Синтез, строение, анальгетическая активность N-арил-2,3-диметил-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-2,6-метанобензо[g][1,3,5]-оксадиазоцин-11-карбоксамидов
- Авторы: Манапов Р.Р.1, Замараева Т.М.1, Слепова Н.В.1, Рудакова И.П.1, Дмитриев М.В.2
-
Учреждения:
- Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации
- Пермский государственный национальный исследовательский университет
- Выпуск: Том 94, № 8 (2024)
- Страницы: 883-888
- Раздел: Статьи
- URL: https://journal-vniispk.ru/0044-460X/article/view/275208
- DOI: https://doi.org/10.31857/S0044460X24080015
- EDN: https://elibrary.ru/SCRGLK
- ID: 275208
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Серия новых N-арил-2,3-диметил-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2H-2,6-метанобензо[g][1,3,5]оксадиазоцин-11-карбоксамидов получена трехкомпонентной реакцией N-арил-3-оксобутанамидов с салициловым альдегидом и N-метилмочевиной в этаноле в присутствии гидросульфата калия. Структура полученных соединений установлена методами ЯМР 1Н, 13С спектроскопии и рентгеноструктурного анализа. Изучена анальгетическая активность синтезированных соединений.
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Мостиковые 1,3,5-бензоксадиазоцины, полученные в реакции Биджинелли при реализации возможности образования O-мостика между ароматическим циклом и тетрагидропиримидиновым фрагментом молекулы [1], обладают практически значимыми фармакологическими свойствами, проявляют антигипертензивное [2], антидиабетическое [3], противотуберкулезное [4], антирадикальное [5] действие.
Принимая во внимание фармакологический потенциал функционализированных метанобензоксадиазоцинов, исследования в области их синтеза и изучения биологической активности являются актуальными. Следует отметить, что наиболее изученными из данной группы являются 11-(ацетил)-алкоксикарбонильные производные, в то же время 2,6-метано-1,3,5-бензоксадиазоцин-4-оны(тионы) и их N-замещенные производные, полученные на основе амидов ацетилуксусной кислоты изучены недостаточно.
В предыдущих исследованиях нами получены подобные О-мостиковые соединения с N-ариламидной группой в пиримидиновом цикле [6, 7] и их N-фенилпроизводные [8], среди которых найдены соединения с анальгетической [9], противовоспалительной [10], антигипоксической [11] активностью.
Продолжая исследования в данном направлении, с целью расширения круга потенциально биологически активных карбамоилпроизводных метанобензоксадиазоцинов нами изучена возможность использования в реакции с N-ариламидами ацетилуксусной кислоты и салициловым альдегидом N-метилмочевины в качестве модельного соединения из ряда алкилмочевин с биологически значимыми заместителями.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Установлено, что взаимодействие N-арил-3-оксобутанамидов, салицилового альдегида с N-метилмочевиной при кипячении в этаноле в присутствии KHSO4 в течение 1 часа приводит к образованию N-арил-2,3-диметил-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2H-2,6-метанобензо[g][1, 3, 5]оксадиазоцин-11-карбоксамидов 1–5 (схема 1).
Схема 1.
Полученные соединения 1–5 представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, уксусной кислоте, ацетоне, нерастворимые в воде.
В спектрах ЯМР 1Н соединений 1–5, наряду с сигналами ароматических протонов и связанных с ними групп, присутствуют сигналы протонов групп 2-CH3 (1.81–1.84 м. д.), N3CH3 (2.82–2.84 м. д.), С11Н (3.31–3.54 м. д.), С6Н (4.46–4.54 м. д.), NH боковой цепи (9.49–10.31 м. д.). Сигнал протона С5H находится в области ароматических протонов.
В спектрах ЯМР 13С полученных соединений, помимо сигналов углеродов ароматических колец и связанных с ними групп, проявляются сигналы химических сдвигов ядер атомов углеродов групп 2-CH3 (23.4–23.5 м. д.), N3CH3 (27.8–27.9 м. д.), С11Н (47.1–47.7 м. д.), С6Н (48.0–48.3 м. д.), С2 (86.3–86.4 м. д.), С4=О (155.3–155.4 м. д.), N–С=O (167.2–167.7 м. д.).
