Синтез новых макролактонов оксонинового ряда с нафтопиразиновыми фрагментами

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Взаимодействием 3-[(амино-2-нафтил)амино]-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она с о-хинонами получены неизвестные ранее макролактоны оксонинового ряда с нафтопиразиновыми фрагментами.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Ранее мы сообщили о новом методе синтеза макролактонов оксонинового ряда, в основе которого лежала дегидратационно-окислительная конденсация 3-[(амино-2-фенил)амино]-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она с о-хинонами [1].

Известно, что производные хинонов могут обладать противопухолевой [2, 3] и противоинфекционной [4] активностями. Кроме того, некоторые, полученные другим методом из природного хинона лапохола и о-фенилендиамина макролактоны, проявили высокую активность против Mycobacterium tuberculosis [5]. Сходство структур этих макролактонов с нашими позволяет предполагать наличие биологической активности у некоторых из них. Перспективной в этом направлении представлялась замена в синтезе макролактонов о-фенилендиамина на 2,3-диаминонафталин – производное привилегированной нафталиновой структуры [6]. Оказалось, однако, что необходимый для синтеза исходный 3-[(амино-2-нафтил)амино]-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-он 1 в литературе не описан.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Разработанный нами метод его синтеза [7] позволил получить новые макролактоны оксонинового ряда с нафтопиразиновыми фрагментами. Установлено, что кратковременное нагревание эквимолярной смеси 3-[(амино-2-нафтил)амино]-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она 1 и 3,5-ди-трет-бутил-1,2-бензохинона 2 в MeOH с каталитическим количеством CF3COOH приводит к образованию 8,8-диметил-7,8,9-тригидро-2,4-ди-трет-бутилбензо[2, 3]оксонино[4,5-b][5,6-b]нафтопиразин-6-она 3а (схема 1). Строение соединения 3а доказано рентгеноструктурным анализом (рис. 1). Кристаллы выращены из ацетонитрила.

 

Схема 1

 

Рис. 1. Молекулярная структура соединения 3а

 

В ходе реакции происходит образование конденсированного 9-членного гетероцикла. Конформация этого цикла складчатая. В молекуле между трет-бутилзамещенным бензольным кольцом и трициклической g-бензохиноксалиновой системой сопряжение отсутствует, поскольку двугранный угол между их плоскостями составляет 93.2(3)°.

Аналогично синтезу соединения 3а из 3-[(амино-2-нафтил)амино]-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она 1 и 1,2-нафтохинона 2б получен 10,10-диметил-9,10,11-тригидро[1,2-b]нафтооксонин[4,5-b][5,6-b]нафтопиразин-8-он 3б (схема 2). Строение полученного соединения также доказано рентгеноструктурным анализом (рис. 2). Чистота получаемого макролактона в этом случае зависит от чистоты используемого хинона 2б, являющегося соединением неустойчивым. Термически он достаточно стабилен только при температурах ниже 100°C [8]. При продолжительном хранении в нем накапливаются примеси темно-синего цвета. По данным справочника Beilstein [9], со ссылкой на работу[10], стехиометрия образующегося соединения С20H10(:O)2(OH)2 соответствует хингидронной структуре. В одном из экспериментов мы использовали долго хранившийся нафтохинон и получили кристаллы черного цвета. Однако рентгеноструктурное исследование показало, что их структура аналогична полученной для прозрачных желтых кристаллов соединения 3б. Это говорит о том, что хингидронная примесь имеет аморфный характер и располагается на поверхности кристаллов макролактона.

 

Схема 2

 

Рис. 2. Молекулярная структура соединения 3б

 

Молекула соединения 3б построена из трех крупных фрагментов – нафталинового, g-бензохиноксалинового и, занимающего центральное положение, оксонинового, точно так же, как и молекула соединения 3а. В этом случае в молекуле отсутствуют условия для сопряжения ароматического и g-бензохиноксолинового фрагментов, поскольку двугранный угол между плоскостями нафталиновой и g-бензохиноксалиновой системами тоже близок к прямому, 87.4(4)°. Кристаллографические параметры, а также параметры съемки эксперимента, расшифровки и уточнения структур для соединений 3а и 3б приведены в Дополнительных материалах.

