Медленные негативные потенциалы в предстимульном периоде в норме и у больных с первым эпизодом шизофрении

Полный текст

Актуальной проблемой современной нейронауки является изучение структурно-функциональных механизмов когнитивной регуляции преднастройки к действию, которые обеспечивают активацию нейрофизиологических процессов перцептивной и моторной готовности и необходимы для адаптации к постоянным и быстрым изменениям в окружающем мире.

Одной из возможностей для исследования нейробиологических механизмов опережающих процессов пространственного внимания, выбора сигнального значения стимула, а также формирования готовности к ответной реакции, может служить анализ усредненных медленных волн электрической активности мозга в период ожидания императивного стимула [1–7].

В биологической психиатрии аномалии медленных усредненных волн были неоднократно зарегистрированы при таком заболевании как шизофрения [8–10]. Более того, нарушения опережающих процессов внимания и детекции рассматривают как один из ключевых механизмов искажений сенсорного восприятия и снижения эффективности деятельности, описываемых при этой нозологии, которые ассоциируют с дисфункцией префронтальной коры и дезорганизацией фронто-париетальных сетей мозга [11–13].

Несмотря на большое число исследований, нейрональные механизмы упреждающей подготовки к ответному действию и их нарушения при шизофрении все еще остаются недостаточно изученными.

Информативной моделью для исследования этой проблемы может служить саккадическая парадигма "Go/NoGo delay", особенностью которой является длительная межстимульная пауза (delay – период) между сигнальными и целевыми стимулами, что позволяет изучить медленные волны в предстимульном периоде в процессе подготовки к двигательному (Go) и/или тормозному (NoGo) ответу. Именно нарушение произвольных саккадических движений глаз и ослабление процессов торможения и фиксации глаз являются характерными чертами заболеваний шизофренического спектра [14, 15].

Цель настоящей работы – изучить параметры и топографию медленных негативных потенциалов электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в период ожидания целевого стимула в саккадической парадигме "Go/NoGo delay" как возможных маркеров нарушения когнитивного контроля "преднастройки" к действию у больных с первым эпизодом шизофрении.

Как ожидается, выявленные ЭЭГ-паттерны могут, в перспективе, стать основой для дискриминации маркеров нарушения когнитивного контроля, что может быть значимым также в практическом аспекте как диагностический и прогностический нейрофизиологический инструментарий.

Методика

В исследовании участвовали 20 больных шизофренией (F20, МКБ-10), в возрасте 21.8 ± 1.8 года, и 19 здоровых испытуемых в возрасте 21.3 ± 1.2 года мужского пола.

Критериями исключения были наличие в анамнезе тяжелых соматических и неврологических заболеваний, алкогольной или наркотической зависимости, леворукость. Все участники имели нормальное или скорректированное зрение.

Больные (с первым приступом шизофрении) проходили лечение в клинике ФГБНУ НЦПЗ (г. Москва), терапия назначалась пациентам индивидуально с использованием нейролептиков, антихолинергических агентов, антидепрессантов, противосудорожных препаратов и анксиолитических средств. Нейрофизиологическое обследование проводили на этапе становления ремиссии (перед выпиской из клиники).

Оборудование. ЭЭГ регистрировали на аппаратно-программном комплексе NVX-52 (Россия) монополярно от 25 отведений (FP_{1, 2}, F_{7, 8}, F_{3, 4}, Fz, FC_{3, 4}, FCz, C_{3, 4}, Cz, T_{3, 4}, T_{5, 6}, CP_{3, 4}, CPz, P_{3, 4}, Pz, O_{1, 2}) c помощью фиксирующей шапочки "MCScap-E" по схеме 10–10, модифицированной для 32 электродов. В качестве референтного отведения использовали объединенный ушной электрод. Горизонтальные движения глаз регистрировали биполярно с помощью электроокулограммы (ЭОГ). Чашечковые неполяризующиеся электроды диаметром 10 мм располагали у наружного края правой и левой глазниц. Сопротивление под электродами не превышало 5 кОм. Частота оцифровки сигналов равнялась 512 Гц; фильтр верхних частот 70 Гц, постоянная времени для регистрации ЭЭГ — 1 с, а для регистрации ЭОГ – 0.05 с.

