которых подтверждался рентгеновскими методами анализа. Скрининг на одной концентрации (параллельный эксперимент на достаточно ограниченной группе животных) при однократном внутрижелудочном введении в более низкой, чем DL50, дозировке 2.28 мг/кг для ДФ (диапазон значений – 2.7–5.0 мг/кг [3]) не привел к значительным отличиям между формами. Все они продемонстрировали одинаковую эффективность, не превышающую 40% к 6 суткам эксперимента, что позволяет говорить о близости параметров острой токсичности. Этот результат был несколько неожиданным, поскольку ранее для гомолога [8] разница между двумя полиморфами составила более чем 5 раз в условиях проведения прецизионного эксперимента. Формы I, II и IV все же несколько отличаются друг относительно друга по скорости наступления гибели, однако эти отличия, по-видимому, не столь значительно (DL50 между полиморфами будет отличаться минимально) сказываются на величине параметра токсичности.

Рентгеноструктурные исследования проведены с использованием оборудования, приобретенного за счет средств Программы развития Московского государственного университета.

×

About the authors

А. Н. Кочетов

Российский технологический университет – МИРЭА

Author for correspondence.
Email: kochchem@mail.ru
Russian Federation, Москва

Л. А. Носикова

Российский технологический университет – МИРЭА

Email: kochchem@mail.ru
Russian Federation, Москва

З. А. Кудряшова

Российский технологический университет – МИРЭА

Email: kochchem@mail.ru
Russian Federation, Москва

В. В. Чернышев

Институт физической химии и электрохимии РАН; Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: kochchem@mail.ru
Russian Federation, Москва; Москва

В. А. Тафеенко

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: kochchem@mail.ru
Russian Federation, Москва

С. Ф. Дунаев

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: kochchem@mail.ru
Russian Federation, Москва

А. Ю. Цивадзе

Российский технологический университет – МИРЭА; Институт физической химии и электрохимии РАН

Email: kochchem@mail.ru
Russian Federation, Москва; Москва

References

  1. Витол В.Н., Ванаг Г.Я. // Изв. АН Латв. ССР. 1955. № 9. С. 111.
  2. Заева Г.Н., Мальцева М.М., Березовский О.И. и др. // Дезинфекционное дело. 2004. № 3. С. 58.
  3. Кочетов А.Н., Кузьмина Л.Г., Шестаков К.А. // Там же. 2009. № 2. С. 68.
  4. Kuhnert-Brandstaetter M., Wurian I., Geiler M. // Sci. Pharm. 1982. V. 50. № 3. P. 208.
  5. Озол Я.К., Зелмен В.Н., Ванаг Г.Я. // Журн. общ. химии. 1958. Т. 28. № 11. С. 3083.
  6. Палкина К.К., Кочетов А.Н., Савинкина Е.В., Аликберова Л.Ю. // Журн. неорган. химии. 2006. Т. 51. № 11. С. 1852.
  7. Кочетов А.Н., Расницын С.П., Горбунова Ю.Г. и др. // Дезинфекционное дело. 2006. № 3. С. 63.
  8. Кочетов А.Н., Носикова Л.А., Кудряшова З.А. и др. // Журн. физ. химии. 2023. Т. 97. № 6. С. 904.
  9. Заявка на изобретение РФ № 2022118523 от 07.07.2022.
  10. Заявка на изобретение РФ № 2023105751 от 13.03.2023.
  11. Sheldrick G.M. Acta Crystallogr. 2008. A. 64. 112.
  12. Brandenburg K. DIAMOND, Release 2.1d; Crystal Impact GbR: Bonn, Germany. 2000.
  13. Антипин М.Ю., Петрова М.В., Паулиньш Я.Я. и др. // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим. 1989. № 1. С. 102.
  14. Korp J.D., Bernal I., Lemke T.L. // Acta Cryst. B. 1980. V. 36. Р. 428.
  15. Csoregh I., Norrestamorp R. // Acta Cryst. B. 1976. V. 32. Р. 2450.
  16. Магомедова Н.С., Звонкова З.В., Гейта Л.С. и др. // Журн. структурн. химии. 1980. Т. 21. № 2. С. 131.
  17. Ahmedova A., Cador O., Sorace L. et al. // J. Coord. Chem. 2008. V. 61. P. 3879.
  18. Кочетов А.Н., Кузьмина Л.Г. // Журн. неорган. химии. 2009. Т. 54. № 2. С. 283.
  19. Палкина К.К., Кочетов А.Н. // Там же. 2010. Т. 55. № 6. С. 953.
  20. Палкина К.К., Кочетов А.Н. // Там же. 2011. Т. 56. № 6. С. 931.
  21. Varghese B., Srinivasan S., Ramadas S.R., Padmanabhan P.V. // Acta Cryst. С. 1986. V. 42. Р. 1542.
  22. Магомедова Н.С., Звонкова З.В. // Кристаллография. 1978. Т. 23. С. 281.
  23. Precigoux G., Cotrait M., Le Baut G., Leblois D., Courant J. // Acta Cryst. C. 1987. V. 43. 1391.
  24. Enchev V., Abrahams I., Angelova S., Ivanova G. // J. Mol. Struct.: Theochem. 2005. V. 719. P. 169.
  25. Yamamoto Y., Takagishi H., Itoh K. // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. P. 6844.
  26. Ide S., Kendi E., Ozbey S., Ertan N. // Acta Cry st. C. 1994. V. 50. P. 1505.
  27. Ide S., Kendi E., Ertan N. // J. Chem. Cryst. 1994. V. 24. P. 743.
  28. Kendi E., Ozbey S., Ide S., Fun H.-K., Yip B.-C. // Acta Cryst. C. 1995. V. 51. P. 1144.
  29. Song J., Mishima M., Rappoport Z. // Organic Lett. 2007. V. 9. P. 4307.
  30. Dolmella A., Gatto S., Girardi E., Bandoli G. // J. of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177.
  31. Enchev V., Bakalova S., Ivanova G., Stoyanov N. // Chem. Phys. Lett. 1999. V. 314. P. 234.
  32. Bertolasi V., Gilli P., Ferretti V., Gilli G. // Chem. Eur. J. 1996. V. 2. № 8. Р. 925.
  33. Лысенко К.А., Антипин М.Ю. // Изв. АН. Сер. хим. 2001. Т. 50. № 3. С. 400.
  34. Müller-Dethlefs K., Hobza P. // Chem. Rev. V. 100. P. 143.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. DF molecule with labelling of the most important atoms

Download (142KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Result of superposition of molecules in II N and N_B (a-c)

Download (118KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Packing of molecules in I. Formation of chain structures and their alignment into supramolecular formations

Download (211KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Packing of molecules in IV (hydrogen atoms not shown)

Download (226KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. Realisation of intermolecular interactions of D-H...A-contacts for oxygen atoms in molecules of a-e polymorphic forms I, II, IV

Download (200KB)
Indexing metadata
7. Fig. 6. Packing of molecules in II (realisation of a set of VMBCs, π-π-stacking interactions and C-H...O-contacts)

Download (196KB)
Indexing metadata
8. Fig. 7. View of a fragment of molecule packing in I along the c-axis (hydrogen atoms are not shown)

Download (107KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».