Quaternization of Methyl Picolinate with Some Phenacyl Bromides. Synthesis of DL-Baikiain Alkaloid

Толық мәтін

ВВЕДЕНИЕ

Байкиаин 1 (4,5-дегидропипеколиновая кислота, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновая кислота, схема 1) – алкалоид пиперидинового ряда, содержащийся в древесине Родезийского тика (Baikiaea plurijuga) [1], а также в красных водорослях видов Amphiroa beauvoisii и Corallina officinalis [2]. Он малотоксичен [3]; в опытах на цыплятах показано, что L-байкиаин в концентрации 1.5 мкмоль обладает свойствами ретроактивного амнезиака [4] и может применяться для лечения депрессии.

 

Схема 1

 

(S)-N-Boc-байкиаин 2 является исходным реагентом в синтезе некоторых индолизиновых алкалоидов [5], а также алкалоида анатабина 3 [6], применямого за рубежом в качестве пищевой добавки. В опытах на мышах показано, что соединение 3 эффективно в терапии болезни Альцгеймера [7]. Анатабин также перспективен в лечении и профилактике хронического лимфоцитарного тиреоидита [8], дерматологических патологий [9] и заболеваний опорно-двигательного аппарата [10].

Впервые DL-байкиаин получен в 1950 г. многостадийным путем, основанным на циклизации по Дикману триэтил-N-карбоксиэтилглутамата [1]. Авторами работы [11] осуществлен 11-стадийный синтез DL-байкиаина исходя из 1,4-бутиндиола, согласно которому целевое соединение 1 получено с общим выходом 3.2%. Позже сообщалось о синтезах байкиаина, основанных на циклизации 1,4-дихлорбутена-2 диэтилацетамидомалонатом [12], а также на [4+2]-циклоприсоединении бутадиена к диэтилэтоксикарбонилиминомалонату [13]. Также известен ряд асимметрических синтезов байкиаина [14–19] с использованием труднодоступных хиральных реагентов, экстремальных условий проведения реакций и дорогостоящих комплексных катализаторов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе изучена кватернизация метилового эфира пиколиновой кислоты 4 фенацилбромидами 5а–е и циклизация полученных четвертичных солей. Также предложен простой альтернативный способ получения байкиаина, который заключается в восстановлении четвертичных фенацилиевых солей метиловых эфиров пиколиновой кислоты боргидридом натрия с последующим кислотным расщеплением терминальной C–N связи.

Кипячение эквимольных количеств метилпиколината 4 и фенацилбромидов 5а–е в ацетоне, нитрометане или изопропаноле не привело к положительным результатам, однако реакция кватернизации протекает при сплавлении вышеуказанных соединений. Продуктами данного превращения являются фенацилиевые соли метилового эфира пиколиновой кислоты 6а–е, полученные с выходами 16–44%, и фенацилиевые соли пиколиновой кислоты 7б–е, образующиеся с выходами 20–56% (схема 2). Следует отметить, что продолжительное нагревание эфира 4 с фенацилбромидами 5а, б, г, д в ацетонитриле приводит к соответствующим фенацилиевым солям пиридиния 8а, б, г, д.

 

Схема 2

 

Соединения 6а–е и 7б–е можно легко разделить, используя большую разницу их растворимости в изопропаноле. Взаимодействие соединений 4 и 5а приводит только к образованию эфира 6а. В спектрах ЯМР ¹Н соединений 6а–е присутствуют сигналы протонов метоксикарбонильной группы (3.88–3.91 м. д.), а также сигналы протонов метиленовой группы (6.65–6.70 м. д.). В спектрах ЯМР ¹³С солей 6а–е наблюдаются сигналы атомов углерода метоксикарбонильной группы при 55.0–56.6 и 160.1–164.4 м. д., а также сигналы метиленового и карбонильного атомов углерода при 65.3–67.8 и 188.6–191.8 м. д. соответственно. Что касается продуктов кватернизации 7б–е, то в ЯМР ¹Н и ¹³С спектрах данных соединений отсутствуют сигналы метоксикарбонильной группы. В спектрах ЯМР ¹³С производных 7б–е, помимо сигналов атомов углерода, отнесенных к ароматическим фрагментам, наблюдаются сигналы атомов углерода метиленовой группы при 64.9–66.9 м. д., карбоксильной группы при 160.5–164.6 м. д. и карбонильной группы при 198.3–191.9 м. д. В спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С солей 8а, б, г, д отсутствуют сигналы протонов и атомов углерода метоксикарбонильной или карбоксильной групп.