Пространственная структура соединения 3 установлена методом рентгеноструктурного анализа. Монокристаллы соединения 3 получены медленной кристаллизацией из этанола. Полученные результаты РСА свидетельствуют о соответствии предложенной структуры (рис. 1).
Рис. 1. Структура соединения 3 по данным РСА в тепловых эллипсоидах 30%-ной вероятности.
Соединение 3 кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе триклинной сингонии в виде рацемата (рис. 1). Кристаллографически независимая часть элементарной ячейки содержит две молекулы, являющиеся энантиомерами (на рис. 1 вторая молекула не изображена). Каждая из независимых молекул в кристалле связана в центросимметричные димеры за счет межмолекулярных водородных связей N–H∙∙∙O с участием пиримидиноновых фрагментов. В свою очередь, димеры за счет водородных связей N–H∙∙∙O с участием амидных групп соседних молекул связаны в бесконечные двумерные сети (рис. 2).
Рис. 2. Водородные связи в кристалле соединения 3.
Данные ЯМР 1Н спектров и рентгеноструктурного анализа свидетельствуют о том, что реакция протекает региоселективно, и в качестве единственных продуктов образуются соединения структуры А.
Соединения 1–5 испытывали на анальгетическую активность методом «уксусных корчей». Результаты испытаний представлены в табл. 1. Как видно из представленных данных, соединения 1, 2, 3, 5 проявляют выраженное анальгетическое действие и превосходят по анальгетической активности эталон сравнения – метамизол натрия. Наиболее высокое анальгетическое действие оказывает соединение 2, имеющее метильный заместитель в N-ариламидной группе.
Таблица 1. Анальгетическая активность соединений 1–5, определенная методом «уксусных корчей».
Соединение | Количество корчей | % уменьшения корчей по сравнению с контролем | р по сравнению с контролем |
1 | 2.36±0.9а | 92.7 | ˂0.05 |
2 | 2.09±0.8а | 93.6 | ˂0.05 |
3 | 3.36±1.3а | 89.5 | ˂0.05 |
4 | 20.05±7.2 | 38.1 | >0.05 |
5 | 4.87±1.9а | 84.9 | ˂0.05 |
Метамизол натрия | 14.0±0.5 | 56.8 | ˂0.01 |
Контроль | 32.4±5.0 | – | – |
а Различие статистически значимо по сравнению с метамизолом натрия.
ВЫВОДЫ
Таким образом, трехкомпонентной реакцией N-ариламидов ацетилуксусной кислоты с салициловым альдегидом и N-метилмочевиной в присутствии KHSO4 в этаноле получены новые N-арил-2,3-диметил-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2H-2,6-метанобензо[g][1, 3, 5]оксадиазоцин-11-карбоксамиды, обладающие анальгетической активностью.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры ЯМР 1Н и ЯМР 13С записаны на приборе Bruker AVANCE 400SX с частотой 400 и 100 МГц в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ТМС. Элементный анализ проведён на приборе PerkinElmer 2400. Температуры плавления определены на приборе Melting Point M-565.
Рентгеноструктурный анализ выполнен на дифрактометре Xcalibur Ruby (Agilent Technologies) с ССD-детектором [MoKα-излучение, 295(2) K, ω-сканирование c шагом 1°]. Поглощение учтено эмпирически с использованием алгоритма SCALE3 ABSPACK [12]. Структура расшифрована с помощью программы SHELXT [13] и уточнена полноматричным МНК по F2 в анизотропном приближении для всех неводородных атомов с помощью программы SHELXL [14] с графическим интерфейсом OLEX2 [15]. Атомы водорода включены в уточнение в модели наездника (за исключением атомов водорода групп NH, уточненных независимо в изотропном приближении).
Соединение 3: триклинная сингония, пространственная группа P-1, C20H21N3O4, M = 367.40, a = 9.447(4) Å, b = 12.771(3) Å, c = 15.889(4) Å, α = 89.973(19)°, β = 84.73(3)°, γ = 83.67(3)°, V = 1897.1(10) Å3, Z = 4, dвыч = 1.286 г/см3, μ = 0.091 мм–1. Окончательные параметры уточнения: R1 = 0.1014 [для 2423 отражений с I > 2σ(I)], wR2 = 0.2704 (для всех 8879 независимых отражений, Rint = 0.1077), S = 0.996. Результаты РСА зарегистрированы в Кембриджском центре кристаллографических данных под номером CCDC 2390525.