Процедура. Во время исследования субъект находился в затемненной комнате, сидя в кресле с подголовником. Зрительные стимулы в виде кружков или крестиков белого цвета (диаметр 0.2 угл. град) предъявляли на темном экране монитора, расположенного в 60 см от глаз испытуемого.

В исследовании применяли модифицированный вариант парадигмы "Go/NoGo" – "Go/NoGo delay" [16]. Использовали три типа зрительных стимулов – фиксационный в центре экрана (ЦФС), и два периферических стимула на расстоянии 7 угл. град слева или справа от ЦФС по горизонтали – сигнальный (СС) и целевой (ЦС). СС сигнализировал о локализации ЦС, который включался через 2.8–3 мс после выключения СС (межстимульный интервал или delay-период) и указывал на характер ответа. Временная последовательность событий в экспериментальной схеме представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Экспериментальная схема "Go/NoGo delay".

ЦФС — центральный фиксационный стимул, СС — сигнальный стимул, ЦС — целевые стимулы ("Go" или "NoGo").

 

Каждому участнику в неопределенном порядке с вероятностью 50% предъявляли два типа целевых стимулов — пусковой ("Go"), на который следовало совершить саккаду, или тормозный ("NoGo"), на который взор переводить не следовало. Подобная модификация парадигмы "Go/NoGo delay" минимизирует возможность формирования у испытуемого установки на производство саккады или ее торможение в зависимости от вероятности предъявления целевых или тормозных стимулов.

Применяли метод контрбалансировки целевых стимулов — у половины участников пусковым стимулом был крестик, а тормозным кружок, а у второй половины участников, наоборот, кружок был пусковым стимулом, а крестик — тормозным.

Испытуемым давали инструкцию: "Фиксируйте взор на центральном стимуле. При включении первого периферического стимула продолжайте удерживать взор в центре экрана. При появлении второго периферического стимула с крестиком (кружком) Вы должны как можно быстрее перевести на него взор. Если второй стимул будет кружком (крестиком) Вам следует продолжать удерживать взор в центре экрана".

После движения глаз испытуемые произвольно возвращали взгляд в центр экрана. Интервал между последующими реализациями стимулов составлял 2–3 с. Периферические зрительные стимулы различного сигнального значения предъявляли с равной вероятностью в левом или правом зрительном полуполе. Каждому участнику предъявляли от 250 до 400 зрительных стимулов в течение обследования. Количество стимулов зависело от скорости зрительного утомления субъекта. Стимулы предъявляли блоками по 50 в каждом. Между блоками стимулов испытуемым и больным предоставляли возможность отдыха. Эксперименту предшествовало обучение не совершать саккады на тормозный стимул, в течение которого предъявляли от 1 до 3 стимульных блоков.

Анализ данных. Планирование и управление экспериментом, сбор и первичный анализ данных проводили средствами комплексной электрофизиологической лаборатории CONAN-NVX (Россия). Поиск саккад, вычисление величины их латентного периода (ЛП), усреднение ЭЭГ-записей и их анализ осуществляли автоматически с помощью системы CONAN-m, включающей специализированный программный блок ERP, и оригинальных компьютерных программ SACCADE SEACH и CONAN GLEW. Начало саккады определяли как момент первой из трех последовательных точек отклонения кривой ЭОГ от нулевой линии.

