Пиразолины и пиримидины на основе (E)-1-(4-пентилоксифенил)-3-арилпроп2-ен-1-онов. Синтез, докинг-исследование и люминесцентные свойства

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Высокая реакционная способность халконов, обусловленная их свойствами как 1,3-биэлектрофильных синтонов делает их важными исходными соединениями для синтеза различных классов гетероциклических соединений. Реакции конденсации 1,3-диарилпропен-2-ен-1-онов (халконов) с участием 1,2-, 1,3- и 1,4-бинуклеофилов приводят посредством гетероциклизации к формированию, соответственно, пяти-, шести- и семичленных гетероциклов, в частности, пиразолинов и пиримидинов [1, 2].

Исследования по синтезу новых халконов ведутся как в направлении введения в состав халкона различных заместителей, в том числе и фармакофорных групп, так и в направлении синтеза из халконов новых веществ, прежде всего гетероциклических производных. Гетероциклические системы очень разнообразны. Наиболее хорошо изученными и широко распространенными являются пиразолины и пиримидины [3–5].

Пиразолины обладают широким спектром биологической активности, поэтому они играют большую роль в медицинской химии. К действию пиразолинов можно отнести противогрибковое, противомикробное, противосудорожное, противотуберкулезное, противовоспалительное, противоопухолевое и противовирусное.

Пиримидины применяются как гербициды, инсектициды, фунгициды, бактерициды и производства химических веществ. Пиримидиновые основания широко распространены в животных, растительных тканях и в мкроорганизмах. Производные пиримидина имеют широкое распространение, поскольку участвуют во многих биологических процессах [6–9].

Халконы, пиразолины и пиримидины также проявляют люминесцентные свойства. В медицине и биологии люминесценция используется для диагностики заболеваний, обнаружения и распознавания бактериальных микробов, изучения структуры, изменений клеток и белков при развитии заболеваний и производстве дневного света, ламп, рентгеновских экранов, красок [10–12].

Целью данной работы являлся синтез замещенных пиразолинов и пиримидинов на основе (Е)-1-(4-пентилоксифенил)-3-арилпроп-2-ен-1-онов, установление закономерностей их образования, особенностей строения, а также изучение их люминесцентных свойств и докинг-исследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Реакцией конденсации 1-(4-пентилоксифенил)этанона 1 с ароматическими альдегидами в водно-этанольном растворе в присутствии гидроксида натрия получены (E)-1-(4-пентилоксифенил)-3-арил-проп-2-ен-1-оны 2–6 (схема 1). Реакция циклизации полученных соединений 2–6 с фенилгидразином в кислой среде приводит к ранее неизвестным пиразолинам 7–11 [13, 14]. Синтез пиримидинов 12–16 осуществлен взаимодействием гидрохлоридов бензамидина с халконами 2–6 в системе KОН–этанол с получением ранее неописанных 2,4-диарил-6-(4-пентилоксифенил)пиримидинов 12–16 (схема 1) [15–19].

 

Схема 1.

R = H (2, 7, 12), OCH₃ (3, 8, 13), Br (4, 9, 14), NMe₂ (5, 10, 15), 1,3-бензодиоксол-5-ил (6, 11, 16).

 

Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМР ¹Н, ¹³С и ИК спектроскопии.

Электронные спектры поглощения соединений 2–16 регистрировали в растворах ДМФА при постоянной температуре (25.0±0.3°C). В качестве раствора сравнения использовали ДМФА. Длины волн максимумов поглощения, а также рассчитанные значения молярной экстинкции представлены в табл. 1.

Люминесцентные свойства полученных систем изучены методом флуоресцентной спектроскопии также в растворах ДМФА. Концентрация растворов составляла 2·10^–6 моль/л. Полученные спектры флуоресценции представлены на рис. 1–4. Как видно из рисунков, спектры флуоресценции исследуемых соединений характеризуются одной полосой излучения с максимумом в области 377–516 нм. Максимумы флуоресценции и стоксов сдвиг также представлены в табл. 1.

 

Рис. 1. Спектры флуоресценции образцов 2–6 (1–5) в растворах ДМФА (c = 2·10^–6 моль/л, ширина щели возбуждения – 10 нм, ширина щели излучения – 10 нм).

 

Рис. 2. Спектры флуоресценции образцов 7–11 (1–5) в растворах ДМФА (с = 2·10^–6 моль/л, ширина щели возбуждения – 5 нм, ширина щели излучения – 5 нм).

 

Рис. 3. Спектры флуоресценции образцов 12, 13 и 14 (1–3) в растворах ДМФА (с = 2·10^–6 моль/л, ширина щели возбуждения – 5 нм, ширина щели излучения – 5 нм).