Предполагаемый механизм реакции аналогичен предложенному нами в работе [1]. Хинон реагирует одновременно по двум активным центрам молекулы 1 – аминогруппе и енаминному фрагменту. Образующийся в первом случае о-хинонимин 4 выступает в качестве окислителя продукта присоединения хинона к енаминному фрагменту 6, превращая его в соединение 7 – удобный объект перестройки в циклический изомер 8. Дегидратация последнего в карбкатион 9 создает движущую силу расширения циклогексенового кольца в девятичленный макроцикл (схема 3). Характерной особенностью описываемой реакции, согласующейся с предлагаемым механизмом, являются выходы макролактонов, которые всегда ниже 50%. Синтез хинониминов из хинона 2а и первичных ароматических аминов, протекающий в мягких условиях в присутствии НСООН, описан в работе [11].

 

Схема 3

 

ВЫВОДЫ

В заключение следует отметить, что синтез макролактонов 3а и 3б показывает возможность использования в этой реакции не только о-фенилендиамина, но и других ароматических диаминопроизводных, что в дальнейшем может быть использовано для получения новых, потенциально биологически активных структур.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР 1Н, 13С, COSY, HSQC, HMBC получены на спектрометре Bruker AVANCE 600 (600 МГц) при 20°C, растворитель – CDCl3. Масс-спектр соединения 3a записан на спектрометре Finnigan MAT INCOS 50 с прямым вводом пробы (EI, энергия ионизации – 70 эВ). Масс-спектр соединения 3б записан приборе Agilent 6470 Triple Quadrupole Jetstream LC/MS. Колебательные спектры записаны на приборе FT/IR-6800 FTIR spectrometer (JASCO). Рентгеноструктурный анализ выполняли на дифрактометре Venture с приставкой CCD-area D8 (MoKα-излучение, λ = 0.71073) при 150 (3a) или 100 К (3б). Структуры расшифрованы с помощью программы Olex-2 и уточнены на основе алгоритма Гаусса–Ньютона [12–14].

8,8-Диметил-7,8,9-тригидро-2,4-ди-трет-бутилбензо[2, 3]оксоино[4,5-b]-g-бензохиноксалин-6-он (3а). Смесь 0.14 г (0.5 ммоль) соединения 1, 0.11 г (0.5 ммоль) хинона 2а, 5 мл CH3OH и 2 капли CF3COOH нагревали до кипения и полного растворения, затем оставляли на 12 ч. После охлаждения льдом осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и сушили. Выход 0.08 г (33%), желтые кристаллы, т. пл. 240–245°C. Для рентгеноструктурных и спектральных исследований соединение кристаллизовали из CH3CN. ИК-спектр, ν, см–1: 2968 с (t-Bu), 1751 с (C=O), 1195 с, 1172 с, 1095 ш. с (C–O). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д.: 1.13 с (3H, C23H3), 1.30 с (3H, C22H3), 1.37 с (9H, C21H3), 1.40 с (9H, 3C20H3), 2.14 д. д (1H, C7H2,2J 13.02,4J 1.2 Гц), 2.38 д (1H, C7H2,2J 13.00), 2.87 д. д (1H, C9H2,2J 12.8, 4J 1.2 Гц), 2.95 д (1H, C9H2,2J 12.8 Гц), 7.29 д (1H, C1H, J 2.3 Гц), 7.54 м (2H, CHAr), 7.60 д (1H, C3H, J 2.3 Гц), 8.07 м (2H, CHAr), 8.65 с (1H, C16H), 8.67 с (1H, C11H). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δС, м. д.: 24.37 (C22), 30.37 (C20), 31.48 (C21), 34.35 (C23), 34.99 (C18), 35.39 (C19), 36.43 (C8), 44.75 (C7), 48.79 (C9), 124.36 (C1), 125.91 (C3), 126.66 (C13), 126.86 (C14), 127.15 (C15), 127.98 (C11), 128.43 (C12), 128.61 (C15), 133.51 (C17b), 133.89 (C15a), 134.16 (C11a), 137.60 (C10a), 138.47 (C16a), 140.88 (C4), 147.21 (C4a), 149.21 (C2), 153.52 (C17a), 153.58 (C9a), 169.65 (C6). Масс-спектр (EI), m/z (Iотн., %): 480 (100) [M]+, 465 (6), 452 (12), 437 (22), 397 (57), 83 (27).