Для более четкого выявления компонентов усредненных ЭЭГ-потенциалов использовали выборочный способ усреднения [17]. Для усреднения использовали только те записи ЭЭГ, в которых величина ЛП саккады на пусковые "Go" стимулы варьировала в узком диапазоне (±20–30 мс у здоровых испытуемых и ±30–50 мс у больных) от среднего значения или главной моды в распределении ЛП саккадических ответов. Подобный метод усреднения необходим из-за широкого диапазона колебаний величины ЛП саккад (у здоровых испытуемых — от 85 до 600 мс, у больных — от 85 до 800 мс) и дает возможность выделять компоненты ERP при оптимальном для каждого субъекта уровне внимания и функционального состояния. Для усреднения выбирали записи ЭЭГ, не содержащие артефактов в эпохе анализа. В интервале delay-периода дополнительно применяли программный метод локального удаления артефактов от морганий. В зависимости от испытуемого число записей ЭЭГ, удовлетворяющих выбранным критериям усреднения, колебалось от 25 до 30. При предъявлении тормозных "NoGo" стимулов записи ЭЭГ для усреднения выбирали произвольно в каждом из последовательных экспериментальных блоков в количестве равном числу записей в "Go" усреднении.

Медленные потенциалы выделяли с помощью метода обратного усреднения ЭЭГ от момента предъявления целевого зрительного стимула с дополнительной фильтрацией усредненных записей ЭЭГ с верхней частотной границей 5 Гц. Интервал усреднения составлял 2000 мс: 1000 мс до включения ЦС и 1000 мс после. Нулевая линия устанавливалась на отрезке в 900 мс до включения ЦС.

В каждом отведении ЭЭГ автоматически измеряли значения амплитуды и латентности максимального пика медленного негативного потенциала (МНП) в трех интервалах предстимульного периода: от 1000 до 600, от 600 до 200 и от 200 до 0 мс (включение целевого стимула). Амплитуду потенциала измеряли от нулевой линии.

Для более четкого выделения медленных волн, анализа их длительности и пространственно-временной динамики распределения их фокусов по коре использовали метод ЭЭГ-картирования амплитуды компонента с шагом 32 мс. Критерием наличия фокуса потенциала определенного знака в конкретном усреднении ЭЭГ служила интенсивность его окраски, равная или превышающая уровень в 25% от минимального значения по цветовой шкале амплитуды вызванных потенциалов (ВП) для конкретного усреднения. У каждого испытуемого визуально оценивали "паттерн" представленности фокусов медленных потенциалов в отведениях ЭЭГ и направленность смены их локализации в период развития потенциала (top-down, bottom-up или др.)

По данным компьютерного анализа сравнивали средние значения амплитуды и латентности максимальных пиков компонентов МНП для группы здоровых и больных. В связи с большими индивидуальными различиями в локализации пиков компонентов МНП проводили межгрупповое сравнение долей общего числа максимальных пиков компонентов в передних фронто-центральных отведениях (F₃, F₄, Fz, FC₃, FC₄, FCz, C₃, C₄, Cz) и в задних центрально-теменно-затылочных (CP₃, CP₄, CPz, P₃, P₄, Pz, O₁ и O₂).

Статистический анализ данных проводили с помощью программ MS Excel и STADIA 8.0. Достоверность различий средних значений величины ЛП саккады и числа ошибочных саккадических ответов вычисляли с помощью непараметрического двухвыборочного критерия Вилкоксона (W). Для оценки межгрупповых различий в параметрах медленных волн использовали двухфакторный дисперсионный анализ для модели фиксированных факторных эффектов с повторными измерениями. Первый фактор — группа (2 уровня — больные и здоровые), второй вспомогательный фактор — отведение (19 уровней). Анализ проводили отдельно для четырех сочетаний: "условие" (2 уровня – "Go" или "NoGo") и "латеральность" (2 уровня – стимул слева или справа). В случае значимого эффекта проводили апостериорное сравнение средних значений амплитуды и латентности пика с помощью критерия Стьюдента (t). Для коррекции множественных сравнений применяли поправку Бонферрони. Различия в частотах событий оценивали по Z-критерию согласия частот.