Четвертичные соли 6а–е являются малоизученными соединениями, поэтому интересны для исследования некоторых их химических свойств. Нами обнаружено, что нагревание солей 6а–г в среде уксусного ангидрида приводит к образованию ранее неописанных 3-арил-1Н-пиридо[2,1-с][1, 4]оксазиний бромидов 10а–г с выходами 70–82% (схема 3). Реакция, вероятно, протекает через промежуточное образование ацетатов енолов 9.

 

Схема 3

 

Соединения 10а–г представляют собой слабоокрашенные вещества с высокими температурами плавления. На протекание реакции циклизации указывает тот факт, что в спектрах ЯМР ¹Н соединений 10а–г исчезают сигналы метоксикарбонильной и метиленовой групп и появляется синглетный сигнал этиленового протона оксазиниевого фрагмента при 9.05–9.19 м. д. Аналогичная картина наблюдается и в спектрах ЯМР ¹³С солей 10а–г, в которых появляется сигнал этиленового атома углерода в области 108.9–109.9 м. д.

Ранее было обнаружено, что восстановление фенацилиевых солей эфиров никотиновой и изоникотиновой кислот комплексными гидридами бора с последующим кислотным гидролизом приводит к алкалоидам гувацину и изогувацину соответственно [20, 21]. Аналогичная картина наблюдается и в случае восстановления фенацилиевых солей 6д, е, содержащих в пара-положении арильного остатка метоксигруппу, боргидридом натрия в водно-метанольном растворе с последующим кипячением продуктов восстановления в спиртовом растворе соляной кислоты, приводящее к получению гидрохлорида байкиаина 12 с выходами 50–68% (схема 4).

 

Схема 4

 

Реакция протекает через промежуточное образование интермедиатов 11, которые с целью повышения выхода байкиаина гидрохлорида подвергали гидролизу без выделения. В спектре ЯМР ¹Н соединения 12 наблюдаются неразрешенные сигналы протонов двух метиленовых групп при 2.34–2.41 (3-СН₂) и 3.57 м. д. (6-СН₂), сигнал протона карбоксильной группы при 4.08 м. д., а также дублеты этиленовых протонов при 5.70 и 5.86 м. д. В спектре ЯМР ¹³С наблюдаются сигналы атомов углерода двух метиленовых групп при 24.7 и 41.2 м. д., сигналы двух этиленовых атомов углерода при 120.9 и 124.1 м. д. и сигнал углерода карбоксигруппы при 169.9 м. д.

Для окончательного установления структуры байкиаина гидрохлорида 12 записан спектр гетероядерной корреляции ¹Н–¹³С HSQC, который позволил осуществить отнесение сигналов в спектре ЯМР ¹Н. Сигналы углеродных атомов при 120.9 и 124.1 м. д. коррелируют с сигналами протонов при 5.70 и 5.86 м. д. соответственно. Сигналы атомов углерода при 24.7, 41.2 и 52.0 м. д. коррелируют с сигналами протонов при 2.34–2.41, 3.57 и 4.08 м. д. соответственно. Спектр ЯМР ¹Н уточнен с использованием метода гомоядерной корреляции COSY. В спектре COSY наблюдаются кросс-пики между протонами Н⁴/Н⁵, Н⁴/Н^3(е), Н⁵/Н⁶, Н²/Н³, Н^3(а)/Н^3(е), что указывает на наличие спин-спинового взаимодействия между соответствующими протонами, а также подтверждает структуру полученного соединения 12.