8,8-Диметил-7,8,9-тригидронафто[1,2-b]оксонино[4,5-b]-g-бензохиноксалин-8-он (3б). Смесь 0.14 г (0.5 ммоль) соединения 1, 0.1 г (0.66 ммоль) хинона 2б, 5 мл CH3OH и 2 капли CF3COOH нагревали до кипения и растворения. Уже через 5 мин начиналась кристаллизация. Смесь выдерживали на льду 1 ч. Осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и сушили. Выход 0.066 г (31%). После перекристаллизации из 6 мл CH3NO2 выход составил 0.054 г (26%), желтые кристаллы, т. пл. 275–280°C. ИК-спектр, ν, см–1: 1749 с (C=O), 1192 с, 1180 с, 1087 ш. с (C–O). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д.: 1.08 с (3H, C21H3), 1.40 с (3H, C20H3), 2.30 с (2H, C9H2), 2.83 д (1H, C11H2, J 12.6 Гц), 2.89 д (1H, C11H2, J 12.6 Гц), 7.56 т (1H, C16H, J 7.6 Гц), 7.57 т (1H, C15H, J 8.1 Гц), 7.59 д (1H, C1H, J 8.1 Гц), 7.64 т (1H, C5H, J 7.0 Гц), 7.65 т (1H, C4H, J 7.0 Гц), 7.96 д (1H, C2H, J 8.1 Гц), 8.00 д (1H, C6H, J 7.0 Гц), 8.01 д (1H, C3H, J 7.0 Гц), 8.08 д (1H, C17H, J 8.1 Гц), 8.11 д (1H, C14H, J 8.1 Гц), 8.68 с (1H, C18H), 8.69 c (1H, C13H). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δС, м. д.: 24.90 (C20), 34.27 (C21), 36.86 (C10), 44.79 (C11), 48.63 (C9), 121.76 (C3), 125.72 (C1), 126.76 (C16), 126.92 (C2a), 126.96 (C2), 127.03 (C15), 127.26 (C13), 127.70 (C5), 137.93 (C18), 127.97 (C4), 128.23 (C6), 128.47 (C14), 128.61 (C17), 128.93 (C6a), 133.96 (C17a), 134.26 (C13a), 135.02 (C19b), 137.56 (C18a), 138.47 (C12a), 146.14 (C6b), 152.70 (C19a), 153.78 (C11a), 169.31 (C8). Масс-спектр, m/z: 419.200 [M + H]+ (вычислено для C32H39N2O2+: 419.1749).

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках государственного задания в сфере научной деятельности (FENW-2020–0031, № 0852–2020–0031).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Дополнительные материалы для этой статьи доступны по doi 10.31857/S0044460X24010071 для авторизованных пользователей.

×

Об авторах

Л. Ю. Ухин

Научно-исследовательский институт физической и органической химии Южного федерального университета

Автор, ответственный за переписку.
Email: lyuhin@sfedu.ru
Россия, Ростов-на-Дону

Л. Г. Кузьмина

Институт общей и неорганической химии имени Н. С. Курнакова Российской академии наук

Email: lyuhin@sfedu.ru
Россия, Москва

В. А. Подшибякин

Научно-исследовательский институт физической и органической химии Южного федерального университета

Email: lyuhin@sfedu.ru
Россия, Ростов-на-Дону

Л. В. Белоусова

Научно-исследовательский институт физической и органической химии Южного федерального университета