2,3-Диметил-4-оксо-N-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-2,6-метанобензо[g][1, 3, 5]оксадиазоцин-11-карбоксамид (1). Смесь 1.77 (0.01 моль) ацетоацетанилида, 1 мл (0.01 моль) 2-гидроксибензальдегида, 1.11 г (0.015 моль) N-метилмочевины, 15 мл этанола и 1.15 г (0.0085 моль) гидросульфата калия кипятили 1 ч. Осадок отфильтровывали, промывали горячим этанолом и сушили. Выход 2.43 г (72%), т. пл. 210–212°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1.84 с (3Н, 2-CH3), 2.84 с (3Н, CH3), 3.31 м (1Н, C11Н), 4.52 м (1Н, C6H), 6.87 т (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 6.96 т (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 7.07 т (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 7.59 д (2Н, ArH, J 8.0 Гц), 7.32 т (2Н, ArH, J 8.0 Гц), 7.24 м (3H, ArH, N5H), 10.10 с (1Н, NHамид). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δС, м. д.: 23.4, 27.8, 47.6, 48.1, 86.4, 117.2, 119.5, 119.9, 121.2, 123.8, 126.4, 129.1, 129.8, 139.5, 151.1, 155.3, 167.2. Найдено, %: C 67.91; H 5.60; N 12.67. C19H19N3O3. Вычислено, %: C 67.64; H 5.68; N 12.46.
Соединения 2–5 получали аналогично.
2,3-Диметил-4-оксо-N-(о-толил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-2,6-метанобензо[g][1, 3, 5]оксадиазоцин-11-карбоксамид (2). Выход 2.77 г (79%), т. пл. 202–204°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1.84 с (3Н, 2-CH3), 2.25 с (3Н, CH3C6H4), 2.82 с (3Н, CH3), 3.47 м (1Н, C11Н), 4.54 м (1Н, C6H), 6.87 д (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 6.97 т (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 7.10 т (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 7.17–7.25 м (4Н, ArH), 7.29 д (1Н, N5H, J 4.0 Гц), 7.47 д (1H, ArH, J 8.0 Гц), 9.49 с (1Н, NHамид). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δС, м. д.: 18.4, 23.5, 27.8, 47.1, 48.3, 86.4, 117.1, 121.2, 125.3, 125.7, 126.3, 126.6, 129.3, 129.8, 130.8, 132.0, 136.4, 151.1, 155.3, 167.2. Найдено, %: C 68.16; H 5.95; N 12.10. C20H21N3O3. Вычислено, %: C 68.36; H 6.02; N 11.96.
2,3-Диметил-N-(2-метоксифенил)-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-2,6-метанобензо[g][1, 3, 5]-оксадиазоцин-11-карбоксамид (3). Выход 3.00 г (82%), т. пл. 208–210°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1.81 с (3Н, 2-CH3), 2.84 с (3Н, CH3), 3.84 с (3Н, CH3OC6H4), 3.54 м (1Н, C11Н), 4.46 м (1Н, C6H), 6.86 д (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 6.90–6.98 м (2Н, ArH), 7.04–7.11 м (2Н, ArH), 7.20–7.24 м (3Н, ArH, N5H), 8.05 д (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 9.50 с (1Н, NHамид). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δС, м. д.: 23.5, 27.8, 47.4, 48.3, 56.3, 86.4, 111.7, 117.1, 120.7, 121.1, 121.9, 124.8, 126.7, 127.8, 129.3, 129.7, 149.8, 151.1, 155.3, 167.5. Найдено, %: C 65.59; H 5.83; N 11.62. C20H21N3O4. Вычислено, %: C 65.38; H 5.76; N 11.44.