ВЫВОДЫ

Таким образом, разработан метод синтеза фенацилиевых солей пиколиновой кислоты и метилпиколината. Циклизация последних в среде уксусного ангидрида ведет к образованию ранее неописанных 3-арил-1Н-пиридо[2,1-с][1, 4]оксазинийбромидов. Восстановление некоторых фенацилиевых солей боргидридом натрия с последующим кислотным гидролизом приводит к получению алкалоида байкиаина.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на приборе Bruker Avance^II (400 и 100 МГц соответственно) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт – ТМС. Содержание углерода и водорода определено весовым методом Прегля, азота – газометрическим микрометодом Дюма. Температуры плавления синтезированных соединений определены на нагревательном приборе типа Boetius без коррекции.

Общая методика получения четвертичных солей 6а–е и 7б–е. Смесь 10 ммоль метилового эфира пиколиновой кислоты 4 и 10 ммоль соответствующего фенацилбромида 5а–е сплавляли при температуре 60–70°С до полного затвердевания (5–10 ч). Плав измельчали и перекристаллизовывали из изопропанола, выпавшие в осадок соединения 6а–е отфильтровывали и промывали ацетоном. Спиртовой раствор упаривали досуха, остаток, представляющий собой соли 7б–е, перекристаллизовывали из воды.

2-(Метоксикарбонил)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)пиридинийбромид (6а). Выход 24%, т. пл. 157–159°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.89 с (3Н, СООСН₃), 6.69 с (2Н, СН₂), 7.66 т (2Н, Ph, ³J_НН 14.8 Гц), 7.80 т (1Н, Ph, ³J_НН 14.4 Гц), 8.05 д (2Н, Ph, ³J_НН 7.2 Гц), 8.51 т (1Н, Н⁵, ³J_НН 12.8 Гц), 8.70 д (1Н, Н³, ³J_НН 7.6 Гц), 8.93 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.2 Гц), 9.23 д (1Н, Н⁶, ³J_НН 5.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 55.0 (СООСН₃), 66.5 (СН₂), 128.7, 129.8, 130.8, 131.3, 133.7, 135.3, 142.1, 148.7, 150.6, 160.2 (СООСН₃), 190.9 (СН₂СО). Найдено, %: С 53.38; Н 4.26; N 4.11. C₁₅H₁₄BrNO₃. Вычислено, %: С 53.59; Н 4.20; N 4.17.

2-(Метоксикарбонил)-1-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]пиридинийбромид (6б). Выход 44%, т. пл. 155–156°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.43 с (3Н, СН₃), 3.88 с (3Н, СООСН₃), 6.66 с (2Н, СН₂), 7,46 д (2Н, Н^3′, Н^5′, ⁴J_НН 8.0 Гц), 7.95 д (2Н, Н^2′, Н^6′, ⁴J_НН 7.6 Гц), 8.51 т (1Н, Н⁵, ³J_НН 13.2 Гц), 8.69 д (1Н, Н³, ³J_НН 7.6 Гц), 8.92 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.6 Гц), 9.24 д (1Н, Н⁶, ³J_НН 5.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 21.8 (СН₃), 55.0 (СООСН₃), 66.4 (СН₂), 128.8, 130.3, 130.7, 131.2, 131.3, 142.2, 146.1, 148.6, 150.6, 160.1 (СООСН₃), 190.3 (СН₂СО). Найдено, %: С 54.71; Н 4.63; N 4.07. C₁₆H₁₆BrNO₃. Вычислено, %: С 54.87; Н 4.61; N 4.00.

1-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил]-2-(метоксикарбонил)пиридинийбромид (6в). Выход 30%, т. пл. 140–142°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.91 с (3Н, СООСН₃), 6.70 с (2Н, СН₂), 7.77 д (2Н, Н^3′, Н^5′, ⁴J_НН 8.4 Гц), 8.09 д (2Н, Н^2′, Н^6′, ⁴J_НН 8.4 Гц), 8.54 т (1Н, Н⁵, ³J_НН 13.2 Гц), 8.71 д (1Н, Н³, ³J_НН 7.6 Гц), 8.96 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.6 Гц), 9.24 д (1Н, Н⁶, ³J_НН 5.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 55.1 (СООСН₃), 66.4 (СН₂), 129.9, 130.6, 130.8, 131.3, 132.4, 140.2, 142.1, 148.8, 150.6, 160.1 (СООСН₃), 190.1 (СН₂СО). Найдено, %: С 48.49; Н 3.59; N 3.81. C₁₅H₁₃BrClNO₃. Вычислено, %: С 48.61; Н 3.54; N 3.78.