 

Рис. 4. Спектры флуоресценции образцов 15 (1) и 16 (2) в растворах ДМФА (с = 2·10^–6 моль/л, ширина щели возбуждения – 5 нм, ширина щели излучения – 5 нм).

 

Таблица 1. Длины волн максимумов поглощения, значения молярной экстинкции, длины волн максимумов флуоресценции, стоксов сдвиг и квантовый выход соединений 2–16.

Соединение	λmax, нм	ε, л·моль–1·см–1	λemmax, нм	Стоксов сдвиг, см–1 (нм)	Q
2	321	34710	399	128205 (78)	0.004
3	340	38370	399	169490 (59)	0.004
4	323	33060	397	135135 (74)	0.005
5	410	28780	516	94340 (106)	0.009
6	311 354	15680 25250	397	116279 (86)	0.005
7	269 358	10920 19360	445	114943 (87)	0.858
8	269 359	13570 25900	447	113636 (88)	0.759
9	269 357	10180 21570	443	116279 (86)	0.630
10	269 311 359	17620 10970 16110	447	113636 (88)	0.791
11	269 297 357	7440 8530 14810	446	112360 (89)	0.792
12	273 324	34180 19220	400	131579 (76)	0.036
13	278 295 328	37270 39530 26740	377	204082 (49)	0.035
14	274 327	46190 24060	410	120482 (83)	0.105
15	270 295 372	27760 26980 34600	493	82645 (121)	0.305
16	274 298 335	25850 24890 22730	416	123457 (81)	0.434

 

Для определения квантового выхода синтезированных соединений в качестве стандарта использовали сульфат хинина, как один из наиболее часто используемых и упоминаемых в литературе [20, 21]. Полученные значения квантового выхода (Q) также представлены в табл. 1.

Таким образом, синтезированные нами производные халконов не обладают выраженными люминесцентными свойствами: имеют низкий квантовый выход. Остальные синтезированные соединения проявляют люминесцентные свойства, причем флуоресцентные излучения пиразолинов 7–11 имеют очень высокую интенсивность с квантовыми выходами 0.858, 0.759, 0.630, 0.791 и 0.792 соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего синтеза и изучения люминесцентных свойств в данном ряду пиразолинов.

Изучено взаимодействие синтезированных соединений 2–16 с рецепторами RdRp, EGFR, MAPK14, MAOB (табл. 2). Согласно полученным результатам, синтезированные соединения слабо взаимодействуют с РНК-зависимой РНК-полимеразой SARS-CoV-2. Среди них соединения 13 и 16 показывают сравнительно сильные взаимодействия с рецептором DG_o = –8.0 и –8.2 ккал/моль соответственно). Все изучаемые соединения в докинг-экспериментах взаимодействуют с EGFR-, MAPK- и МАО-рецепторами с энергией на 2–3 порядка выше по сравнению с RdRp. В случае киназного домена EGFR человека энергия связывания для соединений 12, 13, 14, 15, 16 равна –10.0, –10.1, –10.3, –10.1 и –10.3 ккал/моль соответственно. Остальные соединения также показывают достаточно сильные взаимодействия с этим рецептором. В случае фосфорилированной MAPK14 человека те же соединения взаимодействуют с DG_o = –10.4, –10.0, –10.3, –10.5 и –10.3 ккал/моль соответственно. В случае моноаминооксидазы B человека соединения 4 и 13 проявляют сильное взаимодействие, DG_o = –10.0 ккал/моль.

 

Таблица 2. Значения энергий связывания и констант диссоциации для взаимодействия синтезированных соединений 2–16 с рецепторами RdRp, EGFR, MAPK14, MАОB.

Лиганд	Комплекс RdRp с NSP7 и NSP8 pdb 7btf		Киназный домен EGFR человека pdb 3W32		2-Фосфорилированный MAPK14 человека в комплексе с ATF2 pdb 6zqs		Моноаминооксидаза B человека в комплексе с 2-(2-бензофуранил)-2-имидазолием pdb 2xfn
	DGo, ккал/моль	KD, мM.	DGo, ккал/моль	KD, мM.	DGo, ккал/моль	KD, мM.	DGo, ккал/моль	KD, мM.
2	–6.4	20.36	–8.9	0.299	–9.2	0.180	–9.2	1.917
3	–6.6	14.53	–9.0	0.253	–8.5	0.588	–8.5	1.917
4	–7.2	5.28	–9.2	0.180	–8.7	0.420	–8.7	0.047
5	–6.2	28.53	–9.3	0.152	–8.8	0.354	–8.8	0.055
6	–6.3	24.10	–9.5	0.109	–8.9	0.299	–8.9	2.686
7	–7.6	2.69	–9.7	0.078	–8.5	0.588	–8.5	0.253
8	–7.3	4.46	–9.3	0.152	–8.2	0.976	–8.2	3.765
9	–6.9	8.75	–9.6	0.092	–8.5	0.588	–8.5	6.246
10	–6.9	8.75	–9.3	0.152	–8.4	0.696	–8.4	1.619
11	–7.7	2.27	–9.8	0.066	–8.9	0.299	–8.9	0.420
12	–7.7	2.27	–10.3	0.028	–10.3	0.028	–10.3	2.269
13	–8.0	1.37	–10.0	0.047	–10.4	0.024	–10.4	0.047
14	–7.7	2.27	–10.1	0.039	–10.0	0.047	–10.0	0.214
15	–7.9	1.62	–10.1	0.039	–10.5	0.020	–10.5	0.299
16	–8.2	0.98	–10.3	0.028	–10.3	0.028	–10.3	0.109