Результаты исследования

Поведенческие данные. Анализ поведенческих данных показал увеличение числа ошибочных ответов у больных с первым эпизодом шизофрении по сравнению со здоровыми испытуемыми. В обеих группах число ошибок, а также величина ЛП саккады не зависели от расположения стимула и направления саккады, поэтому их значения усреднялись. Встречались 2 типа ошибок: "ложная тревога" в виде саккад на "NoGo" стимулы (24.8 ± 6% у больных и 6.9 ± 3% случаев у здоровых испытуемых, Z = 3.66, р = 0.0002) и ошибки пропуска "Go" стимула (40.3 ± 8% у больных и 7.2 ± 3% случаев у здоровых испытуемых, Z = 5.67, р = 1.46 × 10^-8). У больных показано также увеличение средней величины ЛП саккад на включение "Go" стимула, по сравнению со здоровыми испытуемыми (465 ± 95 мс и 421 ± 84, соответственно, W = 1146, p = 0.0003).

ЭЭГ-данные. Анализ усреднений ЭЭГ показал, что у всех здоровых испытуемых и больных с первым эпизодом шизофрении в предстимульном одноcекундном интервале delay-периода выделяется комплекс медленных негативных и позитивных потенциалов, последовательно сменяющих друг друга (рис. 2, А). Независимо от группы "паттерн" медленных потенциалов имел большую индивидуальную вариабельность. У большинства субъектов медленная предстимульная негативность состояла из трех компонентов длительностью от 180 до 500 мс. Ранний медленный негативный потенциал (МНП1) возникал в начале предстимульного интервала за 900–700 мс до включения ЦС, второй компонент МНП2 развивался во второй половине предстимульного интервала за 600–400 мс до ЦС. У 10 здоровых испытуемых и 16 больных выделялась также третья волна медленной опережающей негативности (МНП3), которая возникала за 200-100 мс до включения ЦС и переходила в негативные компоненты ВП на включение ЦС. При этом у 5 здоровых испытуемых и 10 больных волна МНП3 развивалась как продолжение волны МНП2.

 

Рис. 2. Медленные усредненные потенциалы электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в предстимульном периоде (–1056 мс) саккады влево (А) и фрагменты ЭЭГ картирования их амплитуды в группе здоровых испытуемых и в группе больных с первым эпизодом шизофрении (Б).

А — усреднение ЭЭГ у здоровых испытуемых (сплошная линия, n = 279) и больных (пунктирная линия, n = 281). Стрелка обозначает включение целевых стимулов (ЦС) (триггер усреднения, 0 мс). Б – фрагмент ЭЭГ картирования амплитуды медленных потенциалов в предстимульном интервале в группе нормы (1) и в группе больных (2). Шаг картирования 32 мс. 1 – красные фокусы в интервале от –992 до 800 мс — компонент МНП1, от –608 до –384 – компонент МНП 2, от –224 до 0 мс — компонент МНП3. 2 – красные фокусы в интервале от –960 до –608 мс — компонент МНП1, от –448 до –288 – компонент МНП 2, от –128 до 0 – компонент МНП3.

 

Параметры компонентов МНП1, 2 и 3 представлены в табл. 1 и 2. В обеих группах независимо от сигнального значения стимулов не было обнаружено латеральных различий в параметрах компонентов МНП, и их значения для стимулов слева и справа объединяли.

 

Таблица 1. Параметры компонентов 1, 2 и 3 медленной предстимульной негативности в "Go" и "NoGo" условиях у больных с первым приступом шизофрении и у психически здоровых испытуемых, (M ± m)

Компоненты МНП	Больные				Здоровые
	А		ПЛ		A		ПЛ
	Go	NoGo	Go	NoGo	Go	NoGo	Go	NoGo
МНП1	9.6 ± 0.9	10.5 ± 1.1	856 ± 18	867 ± 18	6,2 ± 0,4	5.8 ± 0.5	897 ± 17	875 ± 15
МНП2	11.3 ± 1.3	9.6 ± 1.0	486 ± 22	498 ± 18	6.2 ± 0.5	5.6 ± 0.4	512 ± 18	513 ± 17
МНП3	13.1 ± 1.2	13.0 ± 1.4	114 ±15	114 ± 20	8.1 ± 0.6	7.7 ± 0.4	114 ± 14	114 ± 19

Примечание: А – амплитуда компонентов медленной предстимульной негативности в мкВ, ПЛ — латентность пиков компонентов медленной предстимульной негативности в мс.