1-[2-(4-Бромфенил)-2-оксоэтил]-2-(метоксикарбонил)пиридинийбромид (6г). Выход 34%, т. пл. 145–147°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.89 с (3Н, СООСН₃), 6.65 с (2Н, СН₂), 7.90 д (2Н, Н^3′, Н^5′, ⁴J_НН 8.0 Гц), 7.99 д (2Н, Н^2′, Н^6′, ⁴J_НН 8.4 Гц), 8.51 т (1Н, Н⁵, ³J_НН 13.6 Гц), 8.70 д (1Н, Н³, ³J_НН 7.6 Гц), 8.93 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.6 Гц), 9.21 д (1Н, Н⁶, ³J_НН 6.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 56.6 (СООСН₃), 67.8 (СН₂), 131.1, 132.2, 132.4, 132.8, 134.2, 134.4, 143.6, 150.3, 152.2, 161.7 (СООСН₃), 191.8 (СН₂СО). Найдено, %: С 43.18; Н 3.22; N 3.35. C₁₅H₁₃Br₂NO₃. Вычислено, %: С 43.40; Н 3.16; N 3.37.

2-(Метоксикарбонил)-1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пиридинийбромид (6д). Выход 16%, т. пл. 155–157°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.89 с (3Н, СООСН₃), 3.90 с (3Н, ОСН₃), 6.68 с (2Н, СН₂), 7.18 д (2Н, Н^3′, Н^5′, ⁴J_НН 8.4 Гц), 8.04 д (2Н, Н^2′, Н^6′, ⁴J_НН 8.4 Гц), 8.52 т (1Н, Н⁵, ³J_НН 12.0 Гц), 8.69 д (1Н, Н³, ³J_НН 7.6 Гц), 8.94 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.2 Гц), 9.29 д (1Н, Н⁶, ³J_НН 5.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 54.5 (ОСН₃), 55.8 (СООСН₃), 65.7 СН₂, 114.5, 126.0, 130.2, 130.8, 141.3, 141.8, 148.1, 150.1, 159.7, 164.4 (СООСН₃), 188.6 (СН₂СО). Найдено, %: С 52.21; Н 4.45; N 3.80. C₁₆H₁₆BrNO₄. Вычислено, %: С 52.48; Н 4.40; N 3.82.

1-[2-(3-Бром-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-2-(метоксикарбонил)пиридинийбромид (6е). Выход 19%, т. пл. 155–157°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.89 с (3Н, СООСН₃), 4.00 с (3Н, ОСН₃), 6.68 с (2Н, СН₂), 7.37 д (1Н, Н^5′, ³J_НН 8,4 Гц), 8.09 д (1Н, Н^6′, ³J_НН 8.4 Гц), 8.25 с (1Н, Н^2′), 8.52 т (1Н, Н⁵, ³J_НН 12.8 Гц), 8.68 д (1Н, Н³, ³J_НН 7.6 Гц), 8.92 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.2 Гц), 9.23 д (1Н, Н⁶, ³J_НН 5.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 47.7 (ОСН₃), 57.5 (СООСН₃), 65.3 (СН₂), 111.6, 113.2, 128.1, 128.3, 129.2, 130.5, 133.4, 146.4, 147.5, 149.9, 160.8, 161.8 (СООСН₃), 188.8 (СН₂СО). Найдено, %: С 43.07; Н 3.43; N 3.22. C₁₆H₁₅Br₂NO₄. Вычислено, %: С 43.17; Н 3.40; N 3.15.

2-Карбокси-1-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]пиридинийбромид (7б). Выход 52%, т. пл. 130–132°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.41 с (3Н, СН₃), 6.54 с (2Н, СН₂), 7.41 д (2Н, Н^3′, Н^5′, ⁴J_НН 8.0 Гц), 7.92 д (2Н, Н^2′, Н^6′, ⁴J_НН 8.0 Гц), 8.03 т (1Н, Н⁵, ³J_НН 13.6 Гц), 8.25 д (1Н, Н³, ³J_НН 8.0 Гц), 8.57 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.6 Гц), 8.74 д (1Н, Н⁶, ³J_НН 6.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 21.8 (СН₃), 64.9 (СН₂), 126.8, 128.4, 128.8, 130.0, 131.8, 145.5, 146.8, 146.9, 153.5, 160.5 (СООН), 190.6 (СН₂СО). Найдено, %: С 53.39; Н 4.26; N 4.27. C₁₅H₁₄BrNO₃. Вычислено, %: С 53.59; Н 4.20; N 4.17.

2-Карбокси-1-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]пиридинийбромид (7в). Выход 23%, т. пл. 151–153°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 6.54 с (2Н, СН₂), 7.68 д (2Н, Н^3′, Н^5′, ⁴J_НН 8.0 Гц), 8.06 м (3Н, Н^2′, Н^6′, Н⁵), 8.30 д (1Н, Н³, ³J_НН 7.6 Гц), 8.61 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.2 Гц), 8.77 д (1Н, Н⁶, ³J_НН 5.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 66.5 (СН₂), 128.3, 130.1, 131.2, 132.1, 134.6, 141.1, 148.2, 148.4, 155.2, 161.9 (СООН), 191.9 (СН₂СО). Найдено, %: С 46.99; Н 3.18; N 3.87. C₁₄H₁₁BrClNO₃. Вычислено, %: С 47.15; Н 3.11; N 3.93.

1-[2-(4-Бромфенил)-2-оксоэтил]-2-карбоксипиридинийбромид (7г). Выход 42%, т. пл. 163–165°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 6.53 с (2Н, СН₂), 7.84 д (2Н, Н^3′, Н^5′, ⁴J_НН 8.4 Гц), 7.97 д (2Н, Н^2′, Н^6′, ⁴J_НН 8.4 Гц), 8.10 т (1Н, Н⁵, ³J_НН 13.6 Гц), 8.31 д (1Н, Н³, ³J_НН 8.0 Гц), 8.62 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.6 Гц), 8.78 д (1Н, Н⁶, ³J_НН 6.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 65.7 СН₂, 128.8, 129.2, 129.6, 130.7, 132.8, 133.2, 147.8, 148.5, 149.0, 161.0 (СООН), 190.5 (СН₂СО). Найдено, %: С 41.68; Н 2.82; N 3.56. C₁₄H₁₁Br₂NO₃. Вычислено, %: С 41.93; Н 2.76; N 3.49.

2-Карбокси-1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пиридинийбромид (7д). Выход 56%, т. пл. 164–166°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.88 с (3Н, ОСН₃), 6.62 с (2Н, СН₂), 7.14 д (2Н, Н^3′, Н^5′, ⁴J_НН 8.8 Гц), 8.02 д (2Н, Н^2′, Н^6′, ⁴J_НН 8.4 Гц), 8.23 т (1Н, Н⁵, ³J_НН 13.2 Гц), 8.45 д (1Н, Н³, ³J_НН 7.6 Гц), 8.72 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.6 Гц), 8.98 д (1Н, Н⁶, ³J_НН 6.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 56.2 (ОСН₃), 65.7 (СН₂), 114.8, 126.9, 128.4, 129.3, 131.1, 147.8, 148.2, 149.4, 161.0, 164.6 (СООН), 189.3 (СН₂СО). Найдено, %: С 50.83; Н 4.07; N 3.82. C₁₅H₁₄BrNO₄. Вычислено, %: С 51.16; Н 4.01; N 3.98.

1-[2-(3-Бром-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-2-карбоксипиридинийбромид (7е). Выход 20%, т. пл. 152–155°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.98 с (3Н, ОСН₃), 6.57 с (2Н, СН₂), 7.33 д (1Н, Н^5′, ³J_НН 8.8 Гц), 8.07 д (1Н, Н^6′, ³J_НН 8.4 Гц), 8.24 уш. с (2Н, Н^2′, Н⁵), 8.44 д (1Н, Н³, ³J_НН 8.0 Гц), 8.71 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.2 Гц), 8.91 д (1Н, Н⁶, ³J_НН 5.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 59.0 (ОСН₃), 66.9 (СН₂), 113.2, 114.7, 129.5, 130.0, 130.9, 132.1, 135.0, 149.1, 149.7, 151.1, 162.1, 162.4 (СООН), 190.3 (СН₂СО). Найдено, %: С 41.61; Н 3.08; N 3.21. C₁₅H₁₃Br₂NO₄. Вычислено, %: С 41.79; Н 3.04; N 3.25.

Общая методика получения фенацилиевых солей пиридиния 8а, б, г, д. К раствору 1 ммоль метилового эфира пиколиновой кислоты 4 в 1 мл ацетонитрила прибавляли 1 ммоль соответствующего фенацилбромида 5а, б, г, д, растворенного в 1 мл ацетонитрила. Смесь нагревали в течение 15 ч. Ацетонитрил отгоняли досуха, остаток перекристаллизовывали из этанола.

1-(2-Оксо-2-фенил)пиридинийбромид (8а). Выход 72%, т. пл. 200–202°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 6.59 с (2Н, СН₂), 7.65 т (2Н, Ph, ³J_НН 14.8 Гц), 7.78 т (1Н, Ph, ³J_НН 14.0 Гц), 8.06 д (2Н, Ph, ³J_НН 7.2 Гц), 8.27 т (2Н, Н³, Н⁵, ³J_НН 12.8 Гц), 8.74 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.2 Гц), 9.06 д (2Н, Н², Н⁶, ³J_НН 5.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 66.8 (СН₂), 128.4, 128.8, 129.7, 134.0, 135.3, 146.8, 146.9, 191.3 (СН₂СО). Найдено, %: С 56.03; Н 4.37; N 5.01. C₁₃H₁₂BrNO. Вычислено, %: С 56.14; Н 4.35; N 5.04.

1-[2-(4-Метилфенил)-2-оксоэтил]пиридинийбромид (8б). Выход 60%, т. пл. 197–200°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.43 с (3Н, СН₃), 6.49 с (2Н, СН₂), 7.46 д (2Н, Н^3’, Н^5’, ⁴J_НН 7.6 Гц), 7.95 д (2Н, Н^2’, Н^6’, ⁴J_НН 7.6 Гц), 8.25 т (2Н, Н³, Н⁵, ³J_НН 13.6 Гц), 8.72 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.6 Гц), 9.01 д (2Н, Н², Н⁶, ³J_НН 5.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 21.9 (СН₃), 66.7 (СН₂), 128.3, 128.9, 130.2, 131.5, 146.0, 146.8, 146.9, 191.3 (СН₂СО). Найдено, %: С 57.39; Н 4.86; N 4.83. C₁₄H₁₄BrNO. Вычислено, %: С 57.55; Н 4.83; N 4.79.

1-[2-(4-Бромфенил)-2-оксоэтил]пиридинийбромид (8г). Выход 81%, т. пл. 228–230°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 6.51 с (2Н, СН₂), 7.88 д (2Н, Н^3’, Н^5’, ⁴J_НН 8.4 Гц), 7.99 д (2Н, Н^2’, Н^6’, ⁴J_НН 8.4 Гц), 8.26 т (2Н, Н³, Н⁵, ³J_НН 13.6 Гц), 8.73 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.6 Гц), 9.01 д (2Н, Н², Н⁶, ³J_НН 6.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 66.7 СН₂, 128.4, 129.4, 130.7, 132.8, 133.1, 146.8, 147.0, 190.6 (СН₂СО). Найдено, %: С 43.58; Н 3.17; N 3.77. C₁₃H₁₁Br₂NO. Вычислено, %: С 43.73; Н 3.11; N 3.92.

1-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил]пиридинийбромид (8д). Выход 73%, т. пл. 203–206°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.89 с (3Н, ОСН₃), 6.47 с (2Н, СН₂), 7.17 д (2Н, Н^3’, Н^5’, ⁴J_НН 8.8 Гц), 8.04 д (2Н, Н^2’, Н^6’, ⁴J_НН 8.4 Гц), 8.26 т (2Н, Н³, Н⁵, ³J_НН 13.6 Гц), 8.72 т (1Н, Н⁴, ³J_НН 15.2 Гц), 9.01 д (2Н, Н², Н⁶, ³J_НН 5.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 57.8 (ОСН₃), 67.9 (СН₂), 116.4, 128.3, 129.8, 132.7, 148.3, 148.5, 166.2, 190.9 (СН₂СО). Найдено, %: С 54.50; Н 4.66; N 4.45. C₁₄H₁₄BrNO₂. Вычислено, %: С 54.56; Н 4.58; N 4.54.

Общая методика получения 3-арил-1Н-пиридо[2,1-с][1, 4]оксазинийбромидов 10а–г. Смесь 0.6 ммоль соединений 6а–г и 3 мл уксусного ангидрида нагревали 2–2.5 ч при 140–145°С. Избыток уксусного ангидрида отгоняли досуха в вакууме, остаток обрабатывали бензолом и отфильтровывали. Продукты реакции перекристаллизовывали из диметилформамида и промывали ацетоном.

1-Оксо-3-фенил-1Н-пиридо[2,1-с][1, 4]оксазинийбромид (10а). Выход 73%, т. пл. >300°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 7.64–7.69 м (3Н, Ph), 7.95–7.98 м (2Н, Ph), 8.57 т (1Н, Н⁶, ³J_НН 15.2 Гц), 8.80 т (1Н, Н⁷, ³J_НН 15.6 Гц), 8.87 д (1Н, Н⁸, ³J_НН 8.0 Гц), 9.18 с (1Н, Н⁴), 9.36 д (1Н, Н⁵, ³J_НН 6.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 109.4 (С⁴), 125.9, 128.2, 128.3, 130.1, 132.2, 132.8, 134.3, 140.2, 146.2, 148.8, 154.4 (СОО). Найдено, %: С 55.07; Н 3.40; N 4.55. C₁₄H₁₀BrNO₂. Вычислено, %: С 55.29; Н 3.31; N 4.61.

3-(4-Метилфенил)-1-оксо-1Н-пиридо[2,1-с]- [1, 4]оксазинийбромид (10б). Выход 80%, т. пл. >300°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.42 с (3Н, СН₃), 7.47 д (2Н, Н^3′, Н^5′, ⁴J_НН 7.2 Гц), 7.85 д (2Н, Н^2′, Н^6′, ⁴J_НН 7.6 Гц), 8.55 т (1Н, Н⁶, ³J_НН 15.0 Гц), 8.77 т (1Н, Н⁷, ³J_НН 15.2 Гц), 8.85 д (1Н, Н⁸, ³J_НН 7.6 Гц), 9.10 с (1Н, Н⁴), 9.30 д (1Н, Н⁵, ³J_НН 4.4 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 108.9 (С⁴), 125.6, 128.3, 129.8, 130.2, 132.2, 140.1, 143.3, 145.9, 147.9, 149.1, 154.5 (СОО). Найдено, %: С 56.49; Н 3.84; N 4.46. C₁₅H₁₂BrNO₂. Вычислено, %: С 56.62; Н 3.80; N 4.40.

3-(4-Хлорфенил)-1-оксо-1Н-пиридо[2,1-с]- [1, 4]оксазинийбромид (10в). Выход 70%, т. пл. >300°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 7.74 д (2Н, Н^3′, Н^5′, ⁴J_НН 8.4 Гц), 7.95 д (2Н, Н^2′, Н^6′, ⁴J_НН 8.0 Гц), 8.54 т (1Н, Н⁶, ³J_НН 12.8 Гц), 8.80 т (1Н, Н⁷, ³J_НН 15.6 Гц), 8.87 д (1Н, Н⁸, ³J_НН 8.0 Гц), 9.05 с (1Н, Н⁴), 9.24 д (1Н, Н⁵, ³J_НН 5.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 109.9 (С⁴), 125.9, 127.3, 128.2, 128.5, 129.8, 130.6, 132.3, 137.5, 140.5, 146.5, 154.2 (СОО). Найдено, %: С 49.53; Н 2.74; N 4.18. C₁₄H₉BrClNO₂. Вычислено, %: С 49.66; Н 2.68; N 4.14.

3-(4-Бромфенил)-1-оксо-1Н-пиридо[2,1-с]- [1, 4]оксазинийбромид (10г). Выход 82%, т. пл. 292–294°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 7.89 уш. с (4Н, Н^2′, Н^3′, Н^5′, Н^6′), 8.56 т (1Н, Н⁶, ³J_НН 14.0 Гц), 8.81 т (1Н, Н⁷, ³J_НН 15.2 Гц), 8.84 д (1Н, Н⁸, ³J_НН 8.0 Гц), 9.19 с (1Н, Н⁴), 9.32 д (1Н, Н⁵, ³J_НН 6.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 109.4 (С⁴), 123.9, 129.3, 129.9, 130.1, 130.6, 132.7, 132.9, 145.8, 148.3, 149.4, 155.4 СОО. Найдено, %: С 43.82; Н 2.43; N 3.61. C₁₄H₉Br₂NO₂. Вычислено, %: С 43.90; Н 2.37; N 3.66.

Байкиаина гидрохлорид (12). К раствору 1 ммоль соединения 6д, е в смеси 2 мл воды и 5 мл метанола при перемешивании прибавляли порциями в течение 30 мин 2.5 ммоль боргидрида натрия. Реакционную смесь кипятили в течение 2 ч и упаривали досуха. Продукт восстановления извлекали хлороформом, сушили Na₂SO₄ и отгоняли досуха. Остаток растворяли в смеси 5 мл этанола и 1 мл конц. соляной кислоты и кипятили 5 ч. Растворители отгоняли досуха. Продукт реакции промывали ацетоном и перекристаллизовывали из этанола. Выход 50–68%, т. пл. 262–264°С (т. пл. 264°С [1]). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.34–2.41 м (2Н, 3-СН₂), 3.57 уш. с (2Н, 6-СН₂), 4.08 к (1Н, 2-СН, J 7.2 Гц), 5.70 д (1Н, Н⁴, ³J_НН 9.6 Гц), 5.86 д (1Н, Н⁵, ³J_НН 9.6 Гц), 9.79 уш. с (2Н, NH₂⁺). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 24.7 (3-СН₂), 41.2 (6-СН₂), 51.9 (2-СН), 120.9 (С⁵Н), 124.1 (С⁴Н), 169.9 (СООН). Найдено, %: С 43.96; Н 6.21; N 8.52. C₆H₁₀ClNO₂. Вычислено, %: С 44.05; Н 6.16; N 8.56.

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (тема «Разработка новых методов синтеза конденсированных азациклов с фрагментами пиррола, имидазола и пиридина, обладающих широким спектром биологической активности», FRES-2023-0004).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Авторлар туралы

D. Lomov

L. M. Litvinenko Institute of Physical Organic and Coal Chemistry

Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: lomov_dmitrii@mail.ru
Ресей, Donetsk

M. Abramyants

L. M. Litvinenko Institute of Physical Organic and Coal Chemistry

Email: lomov_dmitrii@mail.ru
Ресей, Donetsk

O. Zaporozhets

L. M. Litvinenko Institute of Physical Organic and Coal Chemistry

Email: lomov_dmitrii@mail.ru
Ресей, Donetsk

T. Pekhtereva

L. M. Litvinenko Institute of Physical Organic and Coal Chemistry

Email: lomov_dmitrii@mail.ru
Ресей, Donetsk

Әдебиет тізімі

Қосымша файлдар