Synthesis and cytotoxic activity of 1,5,6,7-tetrahydroindol-4-one derivatives and its thio analogue

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Derivatives of 1,5,6,7-tetrahydroindol-4-one and its thio analogue were synthesized and their cytotoxicity against HEK293, Jurkat and MCF-7 cells was investigated in vitro. The hit compound, 6,6-dimethyl-1-(2-methylphenyl)-2-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indol-4-one, was found to inhibit the metabolic activity of lymphoblastic leukemia cells (Jurkat) with IC50 = 14.8 µM and normal human embryonic kidney cells (HEK293) with IC50 = 93.63 µM. The proposed mechanism of cytotoxic action of the most active compound was shown in silico to be mediated by interaction with the cyclin-dependent kinase CDK9 site.

Full Text

Restricted Access

About the authors

V. A. Sorokina

Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: tsypysheva.ip@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5311-9580

Ufa Institute of Chemistry

Russian Federation, Ufa

D. O. Tsypyshev

Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: tsypysheva.ip@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4551-0226

Ufa Institute of Chemistry

Russian Federation, Ufa

A. V. Koval’skaya

Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: tsypysheva.ip@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7772-2894

Ufa Institute of Chemistry

Russian Federation, Ufa

V. A. Vakhitov

Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: tsypysheva.ip@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8805-9872

Institute of Biochemistry and Genetics

Russian Federation, Ufa

I. P. Tsypysheva

Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: tsypysheva.ip@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5025-8742

Institute of Biochemistry and Genetics

Russian Federation, Ufa

References

  1. Gomtsyan A. // Chem. Heterocycl. Compd. 2012. Vol. 48. P. 7. doi: 10.1007/s10593-012-0960-z
  2. Sperry J.B., Wright D.L. // Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2005. Vol. 8. P. 723
  3. Shiro T, Fukaya T, Tobe M. // Eur. J. Med. Chem. 2015. Vol. 97. P. 397. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.004
  4. Huigens R.W. 3rd, Brummel B.R., Tenneti S., Garrison A.T., Xiao T. // Molecules. 2022. Vol. 27. P. 1112. doi: 10.3390/molecules27031112
  5. Raffa D. Maggio B., Raimondi M.V., Cascioferro S., Plescia F., Cancemi G., Daidone G. // Eur. J. Med. Chem. 2015. Vol. 97. P. 732. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.023
  6. Afzal O., Kumar S., Haider M.R., Ali M.R., Kumar R., Jaggi M., Bawa S. // Eur. J. Med. Chem. 2015. Vol. 97. P. 871. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.07.044
  7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2021. 1216 c.
  8. Almagro L., Fernández-Pérez F., Pedreño M.A. // Molecules. 2015. Vol. 20. P. 2973. doi: 10.3390/molecules20022973
  9. Fernández-Pérez F., Almagro L., Pedreño M.A., Gómez Ros L.V. // Pharm. Biol. 2013. Vol. 51. P. 304. doi: 10.3109/13880209.2012.722646
  10. Yu H., Jin H., Gong W., Wang Z., Liang H. // Molecules. 2013. Vol. 18. P. 1826. doi: 10.3390/molecules18021826
  11. Sachdeva H., Mathur J., Guleria A. // J. Chil. Chem. Soc. 2020. Vol. 65. P. 4900. doi: 10.4067/s0717-97072020000204900
  12. Sibel S. // Curr. Org. Chem. 2017. Vol. 21. P. 2068. doi: 10.2174/1385272821666170809143233
  13. Aggarwal B.B., Ichikawa H. // Cell Cycle. 2005. Vol. 4. P. 1201. doi: 10.4161/cc.4.9.1993
  14. Jia Y., Wen X., Gong Y., Wang X. // Eur. J. Med. Chem. 2020. Vol. 200. P. 112359. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112359
  15. Hong Y., Zhu Y.Y., He Q., Gu S.X. // Bioorg. Med. Chem. 2022. Vol. 55. P. 116597. doi: 10.1016/j.bmc.2021.116597
  16. Kaur B., Venugopal S., Verma A., Sahu S.K., Wadhwa P., Kumar D., Sharma A. // Curr. Org. Synth. 2023. Vol. 20. P. 376. doi: 10.2174/1570179419666220509215722
  17. Wan Y., Li Y., Yan C., Yan M., Tang Z. // Eur. J. Med. Chem. 2019. Vol. 183. P. 111691. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.111691
  18. Asati V., Bhupal R., Bhattacharya S., Kaur K., Gupta G.D., Pathak A., Mahapatra D.K. // Anticancer Agents Med. Chem. 2023. Vol. 23. P. 404. doi 10.2174/ 1871520622666220607143040
  19. Badopra A.H. // J. Appl. Chem. 2018. Vol. 7. P. 299.
  20. Choi S.J., Lee J.E., Jeong S.Y., Im I., Lee S.D., Lee E.J., Lee S.K., Kwon S.M., Ahn S.G., Yoon J.H., Han S.Y., Kim J.I., Kim Y.C. // J. Med. Chem. 2010. Vol. 53. P. 3696. doi: 10.1021/jm100080z
  21. Jacquemard U., Dias N., Lansiaux A., Bailly C., Logé C., Robert J.M., Lozach O., Meijer L., Mérour J.Y., Routier S. // Bioorg. Med. Chem. 2008. Vol. 16. P. 4932. doi: 10.1016/j.bmc.2008.03.034
  22. Choi S.J., Lee J.E., Jeong S.Y., Im I., Lee S.D., Lee E.J., Lee S.K., Kwon S.M., Ahn S.G., Yoon J.H., Han S.Y., Kim J.I., Kim Y.C. // J. Med. Chem. 2010. Vol. 53. P. 3696. doi: 10.1021/jm100080z
  23. Martinez R., Avila-Zarraga G., Ramirez M.T., Perez A. // Arkivoc. 2003. N 11. P. 48. doi: 10.3998/ark.5550190.0004.b06
  24. Martínez R., Avila J.G., Ramírez M.T., Pérez A., Martínez A. // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 14. P. 4007. doi: 10.1016/j.bmc.2006.02.012
  25. Martínez R., Clara-Sosa A., Ramírez Apan M.T. // Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15. P. 3912. doi 10.1016/ j.bmc.2006.12.018
  26. Martínez R., Arzate M.M., Ramírez-Apan M.T. // Bioorg. Med. Chem. 2009. Vol. 17. P. 1849. doi 10.1016/ j.bmc.2009.01.056
  27. Сорокина В.А., Цыпышев Д.О., Ковальская А.В., Цыпышева И.П. // Вестн. Башкирск. унив. 2021. Т. 26. С. 304. doi: 10.33184/bulletin-bsu-2021.2.6
  28. RCSB Protein Data Bank. https://www.rcsb.org
  29. Schonbrunn E., Betzi S., Alam R., Martin M.P., Becker A., Han H., Francis R., Chakrasali R., Jakkaraj S., Kazi A., Sebti S.M., Cubitt C.L., Gebhard A.W., Hazlehurst L.A., Tash J.S., Georg G.I. // J. Med. Chem. 2013. Vol. 56. P. 3768. doi: 10.1021/jm301234k
  30. Ahn J.S., Radhakrishnan M.L., Mapelli M., Choi S., Tidor B., Cuny G.D., Musacchio A., Yeh L.A., Kosik K.S. // Chem. Biol. 2005. Vol. 12. P. 811. doi: 10.1016/j.chembiol.2005.05.011
  31. Bettayeb K., Baunbæk D., Delehouze C., Loaëc N., Hole A.J., Baumli S., Endicott J.A., Douc-Rasy S., Bénard J., Oumata N., Galons H., Meijer L. // Genes Cancer. 2010. Vol. 1. P. 369. doi: 10.1177/1947601910369817
  32. Положенцева И.А., Ковальская А.В., Цыпышев Д.О., Лобов А.Н., Назаров А.М., Данилко К.В., Катаев В.А. // Баш. хим. ж. 2018. Том 25. С. 59. doi: 10.17122/bcj-2018-1-59-66
  33. Ramadas S.R., Padmanabhan S. // J. Prakt. Chem. 1978. Vol. 320. P. 863. doi: 10.1002/prac.19783200520
  34. Khalafy J., Badparvar F., Marjani A.P. // J. Chil. Chem. Soc. 2016. Vol. 61. P. 3112. doi: 10.4067/s0717-97072016000300021
  35. Koval’skaya A.V., Petrova P.R., Tsypyshev D.O., Lobov A.N., Tsypysheva I.P. // Nat. Prod. Res. 2022. Vol. 36. P. 3538. doi: 10.1080/14786419.2020.1868460
  36. Schrödinger Release 2018-1: Maestro, Schrödinger, LLC, New York, 2018 (демо-версия от 03.03.2021 для ФГБУ «Институт фармакологии им. А.В. Закусова», Москва)
  37. Harder E., Damm W., Maple J., Wu C., Reboul M., Xiang J.Y., Wang L., Lupyan D., Dahlgren M.K., Knight J.L., Kaus J.W., Cerutti D.S., Krilov G., Jorgensen W.L., Abel R., Friesner R.A. // J. Chem. Theory. Comput. 2016. Vol. 12. P. 281. doi: 10.1021/acs.jctc.5b00864
  38. Sastry G.M., Adzhigirey M., Day T., Annabhimoju R., Sherman W. // J. Comput. Aided Mol. Des. 2013. Vol. 27. P. 221. doi: 10.1007/s10822-013-9644-8
  39. Jacobson M.P., Pincus D.L., Rapp C.S., Day T.J., Honig B., Shaw D.E., Friesner R.A. // Proteins. 2004. Vol. 55. P. 351. doi: 10.1002/prot.10613
  40. Jacobson M.P., Friesner R.A., Xiang Z., Honig B. // J. Mol. Biol. 2002. Vol. 320. P. 597. doi: 10.1016/s0022-2836(02)00470-9
  41. Friesner R.A., Murphy R.B., Repasky M.P., Frye L.L., Greenwood J.R., Halgren T.A., Sanschagrin P.C., Mainz D.T. // J. Med. Chem. 2006. Vol. 49. P. 6177. doi: 10.1021/jm051256o
  42. Halgren T.A., Murphy R.B., Friesner R.A., Beard H.S., Frye L.L., Pollard W.T., Banks J.L. // J. Med. Chem. 2004. Vol. 47. P. 1750. doi: 10.1021/jm030644s
  43. Friesner R.A., Banks J.L., Murphy R.B., Halgren T.A., Klicic J.J., Mainz D.T., Repasky M.P., Knoll E.H., Shelley M., Perry J.K., Shaw D.E., Francis P., Shenkin P.S. // J. Med. Chem. 2004. Vol. 47. P. 1739. doi: 10.1021/jm0306430

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Evaluation of the effect of compound 3 on cell cycle progression of HEK293, MCF-7, and Jurkat cells. Cells with the test compound at the IC50 concentration determined for each cell line were incubated for 24 (a), 48 (b), 72 hours (c). Data obtained from two independent experiments (N = 2, n = 6) are presented as mean ± standard deviation; * – p < 0.05 (Wilcoxon t-test).

Download (346KB)
Indexing metadata
3. Fig.2. Docking poses of derivative 3 (a) and reference ligand S-CR8 (b) at the 3LQ5 CDK9 binding site; hydrogen bonds are indicated by dotted lines.

Download (392KB)
Indexing metadata
4. Scheme 1.

Download (129KB)
Indexing metadata
5. Scheme 2.

Download (128KB)
Indexing metadata
6. Scheme 3.

Download (51KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».