 

Таблица 2. Длительность компонентов 1, 2 и 3 медленной предстимульной негативности в "Go" и "NoGo" условиях у больных с первым приступом шизофрении и у психически здоровых испытуемых, (M ± m)

Компоненты МНП	Больные шизофренией		Контроль
	Go	NoGo	Go	NoGo
МНП1	260 ± 16	276 ± 21	279 ± 15	244 ± 17
МНП2	328 ± 22	315 ± 37	323 ± 21	307 ± 26
МНП3	151 ± 11#	148 ± 12**	179 ± 12#	199 ± 12**

Примечание: величины представлены в мс, ^** – вероятность достоверности межгрупповых различий средних значений p = 0.001, ^# – вероятность достоверности различий на уровне тенденции p = 0.089.

 

Длительность компонентов МНП 1 и 2 не различалась в группах здоровых и больных, тогда как компонент МНП3 у здоровых испытуемых был более длительный, чем у больных. Однако достоверные различия выявлены только в тормозных условиях (t = 3.042, p = 0.0048), а в "Go" условиях различия были на уровне тенденции (t = 1.72, p = 0.089).

Дисперсионный анализ выявил влияние фактора "группа" на амплитуду всех трех компонентов волны МНП. В группе больных их амплитуда была больше, чем в группе нормы, как в "Go", так и в "NoGo" условиях: ("Gо" условия, стимулы слева: МНП1 – F[2, 24] = 15.83, p = 3.34 × 10^–11; МНП2 – F[2, 24] = 2.34, р = 0.018; МНП3 – F[2, 24] =29.01, р = 1,29 × 10^–13; "Go" условия, стимулы справа: МНП1 – F [2, 24] = 46,6, p = 4.7 × 10^-16; МНП2 – F[2, 24] = 94.03, р = 9.4 × 10^–19; МНП3 – F[2, 24] = 23.49, р = 5.6 × 10^–13; "NoGo" условия, стимулы слева: МНП1 – F[2, 24] = 15.8, p = 3.3 × 10^–11, МНП2 – F[2, 24] = 38.69, p = 2.5 × 10^–15; МНП3 – F[2, 24] = 29.01, p = 1.28 × 10^–13; "NoGo" условия, стимулы справа: МНП1 – F[2, 24] = 46.58, p = 4.7 × 10^–16; МНП2 – F[2, 24] = 29.15, p = 4.96 × 10^–14; МНП3 – F[2, 24] = 10.23, p = 5.5 × 10^–9).

Независимо от группы не было обнаружено влияния сигнального значения стимула на параметры компонентов медленной негативности (p > 0.05).

Пики компонента МНП1 располагались в различных отведениях ЭЭГ в зависимости от группы. У здоровых испытуемых они преобладали во фронто-центральных отведениях независимо от пространственного расположения ЦС (в 22 случаев из 32, Z = –3.25, р = 0.0012 в "Go" условиях и в 25 случаях из 32, Z = –4.75, р = 2.068 × 10^–6 в "NoGo" условиях). В группе больных пики МНП1 преобладали во фронто-центральных отведениях только для стимулов слева (12 против 5, Z = –2.7, р = 0.006), тогда как перед стимулами справа пики компонента МНП1 располагались диффузно как во фронто-центральных, так и в центральных и теменно-височно- затылочных отведениях (р > 0.05).

Пики компонента МНП2 у здоровых испытуемых также преобладали во фронто-центральных отведениях (в "Go" условиях: 23 случая из 31, Z = –4,064, p = 4.87 × 10^–5; в "NoGo" условиях: 22 случая из 32, Z = –3.25, р = 0.001). В группе больных преобладание пиков МНП2 во фронто-центральных зонах также как и для МНП1 было обнаружено только в "Go" условиях для ЦС слева (12 случаев из 17, Z = –2.7, p = 0.006). В остальных условиях выявлено диффузное расположение пиков компонента МНП 2 в различных отведениях в зависимости от субъекта (р > 0.05).