 

На рис. 5 (слева) представлены общие пространственные модели взаимодействий лиганда с рецепторами (в форме α-спиралей, β-щитов и петель), в правой части рисунка представлен молекулярный механизм взаимодействий лиганда с аминокислотными остатками рецепторов. Цепочками зеленых шариков представлены водородные связи между лигандом и аминокислотными остатками рецепторов. Желтыми параллелепипедами представлены π–π взаимодействия.

 

Рис. 5. Способы взаимодействий соединения 13 с рецепторами RdRp, EGFR, MAPK14 и MАОB.

 

Результаты докинга показывают, что в случае с 2xfn соединение 13 образует две водородные связи: со свободной карбоксильной группой Gln²⁰⁶ (длина связи 2.739 Å) и с гидроксильной группой Tyr⁴³⁵ (длина связи 3.084 Å), а также 2 π–π связи с Trp³⁸⁸ (длина связей 8.588 и 9.248 Å). При докинге с рецептором MAPK14 соединение 13 образует исключительно электростатические и другие слабые связи, однако этого оказалось достаточно для образования довольно хорошего взаимодействия. Та же ситуация повторилась и в случае с EGFR и 7btf. Из общих пространственных моделей взаимодействий следует также, что в случае рецепторов EGFR и MAPK14 соединение 13 взаимодействует по соседству с β-щитами, что соответствует активным центрам белков, и, следовательно, может быть причиной сильного конкурентного ингибирования изучаемых рецепторов.

ВЫВОДЫ

Таким образом, синтезированы новые пиразолины и пиримидины с 4-пентилоксигруппой в одном из ароматических колец гетероцикла, которые в отличие от исходных халконов обладают высокой люминесцентной активностью и высоким квантовым выходом, значительно более выраженными у производных пиразолинов. В результате докинг-исследований выявлены отдельные соединения в ряду пиразолинов и пиримидинов, которые могут рассматриваться как перспективная основа для дальнейших исследований в поиске биологически активных соединений.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК спектры сняты на приборе Nicolet Avatar 330 FT-IR в вазелиновом масле. Спектры ЯМP ¹Н и ¹³С зарегистрированы на спектрометре Mercury-300 Varian (300, 75 МГц) в ДМСО-d₆–CCl₄, внутренний стандарт – ТМС. Электронные спектры поглощения зарегистрированы в растворах ДМФА на спектрометре SPECORD 50PC при постоянной температуре (25.0±0.3°C). Для поддержания постоянной температуры использовали термостат LAUDA A100, непосредственно подключенный к спектрометру. Измерения проводили с использованием кварцевых кювет с толщиной слоя поглощения, равной 1 см. В качестве раствора сравнения использовали ДМФА. Спектры флуоресценции регистрировали на спектрометре Varian Cary Eclipse в диапазоне длин волн 365–600 нм при длине волны возбуждения λ_ex = 350 нм. Ширина щелей возбуждения и излучения была одинаковой и составляла 5 нм для соединений 7–16 и 10 нм для соединений 2–6. Для измерений использовали кварцевую кювету с l = 1 см. Для определения квантового выхода в качестве стандарта был выбран сульфат хинина. Растворителем для приготовления раствора стандарта служил 0.1 М. водный раствор серной кислоты с Q_ст = 0.577 [20]. Для измерения флуоресценции образцов готовили растворы с оптической плотностью <0.05, чтобы избежать влияния эффекта внутреннего фильтра. Для возбуждения стандарта и образцов была выбрана длина волны 350 нм, а ширина щелей возбуждения и излучения была одинаковой и составляла 5 нм. Температуры плавления определены на приборе Boetius.

Техника проведения докинг-анализа и данные pdb для EGFR описаны ранее [22]. Файлы pdb макромолекул (рецепторов) были загружены из банка данных белков RSCB. Молекулярные модели исследуемых соединений были созданы в формате PDB с использованием пакета программ ChemBioDraw Ultra 12.0. Минимизацию свободной энергии соединений проводили с помощью программы ММ2 в программном пакете ChemBioDraw Ultra 12.0. Молекулярные модели макромолекул и химических соединений были созданы в формате PDBQT с использованием программного пакета AutoDock Vina, как описано в работе [23]. AutoDock Vina также использовался для анализа результатов докинга.

В докинг-исследованиях лигандов с РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp) SARS-Cov-2 использована модель кристаллической структуры RdRp SARS-Cov-2 в комплексе с белками NSP7 и NSP8 того же вируса (pdb 7BTF) с разрешением 2.95 Å, полученного криоэлектронным микроскопированием [24]. В докинг-исследованиях лигандов с рецептором митоген-активируемой протеинкиназы 14 (MAPK14 или p38α) использована модель кристаллической структуры дважды фосфорилированной MAPK14 человека в комплексе с ATF2 (pdb 6ZQS) с разрешением 1.95 Å полученного рентгеноструктурным анализом [25]. В докинг-исследованиях лигандов с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) использована рентгеновская кристаллическая структура киназного домена EGFR человека в комплексе с нековалентным производным 19b пиримидо[4,5-b]азепинового каркаса (pdb 3W32) с разрешением 1.80 Å полученного рентгеноструктурным анализом [26].

Общая методика получения халконов 2–6. К раствору 1 моль ацетофенона и 1 моль замещенного альдегида в 15 мл этанола при перемешивании добавляли 5%-ный раствор NaOH в качестве катализатора. Полученную смесь кипятили 3–5 ч и оставляли на ночь. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола.

(E)-1-[4-(Пентилокси)фенил]-3-фенилпроп-2-ен-1-он (2). Выход 71%, т. пл. 87–88°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1657 (C=О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.96 т (3H, CH₃, J 7.1), 1.35–1.53 м (4H, CH₂), 1.75–1.85 м (2H, CH₂), 4.05 т (2H, ОCH₂, J 6.5), 6.93–6.98 м (2Н, C₆H₄), 7.35–7.44 м (3H, m,p-C₆H₅), 7.67 д (1Н, CH=CH, J 15.6), 7.71 д (1Н, CH=CH, J 15.6), 7.70–7.75 м (2Н, o-C₆H₅), 8.02–8.07 м (2Н, C₆H₄). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 13.5 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.5 (CH₂), 28.2 (CH₂), 67.4 (ОCН₂), 113.7 (2CН), 121.6 (CH), 128.0 (2CH), 128.2 (2CH), 129.4 (CH), 130.2 (2CH), 134.7, 142.5 (CH), 162.2, 186.3 (CО). Найдено, %: С 81.36; Н 7.50. C₂₀H₂₂O₂. Вычислено, %: С 81.60; Н 7.53.

(E)-3-(4-Метоксифенил)-1-[4-(пентилокси)фенил]проп-2-ен-1-он (3). Выход 51%, т. пл. 88–89°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1652 (C=О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.96 т (3H, CH₃, J 7.1), 1.35–1.53 м (4H, CH₂), 1.75–1.85 м (2H, CH₂), 3.84 с (3Н, ОCН₃), 4.03 т (2H, ОCH₂, J 6.5), 6.90–6.97 м (4Н, C₆H₄), 7.55 д (1Н, CH=CH, J 15.5), 7.64 д (1Н, CH=CH, J 15.5), 7.64–7.69 м (2Н, C₆H₄OMe), 7.99–8.04 м (2Н, C₆H₄OAm). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.5 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.2 (CH₂), 54.6 (ОCН₃), 67.3 (ОCН₂), 113.6 (2CH), 113.8 (2CH), 119.1 (CH), 127.3, 129.7 (2CH), 130.1 (2CH), 130.5, 142.5 (CH), 160.8, 162.0, 186.3 (CО). Найдено, %: С 77.20; Н 7.48. C₂₁H₂₄O₃. Вычислено %, С 77.75; Н 7.46.

(E)-3-(4-Бромфенил)-1-[4-(пентилокси)фенил]проп-2-ен-1-он (4). Выход 70%, т. пл. 132–133°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1658 (C=О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.96 т (3H, CH₃, J 7.1), 1.34–1.52 м (4H, CH₂), 1.75–1.85 м (2H, CH₂), 4.04 т (2H, ОCH₂, J 6.5), 6.93–6.98 м (2Н, C₆H₄ОAm), 7.56–7.56 м (2H, C₆H₄Br), 7.62 д (1Н, CH=CH, J 15.6), 7.66–7.70 м (2Н, C₆H₄Br), 7.76 д (1Н, CH=CH, J 15.6), 8.03–8.08 м (2Н, C₆H₄ОAm). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.5 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.5 (CH₂), 28.2 (CH₂), 67.4 (ОCН₂), 113.7 (2CН), 122.3 (CH), 123.3, 129.7 (2CH), 130.1, 130.3 (2CH), 131.3 (2CH), 133.9, 141.1 (CH), 162.3, 186.2 (CО). Найдено, %: С 64.30; Н 5.60. C₂₀H₂₁BrO₂. Вычислено, %: С 64.35; Н 5.67.

(E)-3-[4-(Диметиламино)фенил]-1-[4-(пентилокси)фенил]проп-2-ен-1-он (5). Выход 41%, т. пл. 127–129°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1644 (C=О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.96 т (3H, CH₃, J 7.1), 1.35–1.53 м (4H, CH₂), 1.75–1.85 м (2H, CH₂), 3.06 с (6H, NMe₂), 4.03 т (2H, ОCH₂, J 6.5), 6.71–6.76 м (2Н, C₆H₄NMe₂), 6.91–6.96 м (2H, C₆H₄ОAm), 7.43 д (1Н, CH=CH, J 15.4), 7.54–7.59 м (2Н, C₆H₄NMe₂), 7.61 д (1Н, CH=CH, J 15.4), 7.97–8.02 м (2Н, C₆H₄ОAm). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.5 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.2 (CH₂), 39.8 (NMe₂), 67.3 (ОCН₂), 111.8 (2CН), 113.5 (2CH), 116.4 (CH), 123.0, 129.7 (2CH), 129.9 (2CH), 130.9, 143.4 (CH), 150.9, 161.8, 186.3 (CО). Найдено, %: С 78.22; Н 8.03; N 4.10. C₂₂H₂₇NO₂. Вычислено, %: С 78.30; Н 8.06; N 4.15.

(E)-3-(Бензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)-1-[4-(пентилокси)фенил]проп-2-ен-1-он (6). Выход 53%, т. пл. 99–100°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1649 (C=О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.96 т (3H, CH₃, J 7.1), 1.35–1.52 м (4H, CH₂), 1.75–1.85 м (2H, CH₂), 4.03 т (2H, ОCH₂, J 6.5), 6.05 с (2H, ОCH₂О), 6.84 д (1Н, C₆H₃, J 8.0), 6.91–6.96 м (2H, C₆H₄), 7.16 д. д (1Н, C₆H₃, J 8.0, 1.7), 7.39 д (1Н, C₆H₃, J 1.7), 7.58 с (2Н, CH=CH), 8.02–8.07 м (2Н, C₆H₄). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.5 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.2 (CH₂), 67.4 (ОCН₂), 101.0 (ОCН₂О), 106.4 (CH), 107.8 (CH), 113.6 (2CH), 119.6 (CH), 124.6 (CH), 129.2, 130.2 (2CH), 130.5, 142.5 (CH), 147.8, 148.9, 162.1, 186.2. Найдено, %: С 74.52; Н 6.45. C₂₁H₂₂O₄. Вычислено, %: С 74.54; Н 6.55.

Общая методика получения пиразолинов 7–11. К раствору 0.001 моль (Е)-1-(4-пентилоксифенил)-3-(арил)проп-2-ен-1-она 2–6 и 0.001 моль фенилгидразина в 15 мл этанола при комнатной температуре добавляли 2 капли серной кислоты. Полученную смесь кипятили 5–7 ч и оставляли на ночь. Осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола.

3-[4-(Пентилокси)фенил]-1,5-дифенил-4,5-дигидро-1H-пиразол (7). Выход 31%, т. пл. 105–106°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1599 (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.96 т (3H, CH₃, J 7.1), 1.35–1.52 м (4H, CH₂), 1.73–1.83 м (2H, CH₂), 3.06 д. д (1H, CH₂CH, J 17.1, 7.0), 3.86 д. д (1Н, CH₂CH, J 17.1, 12.2), 3.97 т (2H, ОCH₂, J 6.5), 5.27 д. д (1Н, CHCH₂, J 12.7, 7.0), 6.63–6.69 м (1Н, p-C₆H₅), 6.83–6.88 м (2Н, C₆H₄), 6.93–6.98 м (2Н, o-C₆H₅), 7.04–7.11 м (2Н, m-C₆H₅), 7.19–7.35 м (5Н, C₆H₅), 7.58–7.63 м (2Н, C₆H₄). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.6 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.3 (CH₂), 43.2 (CН₂CН), 63.4 (CН), 67.1 (ОCH₂), 112.6 (2CH), 113.9 (2CH), 117.9 (CH), 124.6, 125.3 (2CH), 126.6 (2CH), 126.8 (CH), 128.1 (2CH), 128.4 (2CH), 142.4, 144.5, 146.1, 159.0. Найдено, %: С 81.17; H 7.33; N 7.27. C₂₆H₂₈N₂O. Вычислено, %: C 81.21; H 7.34; N 7.29.

5-(4-Метоксифенил)-3-[4-(пентилокси)фенил]-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол (8). Выход 62%, т. пл. 103–105°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1596 (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.97 т (3H, CH₃, J 7.0), 1.35–1.53 м (4H, CH₂), 1.73–1.83 м (2H, CH₂), 3.02 д. д (1H, CH₂CH, J 17.1, 7.0), 3.75 с (3H, ОCH₃), 3.81 д. д (1Н, CH₂CH, J 17.1, 12.1), 3.97 т (2H, ОCH₂, J 6.4), 5.22 д. д (1Н, CH, J 12.1, 7.0), 6.62–6.68 м (1Н, p-C₆H₅), 6.79–6.89 м (4Н, C₆H₄), 6.93–6.99 м (2Н, o-C₆H₅), 7.04–7.11 м (2Н, m-C₆H₅), 7.17–7.23 м (2Н, C₆H₄ОМе), 7.58–7.63 м (2Н, C₆H₄ОC₅H₁₁). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.6 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.3 (CH₂), 43.2 (CН₂CН), 54.4 (ОCН₃), 62.9 (CH), 67.1 (ОCH₂), 112.6 (2CH), 113.9 (4CH), 117.8 (CH), 124.7, 126.4 (2CH), 126.6 (2CH), 128.0 (2CH), 134.2, 144.5, 146.0, 158.2, 158.9. Найдено, %: С 78.20; H 7.26; N 6.74. C₂₇H₃₀N₂O₂. Вычислено, %: С 78.23; H 7.29; N 6.76.

5-(4-Бромфенил)-3-[4-(пентилокси)фенил]-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол (9). Выход 95%, т. пл. 114–115°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1596 (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.95 т (3H, CH₃, J 7.1), 1.34–1.52 м (4H, CH₂), 1.72–1.82 м (2H, CH₂), 3.02 д. д (1H, CH₂, J 17.2, 7.0), 3.86 д. д (1Н, CH₂, J 17.2, 12.2), 3.96 т (2H, ОCH₂, J 6.4), 5.29 д. д (1Н, CH, J 12.2, 7.0), 6.64–6.70 м (1Н, p-C₆H₅), 6.83–6.88 м (2Н, C₆H₄ОC₅H₁₁), 6.91–6.95 м (2Н, o-C₆H₅), 7.05–7.11 м (2Н, m-C₆H₅), 7.22–7.26 м (2Н, C₆H₄Br), 7.42–7.46 м (2Н, C₆H₄Br), 7.57–7.62 м (2Н, C₆H₄ОC₅H₁₁). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.5 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.3 (CH₂), 43.0 (CН₂CН), 62.7 (CН), 67.1 (ОCH₂), 112.6 (2CH), 113.9 (2CH), 118.1, 120.3, 124.4, 126.7 (2CH), 127.4 (2CH), 128.1 (2CH), 131.4 (2CH), 141.6, 144.3, 146.2, 159.1. Найдено, %: C 67.30; H 5.80; N 6.03. C₂₆H₂₇BrN₂O. Вычислено, %: C 67.39; H 5.87; N 6.05.

N,N-Диметил-4-{3-[4-(пентилокси)фенил]-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-ил}анилин (10). Выход 95%, т. пл. 147–148°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1599 (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.95 т (3H, CH₃, J 7.1), 1.36–1.51 м (4H, CH₂), 1.73–1.82 м (2H, CH₂), 2.91 с (6H, NMe₂), 3.02 д. д (1Н, CH₂CH, J 17.1, 7.0), 3.78 д. д (1Н, CH₂CH, J 17.1, 12.1), 3.96 т (2H, ОCH₂, J 6.5), 5.16 д. д (1Н, CHCH₂, J 12.1, 7.0), 6.60–6.65 м (1Н, p-C₆H₅), 6.64–6.70 м (2Н, C₆H₄NMe₂), 6.82–6.87 м (2Н, C₆H₄ОC₅H₁₁), 6.93–6.98 м (2Н, o-C₆H₅), 7.02–7.08 м (2Н, m-C₆H₅), 7.09–7.14 м (2Н, C₆H₄NMe₂), 7.57–7.62 м (2Н, C₆H₄ОC₅H₁₁). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.6 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.3 (CH₂), 40.1 (NMe₂), 43.2 (CН₂), 63.1 (CH), 67.1 (ОCH₂), 112.7 (4CH), 113.8 (2CH), 117.6 (CH), 124.9, 126.1 (2CH), 126.5 (2CH), 128.0 (2CH), 144.6, 146.0, 149.1, 158.9. Найдено, %: C 78.60; H 7.76; N 9.80. C₂₈H₃₃N₃O. Вычислено, %: C 78.65; H 7.78; N 9.83.

5-(Бензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)-3-[4-(пентилокси)фенил]-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол (11). Выход 83%, т. пл. 118–119°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1596 (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.96 т (3H, CH₃, J 7.1), 1.35–1.52 м (4H, CH₂), 1.73–1.83 м (2H, CH₂), 3.03 д. д (1Н, CH₂CH, J 17.1, 7.0), 3.81 д. д (1Н, CH₂CH, J 17.1, 12.1), 3.97 т (2H, ОCH₂, J 6.5), 5.20 д. д (1Н, CH, J 12.1, 7.0), 5.93 с (2H, ОCH₂О), 6.64–6.70 м (1H, p-C₆H₅), 6.74 д (1Н, C₆H₃, J 7.8), 6.75 д (1Н, C₆H₃, J 1.8), 6.80 д. д (1Н, C₆H₃, J 7.8, 1.8), 6.83–6.88 м (2Н, C₆H₄), 6.95–7.00 м (2Н, o-C₆H₅), 7.06–7.12 м (2Н, m-C₆H₅), 7.58–7.63 м (2Н, C₆H₄). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.6 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.3 (CH₂), 43.2 (CН₂CН), 63.2 (CH), 67.1 (ОCH₂), 100.4 (ОCН₂О), 105.6 (CH), 107.9 (CH), 112.6 (2CH), 113.9 (CH), 117.9 (CH), 118.5 (CH), 124.6, 126.6 (2CH), 128.1 (2CH), 136.3, 144.4, 146.1, 146.3, 147.7, 159.0. Найдено, %: C 75.65; H 6.57; N 6.53. C₂₇H₂₈N₂O₃. Вычислено, %: C 75.68; H 6.59; N 6.54.

Общая методика получения 2,4,6-триарилпиримидинов 12–16. Смесь 0.001 моль гидрохлорида бензамидинa, 0.001 моль одного из (Е)-1-(4-пентилоксифенил)-3-(арил)проп-2-ен-1-онов и 0.22 г (0.004 моль) KOH в 10 мл этанола кипятили 5 ч. Осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола.

4-[4-(Пентилокси)фенил]-2,6-дифенилпиримидин (12). Выход 40%, т. пл. 89–90°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1606, 1589. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.98 т (3H, CH₃, J 7.0), 1.37–1.55 м (4H, CH₂), 1.77–1.87 м (2H, CH₂), 4.04 т (2H, ОCH₂, J 6.4), 6.98–7.04 м (2Н, C₆H₄), 7.45–7.58 м (6Н, Ar), 8.18 с (1Н, =CH), 8.32–8.40 м (4Н, Ar), 8.65–8.70 м (2Н, Ar). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.6 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.3 (CH₂), 67.2 (ОCН₂), 108.8 (CH), 114.0 (2CH), 126.8 (2CH), 127.6 (2CH), 127.8 (2CH), 128.1 (2CH), 128.4 (2CH), 128.8, 129.8 (CH), 130.0 (CH), 136.9, 137.7, 160.9, 163.1, 163.4. Найдено, %: C 82.18; H 6.63; N 7.08. C₂₇H₂₆N₂O. Вычислено, %: C 82.20; H 6.64; N 7.10.

4-(4-Метоксифенил)-6-[4-(пентилокси)фенил]-2-фенилпиримидин (13). Выход 80%, т. пл. 110–112°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1606, 1588. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.98 т (3H, CH₃, J 7.0), 1.37–1.55 м (4H, CH₂), 1.77–1.87 м (2H, CH₂), 3.90 с (3H, ОCH₃), 4.04 т (2H, ОCH₂, J 6.4), 6.97–7.06 м (4Н, C₆H₄), 7.43–7.55 м (3Н, m,p-C₆H₅), 8.10 с (1Н, =CH), 8.29–8.39 м (4Н, C₆H₄), 8.62–8.68 м (2Н, o-C₆H₅). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.5 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.3 (CH₂), 54.7 (ОCН₃), 67.2 (ОCH₂), 107.9 (CH), 113.5 (2CH), 113.9 (2CH), 127.6 (2CH), 127.7 (2CH), 128.29 (2CH), 128.30 (2CH), 129.0, 129.2, 129.6 (CH), 137.9, 160.7, 161.2, 162.9, 163.0, 163.1. Найдено, %: C 79.20; H 6.60; N 6.57. C₂₈H₂₈N₂O₂. Вычислено, %: C 79.22; H 6.65; N 6.60.

4-(4-Бромфенил)-6-[4-(пентилокси)фенил]-2-фенилпиримидин (14). Выход 40%, т. пл. 110–112°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1605, 1587. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.98 т (3H, CH₃, J 7.1), 1.37–1.56 м (4H, CH₂), 1.78–1.88 м (2H, CH₂), 4.05 т (2H, ОCH₂, J 6.4), 6.98–7.03 м (2Н, C₆H₄OAm), 7.44–7.54 м (3Н, m,p-C₆H₅), 7.65–7.70 м (2Н, C₆H₄Br), 8.24 с (1Н, =CH), 8.32–8.38 м (4Н, C₆H₄), 8.61–8.66 м (2Н, o-C₆H₅). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.6 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.3 (CH₂), 67.3 (ОCН₂), 108.7 (CH), 114.0 (2CH), 124.3, 127.7 (2CH), 127.8 (2CH), 128.5 (2CH), 128.7 (2CH), 129.9 (CH), 131.2 (2CH), 136.0, 137.6, 161.0, 162.3, 163.2, 163.7. Найдено, %: C 68.45; H 5.30; N 5.90. C₂₇H₂₅BrN₂O. Вычислено, %: C 68.50; H 5.32; N 5.92.

N,N-Диметил-4-{6-[4-(пентилокси)фенил]-2-фенилпиримидин-4-ил}анилин (15). Выход 40%, т. пл. 99–100°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1608, 1566. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.98 т (3H, CH₃, J 7.1), 1.37–1.55 м (4H, CH₂), 1.77–1.87 м (2H, CH₂), 4.04 т (2H, ОCH₂, J 6.4), 3.09 с (6H, NMe₂), 6.77–6.82 м (2Н, C₆H₄NMe₂), 6.97–7.02 м (2Н, C₆H₄ОC₅H₁₁), 7.43–7.53 м (3Н, m,p-C₆H₅), 8.00 с (1Н, =CH), 8.22–8.27 м (2Н, C₆H₄NMe₂), 8.28–8.33 м (2Н, C₆H₄ОC₅H₁₁), 8.63–8.68 м (2Н, o-C₆H₅). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.6 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.3 (CH₂), 67.2 (ОCН₂), 107.0, 111.2 (2CH), 113.9 (2CH), 124.2 (CH), 127.5 (2CH), 127.7 (2CH), 127.9 (2CH), 128.2 (2CH), 129.3, 129.5 (CH), 138.2, 151.5, 160.6, 162.6, 162.7, 163.4. Найдено, %: C 79.58; H 7.10; N 9.58. C₂₉H₃₁N₃O. Вычислено, %: C 79.60; H 7.14; N 9.60.

4-(Бензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)-6-[4-(пентилокси)фенил]-2-фенилпиримидин (16). Выход 40%, т. пл. 105–107°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1607, 1589. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.98 т (3H, CH₃, J 7.0), 1.37–1.55 м (4H, CH₂), 1.82 уш. квинтет (2H, CH₂, J 6.4), 4.04 т (2H, ОCH₂, J 6.4), 6.09 с (2H, ОCH₂О), 6.96 д (1Н, C₆H₃, J 8.2), 6.97–7.02 м (2Н, C₆H₄ОC₅H₁₁), 7.43–7.54 м (3Н, m,p-C₆H₅), 7.92–8.01 м (2Н, C₆H₃), 8.10 уш. с (1Н, =CH), 8.31–8.36 м (2Н, C₆H₄), 8.61–8.67 м (2Н, o-C₆H₅). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 13.6 (CH₃), 21.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 28.3 (CH₂), 67.2 (ОCН₂), 101.0 (ОCН₂О), 107.0, 107.7 (CH), 108.1 (CH), 113.9 (2CH), 121.5 (CH), 127.6 (2CH), 127.7 (2CH), 128.4 (2CH), 128.9, 129.7 (CH), 131.1, 137.8, 147.8, 149.3, 160.8, 162.8, 162.9, 163.2. Найдено, %: C 76.58; H 5.95; N 6.37. C₂₈H₂₆N₂O₃. Вычислено, %: C 76.69; H 5.98; N 6.39.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Ануш Усиковна Исаханян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Автор, ответственный за переписку.
Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1713-4908
Армения, Ереван

Заруи Арменовна Овасян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6698-7184
Армения, Ереван

Геворг Сергеевич Григорян

Ереванский государственный университет

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0675-735X
Армения, Ереван

Размик Парсамович Мхитарян

Ереванский государственный университет

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-6277-2747
Армения, Ереван

Лиана Сергеевна Габриелян

Ереванский государственный университет

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9212-9682
Армения, Ереван

Генрик Агавардович Паносян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8311-6276
Армения, Ереван

Марк Юриевич Дангян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7703-1591
Армения, Ереван

Армен Севакович Саргсян

Научно-производственный центр «Армбиотехнология» Национальной академии наук Республики Армения

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7249-233X
Армения, Ереван

Артур Альбертович Амбарцумян

Научно-производственный центр «Армбиотехнология» Национальной академии наук Республики Армения

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9526-7768
Армения, Ереван

Артур Арменович Арутюнян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0641-5453
Армения, Ереван

Список литературы

Дополнительные файлы