2,3-Диметил-4-оксо-N-(2-хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-2,6-метанобензо[g][1, 3, 5]оксадиазоцин-11-карбоксамид (4). Выход 3.30 г (89%), т. пл. 212–214°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1.83 с (3Н, 2-CH3), 2.83 с (3Н, CH3), 3.51 м (1Н, C11Н), 4.54 м (1Н, C6H), 6.86 т (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 6.97 т (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 7.13–7.30 м (3Н, ArH, N5H), 7.35 т (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 7.52 д (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 7.60 т (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 7.80 д (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 9.79 с (1Н, NHамид). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δС, м. д.: 23.5, 27.8, 47.3, 48.2, 86.3, 117.2, 121.2, 126.4, 126.5, 126.8, 127.8, 129.0, 129.3, 129.8, 129.9, 135.1, 151.1, 155.3, 167.7. Найдено, %: C 61.13; H 4.78; N 11.11. C19H18ClN3O3. Вычислено, %: C 61.38; H 4.88; N 11.30.
2,3-Диметил-4-оксо-N-(4-хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-2,6-метанобензо[g][1, 3, 5]оксадиазоцин-11-карбоксамид (5). Выход 3.19 г (86%), т. пл. 158–160°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1.83 с (3Н, 2-CH3), 2.83 с (3Н, CH3), 3.31 м (1Н, C11Н), 4.52 м (1Н, C6H), 6.87 д (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 6.96 т (1Н, ArH, J 8.0 Гц), 7.13–7.23 м (3Н, ArH, N5H), 7.39 д (2Н, ArH, J 8.0 Гц), 7.64 д (2Н, ArH, J 8.0 Гц), 10.31 с (1Н, NHамид). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δС, м. д.: 23.4, 27.9, 47.7, 48.0, 86.3, 117.2, 121.1, 121.2, 126.3, 127.4, 129.1, 129.2, 129.9, 138.4, 151.0, 155.4, 167.4. Найдено, %: C 61.62; H 4.97; N 11.09. C19H18ClN3O3. Вычислено, %: C 61.38; H 4.88; N 11.30.
Оценку анальгетической активности соединений 1–5 проводили методом специфической болевой реакции «уксусные корчи» [16] на белых нелинейных мышах обоего пола массой 22–30 г. Группа лабораторных животных формировалась методом случайной выборки с учетом массы тела. Количество животных, входивших в контрольную и опытную группы, составляло 6 шт. Болевую реакцию в тесте «уксусные корчи» вызывали внутрибрюшинным введением 0.75% уксусной кислоты (из расчета 0.1 мл на 10 г массы животного) через 30 мин после внутрибрюшинного введения исследуемых соединений в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2%-ном растворе крахмала. В течение последующих 20 мин после инъекции уксусной кислоты подсчитывали количество «корчей» для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества «корчей» в процентах по сравнению с контролем. Контрольной группе животных вводили эквивалентный объем 2%-ной крахмальной слизи. В качестве эталона сравнения использовали субстанцию метамизол натрия (АО «Усолье-Сибирский химфармзавод», Россия) в дозе 50 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Полученные данные обрабатывали методами математической статистики с помощью t-критерия Стьюдента. Эффект считали достоверным при р < 0.05 [17].
СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ НОРМ
Все процедуры, выполненные в исследованиях с участием животных, соответствовали этическим стандартам учреждения, в котором проводились исследования, и утвержденным правовым актам РФ и международных организаций.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Об авторах
Р. Р. Манапов
Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: tanyapgfa@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-0198-2364
Россия, Пермь, 614990
Т. М. Замараева
Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации
Автор, ответственный за переписку.
Email: tanyapgfa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9932-9628
Россия, Пермь, 614990
Н. В. Слепова
Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: tanyapgfa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3924-3715
Россия, Пермь, 614990
И. П. Рудакова
Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: tanyapgfa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2227-8313
Россия, Пермь, 614990
М. В. Дмитриев
Пермский государственный национальный исследовательский университет
Email: tanyapgfa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8817-0543
Россия, Пермь, 614068
Список литературы
- Шкурко О.П. // ХГС. 2022. Т. 58. № 6–7. С. 279; Shkurko O.P. // Chem. Heterocycl. Compd. 2022. Vol. 58. P. 279. doi: 10.1007/s10593-022-03085-8
- El-Hamouly W.S., El-Khamry A.-M.A., Abbas E.M.H. // Indian J. Chem. (B). 2006. Vol. 45. P. 2091. doi: 10.1002/chin.200703140
- Yar M., Bajda M., Shahzadi L., Shahzad S.A., Ahmed M., Ashraf M., Alam U., Khan A.F. // Bioorg. Chem. 2014. Vol. 54. P. 96. doi: 10.1016/j.bioorg.2014.05.003
- Sallum L.O., Custodio J.M.F., Rodrigues A.C.C., Ribeiro J.F.R., Bezerra B.P., Ayala A.P., Ramos L.M., Camargo A.J., Napolitano H.B.Z. // Kristallogr. 2019. Vol. 234. P. 657. doi: 10.1515/zkri-2019-0032
- Кулаков И.В., Талипов С.А., Шульгау З.Т., Сейлханов Т.М. // ХГС. 2015. Т. 50. С. 1478; Kulakov I.V., Talipov S.A., Shulgau Z.T., Seilkhanov T.M. // Chem. Heterocycl. Compd. 2014. Vol. 50. P. 1477. doi: 10.1007/s10593-014-1613-1
- Замараева Т.М., Гейн В.Л., Бузмакова Н.А., Дмитриев М.В. // ЖОрХ. 2016. Т. 52. № 7. С. 1028; Zamaraeva T.M., Gein V.L., Buzmakova N.A., Dmitriev M.V. // Russ. J. Org. Chem. 2016. Vol. 52. N 7. P. 1022. doi: 10.1134/S1070428016070174
- Гейн В.Л., Замараева Т.М., Дмитриев М.В., Насакин О.Е. // ЖОрХ. 2017. Т. 53. № 6. С. 853; Gein V.L., Zamaraeva T.M., Dmitriev M.V., Nasakin O.E. // Russ. J. Org. Chem. 2017. Vol. 53. N 6. P. 869. doi: 10.1134/S1070428017060094
- Гейн В.Л., Замараева Т.М., Бузмакова Н.А., Дмитриев М.В., Насакин О.Е., Казанцева М.И. // ЖОрХ. 2017. Т. 53. № 1. С. 90; Gein V.L., Zamaraeva T.M., Buzmakova N.A., Dmitriev M.V., Nasakin O.E., Kazantseva M.I. // Russ. J. Org. Chem. 2017. Vol. 53. N 1. P. 86. doi: 10.1134/S1070428017010158
- Гейн В.Л., Замараева Т.М., Бузмакова Н.А., Рудакова И.П., Дмитриев М.В. // Хим.-фарм. ж. 2018. Т. 52. № 6. С. 26; Gein V.L., Zamaraeva T.M., Buzmakova N.A., Rudakova I.P., Dmitriev M.V. // Pharm. Chem. J. 2018. Vol. 52. N 6. P. 515. doi: 10.1007/s11094-018-1851-0
- Бузмакова Н.А., Замараева Т.М., Рудакова И.П., Дмитриев М.В. // Хим.-фарм. ж. 2022. Т. 56. № 12. С. 44. doi: 10.30906/0023-1134-2022-56-12-44-46 ; Buzmakova N.A., Zamaraeva T.M., Rudakova I.P., Dmitriev M.V. // Pharm. Chem. J. 2023. Vol. 56. P. 1613. doi: 10.1007/s11094-023-02835-y
- Бузмакова Н.А., Замараева Т.М., Ивкин Д.Ю., Апушкин Д.Ю., Слепова Н.В., Дозморова Н.В. // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023. Т. 12. № 4. Приложение 1. С. 112. doi: 10.33380/2305-2066-2023-12-4(1)-1601
- CrysAlisPro, Rigaku Oxford Diffraction, 2022, Version 1.171.42.74a.
- Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2015. Vol. 71. P. 3. doi: 10.1107/S2053273314026370
- Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C). 2015. Vol. 71. P. 3. doi: 10.1107/S2053229614024218
- Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J, Howard J.A.K., Puschmann H. // J. Appl. Cryst. 2009. Vol. 42. P. 339. doi: 10.1107/S0021889808042726
- Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журанлевой, В.К. Лепахина, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. М.: Гриф и К, 2012. Ч. 1. 944 с.
- Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963. С. 81.