Для компонента МНП3 показан противоположный характер топографии пиков в зависимости от группы: в группе нормы они преобладали в теменно-затылочных отведениях (в "Go" условиях в 19 случаев из 24 (Z = –4.33, р = 1,5 × 10^–5 ) и в 20 случаев из 24 в "NoGo" условиях (Z = –4.9, р = 9.4 × 10^–7), а в группе больных – во фронто-центральных отведениях (24 случая из 38, Z = –2.524, р = 0.012 в "Go" условиях и 23 случая из 36, Z = –2.593, р = 0.009 в "NoGo" условиях).

Динамическое картирование амплитуды медленной негативности показало генерализованную локализацию их фокусов одновременно в нескольких отведениях ЭЭГ для всех компонентов МНП независимо от группы (рис. 2, Б). При развитии потенциалов мог наблюдаться переход их фокусов из латеральных отведений одного полушария в другое, а также из передних фронто-центральных отведений в задние теменно- височно-затылочные или наоборот. У большинства субъектов наблюдалась диффузная представленность фокусов внутри одного или обоих полушарий с захватом одного или нескольких медиальных отведений (Fz, FCz, Cz, CPz и Pz). Независимо от группы закономерной направленности смены фокусов внутри или между полушариями при развитии медленных волн обнаружено не было.

Обсуждение результатов

Таким образом, анализ поведенческих и ЭЭГ-данных выявил определенные различия между больными с первым приступом шизофрении и здоровыми испытуемыми.

Показано, что эффективность выполнения задачи у больных была существенно снижена, по сравнению со здоровыми испытуемыми, что проявлялось в увеличении числа ошибочных ответов и величины ЛП саккад на "Go" стимул. Эти факты согласуются с представлениями о нарушении исполнительных (регуляторных) функций, включающих процессы внимания, принятия решения и произвольного торможения, на ранней стадии шизофрении как следствие нарушения функционирования нейронных сетей, в первую очередь вовлекающих префронтальную кору [18–20].

Интересно, что в нашей работе у больных с первым приступом шизофрении обнаружено появление большого количества ошибок пропуска "Go" стимула, которые возникали даже чаще, чем ошибочные саккады на "NoGo" стимул (40.3 против 24.8%). Этот факт можно рассматривать как коррелят нарушения процессов сенсорного восприятия, внимания и принятия решения у больных с первым психотическим эпизодом. Подобные дисфункции, связанные с процессами сенсорного восприятия и внимания у больных шизофренией, были описаны ранее в литературе [21-23]. Обнаруженное нами увеличение ЛП саккад на зрительные стимулы у больных с первым психотическим эпизодом, также может быть обусловлено нарушениями сенсорной переработки, снижением уровня внимания, и ухудшением удержания в памяти инструкции к задаче, которые известны при шизофрении [24–26].

В обеих группах был выявлен комплекс медленных негативных потенциалов в односекундном интервале перед предъявлением целевого стимула. Медленная негативность, возникающая в период ожидания целевого (императивного) стимула изучалась во многих исследованиях на протяжении последних 40 лет, как в задачах с движениями руки, так и с саккадами и антисаккадами. В зависимости от условий эксперимента, были выделены несколько видов усредненных потенциалов медленной негативности. Из них наиболее известны "потенциал готовности" ("readiness potential", RP) [2], "условно-негативная вариация" (contingent negative variation, CNV) [14], "предстимульная негативность" (stimulus preceding negativity, SPN) [4], "контралатеральная активность задержки" (contralateral delay activity, CDA) [27] и "префронтальная негативность" (prefrontal negativity, pN) [28].

Согласно экспериментальным и клиническим данным, потенциалы медленной негативности отражают опережающий рост уровня возбудимости корковых нейронов под влиянием активирующих влияний таламо-кортикальных сетей мозга, что усиливает эффективность подготовки. Эти потенциалы рассматриваются как маркеры процессов направленного внимания в период "преднастройки" к действию [7, 27, 29].