Email: lyuhin@sfedu.ru
Россия, Ростов-на-Дону

А. С. Морковник

Научно-исследовательский институт физической и органической химии Южного федерального университета

Email: lyuhin@sfedu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9182-6101
Россия, Ростов-на-Дону

Е. Н. Шепеленко

Федеральный исследовательский центр «Южный научный центр Российской академии наук»

Email: lyuhin@sfedu.ru
Россия, Ростов-на-Дону

Г. С. Бородкин

Научно-исследовательский институт физической и органической химии Южного федерального университета

Email: lyuhin@sfedu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5886-7825
Россия, Ростов-на-Дону

П. Б. Чепурной

Научно-исследовательский институт физической и органической химии Южного федерального университета

Email: lyuhin@sfedu.ru
Россия, Ростов-на-Дону

Список литературы

  1. Ukhin L.Yu., Suponitsky K.Yu., Shepelenko E.N., Belousova L.V., Borodkin G.S. // Tetrahedron Lett. 2012. N 53. P. 67. doi: 10.1016/j.tetlet.2011.10.147
  2. Mancini I., Vigna J., Sighel D., Defant A. // Molecules. 2022. N 27. P. 4948. doi: 10.3390/molecules27154948
  3. Rahman Md M., Islam Md R., Akash S., Shohag S., Ahmed L., Supti F. A., Rauf A., Aljohani A.S.M., Abdulmonem W. Al, Khalil A.A., Sharma R., Thiruvengadam M. // Chem. Biol. Interact. 2022. Vol. 368. P. 110198. doi: 10.1016/j.cbi.2022.110198.
  4. Ortiz-Pérez E., Rivera G., Salas C.O., Zarate-Ramos J.J., Trofymchuk O.S., Hernandez-Soberanis L., Perales-Flores J.D., Vázquez K. // Curr. Top. Med. Chem. 2021. Vol. 21. P. 2046. doi: 10.2174/1568026621666210915121348
  5. Silva R.S.F., Pinto M.C.F.R., Goulart M.O.F., de Souza Filho J.D., Neves I., Jr., Lourenço M.C.S., Pinto A.V. // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44. N 5. P. 2334. doi: 10.1016/j.ejmech.2008.06.014
  6. Makar S., Saha T., Singh S.K. // Eur. J. Med. Chem. 2019. Vol. 161. P. 252. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.10.018
  7. Ukhin L.Yu., Kuz’mina L.G., Gribanova T.N., Borodkin G.S., Belousova L.V., Shepelenko E.N., Podshibyakin V.A., Chepurnoia P.B. // Mendeleev Commun. 2023. Vol. 33. P. 115. doi: 10.1016/j.mencom.2023.01.036
  8. Sousa E.T., da Silva M.M., de Andrade S.J., Cardoso M.P., Silva L.A., de Andrade J.B. // Thermochim. Acta. 2012. Vol. 529. P. 1. doi: 10.1016/j.tca.2011.11.012
  9. Beilstein. 1925. Vol. 7. P. 709.
  10. Siegmund W. // Monatsheft. 1908. Vol. 29. P. 1087. doi: 10.1007/BF01518745
  11. Abakumov G.A., Druzhkov N.O., Kurskii Y.A., Shavyrin A.S. // Russ. Chem. Bull. 2003. Vol. 52. P. 712. doi: 10.1023/A:1023979311368
  12. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Howard J.A.K., Puschmann H. // Appl. Cryst. 2009. Vol. 42. P. 339. doi: 10.1107/S0021889808042726
  13. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2015. Vol. 71. P. 3. doi: 10.1107/S2053273314026370
  14. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2015. Vol. 64. P. 122. doi: 10.1107/S0108767307043930

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Схема 1

Скачать (131KB)
Метаданные
3. Рис. 1. Молекулярная структура соединения 3а

Скачать (254KB)
Метаданные
4. Схема 2

Скачать (98KB)
Метаданные
5. Рис. 2. Молекулярная структура соединения 3б

Скачать (201KB)
Метаданные
6. Схема 3

Скачать (368KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».