"Сигнальный" и "целевой" стимулы в парадигме "Go/NoGo delay" можно рассматривать в качестве аналогов предупреждающего (W) и императивного (IS) стимулов в двухстимульной парадигме CNV [1]. При этом временные параметры компонентов МНП1 и МНП2 соответствуют ранней и поздней фазам волны CNV [30, 31]. Раннюю фазу CNV ассоциируют с процессами внимания, мотивации и произвольного контроля, ключевую роль в которых выполняет префронтальная кора, тогда как позднюю фазу CNV с опережающими процессами направленного и моторного внимания, моторной готовностью, предиктивной детекцией зрительной цели и отсчета времени, ассоциированными с активацией заднетеменной коры [32]. Однако в нашей работе компонент МНП2 независимо от группы имел иную локализацию: его пики преимущественно локализовались во фронто-центральных зонах, также как и у волны МНП1, а не в задне-теменных, как описано для позднего компонента CNV. Используемая в нашей работе модификация парадигмы "Go/NoGo delay", включает не только двигательные, но и тормозные ответы на соответствующие императивные стимулы. Мы предполагаем, что в этих условиях возникает необходимость дополнительного вовлечения нейронных сетей префронтальной коры как ведущей в top-down процессах, что и определяет топографию компонента МНП2, которая соответствует описанной в литературе волне "префронтальной негативности" (pN), возникающей в условиях дискриминации стимулов, а также при необходимости совершать или двигательный или тормозный ответ [7, 28].

В группе больных, в отличие от нормы, пики компонентов МНП1 и 2 локализовались во фронто-центральных отведениях только при ЦС слева, тогда как при ЦС справа они были представлены диффузно в различных отведениях головы. Зрительные стимулы из правого полуполя проецируются в левое полушарие мозга, и топография пиков компонентов МНП1 и МНП2 при стимулах справа может отражать вовлечение в их генерацию задне-височных и теменно-затылочных нейрональных сетей левого полушария.

В литературе имеются данные о том, что структурно-функциональные аномалии головного мозга при шизофрении чаще затрагивают левое полушарие, чем правое [33–35]. Например, у больных с первым эпизодом шизофрении обнаружено снижение объема серого вещества в верхней височной извилине (STG) левого полушария [36], а также нарушение функциональной связанности левых височной и задней поясной коры, левых медиальной префронтальной (mPFC) и височно-теменной коры (TPO) [37, 38]. У больных с первым приступом шизофрении также показаны нарушения процессов ранней сенсорной переработки в первичной зрительной коре левого полушария, ассоциированные с выраженностью зрительных галлюцинаций [25].

Можно предполагать, что полученные нами данные диффузной топографии пиков компонентов МНП1 и 2 при стимулах справа могут косвенно отражать дезорганизацию нейрональных сетей левого полушария на ранней стадии шизофрении, что приводит к частичному нарушению механизмов предиктивного внимания и перцептивной подготовки к восприятию и переработке зрительной информации (хотя эта гипотеза требует подтверждения в рамках дальнейших исследований).

У большинства больных и половины здоровых испытуемых выделялся третий компонент медленной негативности МНП3, который возникал за 100–200 мс до включения ЦС и переходил в латентный период саккады, при этом у части субъектов он мог рассматриваться как продолжение волны МНП2.

В нашем исследовании волна МНП3 возникала чаще в группе больных с первым приступом шизофрении, чем у здоровых (16 против 10, Z = 2.15, р = 0.03). Можно предполагать, что отсутствие волны МНП3 у ряда участников исследования возникает вследствие одновременного появления волны медленной предстимульной позитивности, которая возникает в предстимульном интервале за 100–200 мс до включения стимула. Волна медленной позитивности описана в литературе, и рассматривается как коррелят предиктивных процессов моторной подготовки или проактивного торможения [29, 39]. В то же время отмечается, что эта волна встречается не во всех случаях [40].

У здоровых испытуемых локализация пиков МНП3 соответствовала позднему компоненту СNV, пики которого располагались в теменно-затылочных отведениях, тогда как у большинства больных они доминировали в префронтальных отведениях. Подобная локализация пиков компонента МНП может отражать вовлечение нейронных сетей префронтальной коры в условиях дефицита предиктивных процессов направленного внимания и проактивного торможения, что было показано у больных шизофренией [12]. Более позднее появление волны МНП 3 в группе больных по сравнению с нормой может также отражать дефицит предиктивных процессов на ранней стадии шизофрении.

Наше исследование обнаружило увеличение амплитуды всех компонентов медленной негативности у больных с первым эпизодом шизофрении по сравнению со здоровыми испытуемыми. Можно предполагать, что этот факт отражает усиление активации корковых зон когнитивного контроля как необходимое условие повышения эффективности выполнения задания, и может носить компенсаторный характер.

В литературе описаны многочисленные данные о снижении амплитуды медленной негативной волны в лобно-центральных отведениях у больных шизофренией [31, 41, 42], что интерпретировалось как отражение "фронтального дефицита". Однако эти исследования проводились на хронических больных. Можно предполагать, что на ранней стадии шизофрении у больных перенесших первый психотический эпизод снижение эффективности функционирования префронтальной коры может компенсироваться ее гиперактивацией. В литературе имеются единичные данные об увеличении активности префронтальной коры у больных шизофренией [43].

Заключение

Таким образом, анализ поведенческих данных и медленных волн в односекундном интервале перед включением целевых стимулов в саккадической парадигме "Go/NoGo delay" позволяет предполагать нарушения когнитивных процессов предиктивного внимания и проактивного торможения у больных с первым эпизодом шизофрении по сравнению со здоровыми испытуемыми.

Поведенческие данные (число и характер ошибочных ответов, ЛП саккад на "Go" стимул) свидетельствуют о существенном снижении эффективности выполнения задания у больных с первым эпизодом шизофрении по сравнению со здоровыми испытуемыми. При этом в группе больных показано увеличение амплитуды всех компонентов медленной предстимульной негативности (МНП1, 2, 3), что может отражать компенсаторное усиление активации нейрональных сетей коры для повышения эффективности ответной реакции.

Различия в топографии пиков компонентов МНП1 и МНП2 в зависимости от пространственного положения целевого стимула позволило предположить "дезорганизацию" сетей когнитивного контроля левого полушария у больных с первым эпизодом шизофрении, в основе чего может лежать нарушение функционирования префронтальной коры.

Предполагается, что компоненты медленной предстимульной негативности (МНП1, 2 и 3) могут рассматриваться как потенциально значимые для клиники маркеры нарушений когнитивного контроля при шизофрении.

Финансирование работы. Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования РФ (темы № 121032500081-5 и № АААА-А19-11904049098-9).

Соблюдение этических стандартов. Все исследования проводились в соответствии с принципами биомедицинской этики, изложенными в Хельсинкской декларации 1964 г. и последующих поправках к ней. Они также были одобрены биоэтической комиссией биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова (Москвы), заявка № 16-ч, редакция № 2, 21.09.2022 г. и этическим комитетом ФГБНУ "Центр психического здоровья" (Москвы), протокол № 15-09 от 16.05.2019 г.

Каждый участник исследования дал добровольное письменное информированное согласие после получения разъяснений о потенциальных рисках и преимуществах, а также о характере предстоящего исследования.

Конфликт интересов. Авторы данной работы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Об авторах

М. В. Славуцкая

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова; ФГБНУ "Центр психического здоровья"

Автор, ответственный за переписку.
Email: mvslav@yandex.ru
Россия, Москва; Москва

И. С. Лебедева

ФГБНУ "Центр психического здоровья"

Email: mvslav@yandex.ru
Россия, Москва

А. А. Федотова

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: mvslav@yandex.ru
Россия, Москва

Д. В. Тихонов

ФГБНУ "Центр психического здоровья"

Email: mvslav@yandex.ru
Россия, Москва

В. Г. Каледа

ФГБНУ "Центр психического здоровья"

Email: mvslav@yandex.ru
Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы