Synthesis and hypoglycemic activity of new nicotinonitrile-furan molecular hybrids

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

New hybrid molecules bearing 4-(2-furyl)-1,4-dihydronicotinonitrile and 4-(2-furyl)-1,4,5,6-tetrahydronico- tinonitrile fragments were prepared starting from cyanothioacetamide and furfural. The hypoglycemic activity in dexamethasone-induced diabetes mellitus was investigated in vivo in senile rats. Some compounds revealed hypoglycemic effects superior to that of the reference drug (metformin).

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Для разработки фармакологических препаратов повышенной эффективности в последние годы используется концепция молекулярной гибридизации – объединение двух или более фармакофорных скаффолдов в одной молекуле [1–3]. Концепция основана на предположении, что одна молекула проявляет структурные особенности двух (или более) “родительских” фармакофорных молекул, которые независимо действуют на две различные фармакологические мишени. Наличие двух или более фармакофорных субъединиц в одной молекуле часто приводит к синергическому действию, превышающему сумму эффектов отдельных соединений [3]. Молекулярные гибриды активно используются в комбинированной терапии болезни Альцгеймера [4–7], паразитарных заболеваний [4, 5], онкологических заболеваний [5, 8], туберкулеза и грибковых заболеваний [9–11], нейродегенеративных процессов [12], малярии [13, 14], а также для лечения коинфекций ВИЧ + туберкулез [15] и др.

Известно, что производные 1,4-дигидро- и тетрагидроникотинонитрила обладают разнообразным биологическим действием. Так, 1,4-дигидропиридин-3-карбонитрилы (I, II) проявляют антиоксидантные и гепатопротекторные свойства [16, 17], соединения (III, IV) обладают противовирусной активностью [18] (рис. 1). Кроме того, у родственных пиридо- 1,3,5-тиадиазинов (4) выявлен аналептический эффект [19], показано противовоспалительное [20], адаптогенное [21] и анальгетическое действие [22]. Сообщается [23], что соединение (V) обладает противовирусным действием, соединения (VI, VII) – сильные анальгетики [22], а соединение (VIII) ингибирует аутотаксин [24]. 1,4-Дигидропиридин-3-карбонитрилы, конъюгированные с остатками α-D-глюко- или галактопиранозы (структура (IX)), рис. 1), оказывают выраженное противоопухолевое действие [25]. Ряд селенсодержащих частично насыщенных никотинонитрилов активен в отношении вируса клещевого энцефалита в микромолярных концентрациях in vitro [26]. В целом следует отметить высокий потенциал производных никотинонитрила для поиска новых биологически активных субстанций (обзорные работы [27–35]).

 

Рис. 1. Биологически активные 1,4-дигидроникотинонитрилы.

 

В современной медицинской практике уже используется ряд молекулярных гибридов на основе производных фурана. Среди них стоит отметить анальгетик мирфентанил, противомикробные препараты фуразолин, фурадонин, диуретик фуросемид, гипотензивный агент празозин и ряд других. Для многих производных фурана задокументирована биологическая активность [36, 37], а 2-фурильный фрагмент – известный фармакофорный остаток.

Из литературных данных известно, что гибридные молекулы общей структуры (X) (рис. 2), сочетающие 2-фурильный и 1,4-дигидроникотинонитрильный фрагменты, обладают активностью в отношении вируса омской геморрагической лихорадки [18], оказывают анальгетическое [38–43] и противовоспалительное [44] действие. Соединение (XI) [26, 45] проявляет умеренно выраженное противовирусное действие. По данным виртуального скрининга, соединение (XII) обладает сродством к аденозиновому рецептору A2A [46]. Дигидропиридин (XIII) – селективный модулятор глюкокортикоидных рецепторов с потенциальной противовоспалительной эффективностью [47]. Согласно патентным данным [48], cоединения (XIV) ингибируют тирозинкиназу c-Met. Соединение (XV) – сильный ингибитор ацетилхолинэстеразы, перспективный для терапии болезни Альцгеймера [49]. 1,4-Дигидроникотинонитрил (XVI) методом высокопроизводительного скрининга идентифицирован как ингибитор AmpC β-лактамазы [50]. 4-(2-Фурил)хинолины (XVII) в опытах in vitro показали незначительную противоопухолевую активность [51, 52], тогда как 4-(2-фурил)-1,4-дигидроникотинонитрилы (XVIII) [53] и (XIX) [54] проявили высокую цитотоксичность в отношении ряда линий раковых клеток. Данные о молекулярных гибридах, содержащих 2-фурильный и 1,4,5,6-тетрагидроникотинонитрильный фрагменты, менее многочисленны. Так, в литературе упоминается противовирусное [26] и анальгетическое [38, 41] действие таких соединений.

 

Рис. 2. Биологически активные гибридные молекулы с 2-фурильным и 1,4-дигидроникотинонитрильным фрагментами.

 

Таким образом, создание гибридных молекул, сочетающих в себе остатки фуранового цикла и 1,4-дигидро- или 1,4,5,6-тетрагидроникотинонитрила, представляется перспективным направлением поиска новых биологически активных соединений.

Цель настоящего исследования – синтез новых никотинонитрил-фурановых гибридных молекул на основе цианотиоацетамида и изучение их гипогликемической активности.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Синтез никотинонитрил-фурановых гибридных молекул. Для исследования гипогликемического действия из синтезированной библиотеки 4-(2-фурил)никотинонитрилов (>100 соединений) были отобраны четыре соединения (XX–XXIII) (схемы 1, 2). Для соединений (XX–XXIII) поиск протеиновых мишеней с использованием протокола протеинлигандного докинга GalaxySagittarius [55] на базе веб-сервера GalaxyWeb [56, 57], а также сервиса SwissTarget Prediction [58] показал сродство к следующим мишеням: 1) связанному с G-белком ре- цептором GPR119, отвечающим за регуляцию глюко- зозависимой секреции инкретинов и инсулина [59]; 2) родопсиноподобному рецептору GPR142, стиму- лирующему секрецию инсулина [60, 61]; 3) ферменту киназа-3-гликогенсинтазе (GSK3B), ингибиторы которой снижают уровень глюкозы в крови [62]; 4) глюкокиназе (гексокиназе VI, GCK) [63–65]; 5) рецепторам, активируемым пероксисомными пролифераторами PPARα, PPARγ – связывание с этими рецепторами способствует снижению инсулинорезистентности, уменьшению уровня глюкозы в крови и нормализации липидного обмена [66, 67]; 6) рецепторам свободных жирных кислот FFAR1 (GPR40), регуляторам секреции инсулина [68, 69]. В целом для соединений (XX–XXIII), обладающих сродством к указанным мишеням, можно предполагать гипогликемический эффект in vivo.

 

Схема 1. Синтез соединений (XX) и (XXI).

 

Схема 2. Синтез соединений (XXII) и (XXIII).

 

Синтез соединений (XX) и (XXI) осуществляли по схеме 1. Цианотиоацетамид (XXIV) реагировал с фурфуролом в присутствии каталитического количества морфолина (Mor); продукт конденсации Кнёвенагеля (XXV) вводили далее в реакцию in situ с аллилацетоацетатом и избытком морфолина. Полученный пиридин-2-тиолат (XXVI) подвергали S-алкилированию в присутствии щелочи соответствующими α-хлорацетанилидами.

Соединения (XXII) и (XXIII) также были синтезированы из цианотиоацетамида (XXIV). Так, реакцией тиоамида (XXIV) с фурфуролом и кислотой Мельдрума в присутствии избытка N-метилморфолина (NMM) известным [38, 70–72] способом был получен 6-оксо-4-(2-фурил)-3-цианотетрагидро- пиридин-2-тиолат N-метилморфолиния (XXVII). Алкилированием тиолата (XXVII) замещенными α-хлорацетанилидами в водно-спиртовом растворе были получены целевые никотинонитрилы (XXII) и (XXIII) (схема 2).

Соединения (XX–XXIII) представляют собой мелкокристаллические вещества белого или бежевого цвета, плохо растворимые в этаноле, умеренно растворимые в ацетоне, хорошо растворимые в ДМФА и ДМСО. Их строение подтверждено комплексом спектральных данных 1Н-, 13С-ЯМР и Фурье-ИК-спектрофотометрии.

Гипогликемическое действие соединений (XX–XXIII) in vivo. Синтезированные гибридные соединения (XX–XXIII) исследовали на наличие гипогликемической активности (способности снижать уровень глюкозы в крови) в эксперименте по изучению течения дексаметазонового сахарного диабета (СД) у крыс в период выраженных старческих изменений.

Дексаметазон – фторированный глюкокортикостероид (ГКС). Известно, что длительный прием ГКС за счет прямой стимуляции глюконеогенеза вызывает гипергликемию. Отмечено также прямое повреждающее действие на β-клетки поджелудочной железы. Высокие дозы ГКС нарушают секреторную функцию β-клеток и приводят к развитию инсулинорезистентности. Механизм нарушения регуляции обмена углеводов и липидов связывают в основном с прямым влиянием ГКС на экспрессию транспортеров глюкозы GLUT1 и GLUT4, а также инактивацией митохондриальной FAD-глицерофосфатдегидрогеназы, что приводит к инсулинорезистентности, снижению утилизации глюкозы адипоцитами и нарушению индуцированной глюкозой секреции инсулина.

Эксперимент проводили на белых беспородных крысах, которых разделили на семь групп: интактную, контрольную, референтную и четыре опытные группы (для каждого из исследуемых соединений (XX–XXIII)). Всем крысам, кроме животных интактной группы, для развития СД вводили дексаметазон (в дозировке 125 мкг/кг ежедневно в течение 13 сут) [73]. Далее проводили фармакокоррекцию СД в течение трех недель. В качестве препарата сравнения, которым проводили фармако- коррекцию СД в референтной группе, использовали гипогликемический агент метформин (1,1-диметилбигуанида гидрохлорид). Интервал применяемых доз, согласно утвержденной инструкции по применению препарата метформин, составляет 1000–3000 мг в сутки. Принимая во внимание среднюю массу тела человека для Евразийского континента – 70 кг, можно вычислить дозу в пересчете мг/кг массы тела для человека, она составляет 14.29– 42.86 мг/кг. Используя предложенный в работе [74] метод экстраполяции доз, принимая во внимание коэффициент для лабораторной крысы (3.62) и коэффициент для человека (0.57) и, соответственно, перемножив эти коэффициенты, получаем общий коэффициент, на который следует умножить дозу метформина. Таким образом, доза метформина для использования его как референтного препарата (препарата сравнения) находится в диапазоне 90.74–272.16 мг/кг. Принимая во внимание относительную безопасность данного лекарственного средства и то, что в литературе встречаются данные об использовании дозы метформина в экспериментах на крысах до 400 мг/кг, нами было принято решение применять данное лекарственное средство в дозе, близкой к верхней границе нормы – 200 мг/кг. Исследуемые новые гетероциклические соединения (XX–XXIII) вводили животным из расчета 1 мг/кг массы тела. Опытные соединения и препарат сравнения вводили per os в виде свежеприготовленной суспензии через атравматический зонд ежедневно в течение трех недель. Животным контрольной группы вводили плацебо (физиологический раствор). Динамика изменения массы тела во всех экспериментальных группах крыс представлена на рис. 3.

 

Рис. 3. Динамика изменения массы тела крыс на фоне моделирования дексаметазонового сахарного диабета с последующей фармакокоррекцией соединениями (XX–XXIII) и референтным препаратом метформином. Отличия значений в опытных, контрольной и референтной группах достоверны в сравнении с интактной группой (p ≤ 0.05).

 

Рис. 3 отражает весь период эксперимента. Первый столбец – средняя начальная масса крыс (принята за 100%). Второй и третий столбцы – двухнедельный этап моделирования СД на первом этапе эксперимента. Два последних столбца – вес животных на этапе фармакокоррекции. Все время эксперимента животные интактной группы продолжали набирать массу тела согласно средним темпам, характерным для данной возрастной категории. Масса тела животных остальных групп на этапе моделирования СД стабильно снижалась. Однако начиная с третьей недели, когда животным было прекращено введение дексаметазона и начата фармакокоррекция соединениями (XX–XXIII) и метформином, масса крыс стала постепенно увеличиваться. Поскольку этот феномен наблюдался и в контрольной группе, вероятно, это связано с отменой дексаметазона. Набор веса наблюдался у животных всех групп, кроме интактной, но только в трех группах масса тела животных не достигла первоначальных значений – это группы, которые получали метформин (97.83%) и соединения (XX) и (XXII) (95.51 и 97.03% соответственно). Этот факт заставляет предположить способность метформина и соединений (XX) и (XXII) уменьшать интенсивность синдрома отмены ГКС. Следует отметить, что согласно данным виртуального скрининга in silico, среди потенциальных мишеней соединений (XX) и (XXII) отмечены рецепторы кортикотропин-рилизинг-гормона 1-го типа (CRHR1). Известно, что ген рецептора CRHR1 вовлечен в регуляцию эндогенного уровня кортикостероидов и может оказывать влияние на ответ на глюкокортикостероиды, назначаемые экзогенно [75, 76].

Согласно визуальным наблюдениям, у животных, получавших дексаметазон, отмечались изменения внешнего вида и поведенческих реакций, в соответствии с развитием ожидаемого СД. На протяжении эксперимента зафиксирована гибель 10 жи- вотных. Смерть наступила от осложнения СД, поскольку у погибших крыс были все признаки макро- ангиопатий (гангренозные изменения мордочки, хвоста и конечностей). Погибшие животные были в контрольной группе и опытных группах соединений (XXII) и (XXIII). В интактной и референтной группах, а также в опытных группах соединений (XX) и (XXI) погибших не было.

Данные замеров органометрических показателей щитовидной железы представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, высота и ширина щитовидной железы крыс в интактной и контрольной группах находятся в пределах статистической погрешности. Кроме того, у всех животных, получавших одно из соединений (XX–XXIII), высота щитовидной железы была больше, чем у животных интактной и контрольной групп. Относительно ширины органа отмечено, что у крыс интактной, контрольной групп и крыс опытной группы (XX) этот показатель был примерно одинаков (достоверность отличий в пределах статистической ошибки). Показатель ширины щитовидной железы остальных опытных групп существенных изменений не претерпевал, но средняя величина этого показателя была ниже, чем в предыдущих трех группах.

 

Таблица 1. Результаты замеров щитовидной железы крыс в модели дексаметазонового сахарного диабета после фармакокоррекции соединениями (XX–XXIII)

Показатель

Статистические параметры*

Группа животных

интактная

контрольная

(XX)

(XXI)

(XXII)

(XXIII)

референтная

Высота, см

M

1.63

1.61

2.00

1.84

1.88

1.96

1.93

m

0.1

0.1

0.09

0.12

0.12

0.12

0.04

σ2

0.1242

0.0936

0.15

0.2386

0.1814

0.2176

0.0309

σ

0.3525

0.3060

0.3872

0.4885

0.4259

0.4664

0.1759

V

7.62

5.82

7.5

12.97

9.65

11.1

100.01

n

12

9

17

17

14

13

17

Ширина, см

M

2.61

2.57

2.56

2.38

2.33

2.34

2.47

m

0.28

0.22

0.17

0.13

0.19

0.24

0.06

σ2

0.9717

0.4400

0.4650

0.2994

0.4490

0.7709

0.0560

σ

0.9858

0.6633

0.6819

0.5471

0.6701

0.8780

0.2366

V

37.23

17.12

23.25

5.46

8.15

32.9

22.7

n

12

9**

17

17

14**

13**

17

* Для каждого массива данных были вычислены среднее значение (М), стандартная ошибка (m), стандартное среднеквадратичное отклонение (σ), дисперсия значений (σ2) и коэффициент вариации (V).

** В этих группах была зарегистрирована гибель крыс от осложнений СД.

 

Также после забоя крыс для измерения органо- метрических показателей из брюшной полости извлекали печень. Для дальнейшего сравнительного анализа производили замеры всех долей печени. Полученные данные представлены в табл. 2 и 3. Наиболее выраженные изменения на органометрическом уровне обнаружены у крыс контрольной группы. Как видно из табл. 2 и 3, измеренные линейные размеры долей печени крыс отличаются в разных группах. Так, в контрольной группе животных выявлены достоверные отличия в длине всех долей печени, кроме пятой. Анализируя полученные данные в опытных группах, следует отметить отсутствие достоверных отличий при сравнении с показателями в интактной группе по значениям длины долей печени у крыс, получавших соединение (XX). У крыс опытных групп, получавших фармакокоррекцию дексаметазонового СД соединениями (XXII) и (XXIII), зафиксированы достоверные увеличения длины первой, второй, пятой и шестой долей печени. Наиболее выраженные изменения на органометрическом уровне по показателю высоты долей печени обнаружены в контрольной группе животных, получавших дексаметазон без фармакокоррекции. Как видно из табл. 3, высота первой, третьей, четвертой и шестой долей печени в контрольной группе достоверно (р ≤ 0.05) увеличилась по сравнению со значениями в интактной группе. Измерения высоты долей печени крыс опытных групп свидетельствуют об увеличении первой, второй и шестой долей печени крыс, получавших соединения (XXII) и (XXIII) для фармакокоррекции дексаметазонового СД.

 

Таблица 2. Длина долей печени крыс экспериментальных групп (М ± m, n = 9–17)

Группа животных

Длина долей, см

первой

второй

третьей

четвертой

пятой

шестой

Интактная

4.09 ± 0.25

2.78 ± 0.18

2.55 ± 0.24

2.08 ± 0.19

1.92 ± 0.23

2.30 ± 0.13

Контрольная

5.50 ± 0.46*

3.12 ± 0.22*

2.97 ± 0.30*

2.58 ± 0.18*

1.93 ± 0.25

2.71 ± 0.20*

(XX)

4.68 ± 0.16

3.09 ± 0.16

2.52 ± 0.20

2.24 ± 0.19

2.14 ± 0.18

2.49 ± 0.16

(XXI)

4.40 ± 0.10

3.35 ± 0.13*

2.68 ± 0.16

2.36 ± 0.13

2.44 ± 0.13*

2.42 ± 0.15

(XXII)

4.86 ± 0.12*

3.64 ± 0.19*

2.24 ± 0.13

2.16 ± 0.12

3.03 ± 0.12*

3.03 ± 0.17*

(XXIII)

4.74 ± 0.19*

3.37 ± 0.24*

2.55 ± 0.16

2.28 ± 0.13

2.43 ± 0.24*

2.89 ± 0.12*

Референтная

4.71 ± 0.09*

3.28 ± 0.1*

2.50 ± 0.04

2.35 ± 0.06

2.44 ± 0.09*

2.51 ± 0.07

* Достоверные отличия по отношению к интактной группе (р ≤ 0.05).

 

Таблица 3. Высота долей печени крыс экспериментальных групп (М ± m, n = 9–12)

Группа животных

Высота долей, см

первой

второй

третьей

четвертой

пятой

шестой

Интактная

2.27 ± 0.06

1.75 ± 0.11

1.58 ± 0.19

1.20 ± 0.15

0.75 ± 0.07

1.74 ± 0.17

Контрольная

2.53 ± 0.18*

1.83 ± 0.17

1.82 ± 0.17*

1.61 ± 0.18*

0.89 ± 0.04

2.31 ± 0.09*

(XX)

2.39 ± 0.10

1.49 ± 0.16

1.04 ± 0.07

0.94 ± 0.06

0.97 ± 0.09

2.46 ± 0.18*

(XXI)

2.52 ± 0.10*

1.65 ± 0.13

1.65 ± 0.12

1.12 ± 0.07

1.00 ± 0.06

2.02 ± 0.13

(XXII)

2.59 ± 0.12*

2.89 ± 0.17*

1.26 ± 0.14

1.07 ± 0.06

0.95 ± 0.05

2.65 ± 0.16*

(XXIII)

2.62 ± 0.17*

2.28 ± 0.20*

1.75 ± 0.14

1.18 ± 0.08

1.04 ± 0.08

2.229 ± 0.09*

Референтная

2.49 ± 0.08

1.64 ± 0.06

1.39 ± 0.04

1.05 ± 0.06

0.92 ± 0.06

2.28 ± 0.08*

* Достоверные отличия по отношению к интактной группе (р ≤ 0.05).

 

По результатам исследований морфологических показателей печени (изменения относительной и абсолютной массы, объема и плотности) наиболее выраженная гепатомегалия установлена у животных контрольной группы, у которых абсолютная масса печени составляла в среднем 16.43 г (3.4% от массы тела) при средних показателях у животных интактной группы 14.44 г (2.8% от массы тела) [77]. При этом средняя масса печени крыс, получавших соединение (XX), отличалась от показателей интактной группы лишь незначительно и составляла 12.90 г (2.74% от массы тела). Максимальное количество патологических изменений было зарегистрировано у животных контрольной группы, получавших дексаметазон без коррекции – 88.9%, причем в 77.8% случаев печень у крыс из контрольной группы имела белесо-серую окраску, что характерно для холестатического гепатита, вызываемого ГКС. Для оценки степени тяжести стероидного СД и эффективности фармакокоррекции соединениями (XX–XXIII) также проводили визуальный осмотр и наблюдение за динамикой изменений состояния кожных покровов. Принимали во внимание наличие незаживающих ран и язв (а также динамика восстановления) и степень выраженности алопеции. Результаты представлены в табл. 4, 5.

 

Таблица 4. Количественная характеристика крыс экспериментальных групп, имеющих раневые дефекты

Группа животных

Раны

Всего

отсутствуют

гнойно-некротические

негнойные

в стадии заживления

Интактная

11

0

0

1

12

Контрольная

4

0

3

2

9

(XX)

3

1

4

9

17

(XXI)

11

1

1

4

17

(XXII)

4

1

4

5

14

(XXIII)

4

1

3

5

13

Референтная

4

2

4

7

17

 

Таблица 5. Степень выраженности алопеции у крыс в экспериментальных группах

Группа животных

Степень выраженности алопеции

Всего

отсутствует

слабо выраженная

средней выраженности

сильно выраженная

Интактная

12

0

0

0

12

Контрольная

2

1

2

4

9

(XX)

3

1

12

1

17

(XXI)

6

4

5

2

17

(XXII)

1

4

5

4

14

(XXIII)

1

4

4

4

13

Референтная

5

4

6

2

17

 

Как видно из представленных в табл. 4 данных, животные опытных групп, получавшие соединения (XX–XXIII) для фармакокоррекции смоделированного СД, имели изменения кожных покровов. У крыс контрольной группы выявлено низкое число ран в стадии заживления. Обращает на себя внимание тот факт, что после применения в качестве корректора метаболических нарушений при сахарном диабете соединения (XXI) у 11 из 17 животных раны вообще отсутствовали.

В целом моделирование дексаметазонового СД привело к изменению внешнего вида шерстяного покрова. Как видно из представленных в табл. 5 данных, введение крысам на протяжении трех недель соединения (XXI) в 35% случаев предотвращало возникновение дексаметазоновой алопеции (облысения), а в остальных случаях существенно влияло на степень ее выраженности. В контрольной группе у семи крыс развивалась алопеция преимущественно сильной степени выраженности.

По окончании эксперимента был произведен отбор крови животных для определения биохимических показателей и печеночных маркеров. Результаты представлены в табл. 6. Как видно из табл. 6, максимальный уровень гликемии наблюдается у крыс контрольной группы (у животных, которые не получали фармакокоррекцию после воздействия дексаметазона). Хотя этот показатель был значительно ниже, чем после первого этапа моделирования СД, он все же был достаточно высок, чтобы диагностировать стероидный СД. Установлено, что все четыре соединения (XX–XXIII) обладают выраженной гипогликемической активностью. Значения показателей уровня глюкозы близки к значениям у интактных животных. Референтный препарат метформин оказался менее эффективным в сравнении с действием исследуемых соединений (XX–XXIII). Помимо гипергликемии у животных контрольной группы следует отметить и максимально высокие показатели других биохимических маркеров, за исключением показателя уровня билирубина.

 

Таблица 6. Результаты биохимического анализа крови крыс в эксперименте моделирования стероидного сахарного диабета с последующей фармакокоррекцией соединениями (XX–XXIII)

Группа

Глюкоза, мМ

Билирубин, мкМ

АЛТ, мМ

АСТ, мМ

Тимол, ед.

Холестерин, мМ

ТГР, мМ

Интактная

M

5.53

10.98

1.45

1.62

1.28

2.48

2.05

m

0.21

2.74

0.15

0.24

0.10

0.09

0.22

Контрольная

M

11.73

15.83

2.75

2.04

2.31

4.11

4.38

m

0.27

2.48

0.29

0.21

0.64

0.60

1.42

(XX)

M

6.47

10.95

1.31

1.51

0.88

2.22

1.44

m

0.48

1.58

0.16

0.15

0.10

0.08

0.10

(XXI)

M

5.59

16.32

1.46

1.95

1.11

2.49

2.10

m

0.21

2.98

0.15

0.14

0.08

0.09

0.20

(XXII)

M

5.42

13.21

0.98

1.68

0.83

2.36

1.58

m

0.20

1.91

0.11

0.16

0.08

0.07

0.11

(XXIII)

M

5.18

11.85

1.66

1.42

1.21

2.28

1.37

m

0.32

2.62

0.17

0.19

0.11

0.14

0.08

Референтная

M

7.12

12.63

2.62

2.02

2.15

2.88

2.5

m

0.26

0.93

0.12

0.12

0.18

0.14

0.25

М – среднее значение, m – стандартная ошибка, АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, ТГР – триглицериды.

 

В целом биохимические показатели крови крыс свидетельствуют о том, что все исследуемые соединения (XX–XXIII) проявили гипогликемическую активность. Концентрация глюкозы составила 6.47, 5.59, 5.42 и 5.18 мМ для соединений (XX), (XXI), (XXII) и (XXIII) соответственно, что значительно ниже значений в контрольной и даже референтной группах (11.73 и 7.12 мМ соответственно). Основные показатели печеночного метаболизма (уровень билирубина, активности ферментов АЛТ и АСТ), а также липидного обмена (уровень холестерина и ТГР) были максимальны у крыс контрольной группы. Исключением был показатель уровня билирубина в опытной группе после применения 1,4-дигидропиридина (XXI). Уровень билирубина был минимален в опытной группе на фоне введения дигидропиридина (XX) и был сопоставим с аналогичным показателем интактной группы (10.95 и 10.98 мкМ соответственно) против 15.83 мкМ в контрольной группе. Не выявлено достоверных отличий активности обеих изучаемых в эксперименте трансаминаз в крови крыс опытных групп, получавших соединения (XX–XXIII), и крыс интактной группы. Концентрация холестерина и триглицеридов в опытной группе крыс, получавших соединение (XX), также была ниже соответствующих показателей в группе интактных животных. Уровень холестерина и триглицеридов в крови крыс опытной группы на фоне применения 1,4-дигидропиридина (XXI) был на уровне аналогичных показателей животных интактной группы.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК-спектры получали на спектрофотометре Vertex 70 (Bruker, Германия) с приставкой НПВО на кристалле алмаза, погрешность ± 4 см–1. Спектры ЯМР регистрировали на приборе Avance III HD 400MHz (400.17 MГц на ядрах 1Н, 100.63 МГц – 13С; Bruker, Германия) в растворе DMSO-d6, в качестве стандарта использовали остаточные сигналы DMSO (δН 2.49, δС 39.50 м.д.). Индивидуальность полученных образцов контролировали методом ТСХ на пластинах Сорбфил-А (ООО “Имид”, Краснодар, Россия), элюент ‒ ацетон‒петролейный эфир (1 : 1) или этилацетат–гексан (1 : 1), проявитель – пары иода, УФ-детектор.

Синтез аллиловых эфиров 6-[(2-(ариламино-2-оксоэтил)тио]-2-метил-4-(2-фурил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (XX, XXI) (общая методика). 5-((Аллилокси)карбонил)-6-метил-4-(2-фурил)-3-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолат морфолиния (XXVI). К смеси свежеперегнанного фурфурола (3.0 мл, 36.2 ммоль) и циано- тиоацетамида (XXIV) [78] (3.63 г, 36.2 ммоль) в EtOH (15 мл) при интенсивном перемешивании добавляли следовые количества морфолина (10 мкл) и перемешивали при 25°С до полной конверсии по ТСХ (при этом выпадал темно- желтый осадок продукта конденсации по Кнёвенагелю, 3-(2-фурил)-2-цианотиоакриламид (XXV)). Далее к суспензии тиоакриламида (XXV) при интенсивном перемешивании добавляли по каплям 5.1 мл (37 ммоль) аллилового эфира ацетоуксусной кислоты и 4.3 мл (50 ммоль) морфолина. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, смесь выдерживали 24 ч, осадок отфильтровывали, промывали ацетоном, высушивали при 60°С. Получили 12.1 г (83%) тиолата (26) в виде бежевого порошка с розовым оттенком.

Алкилирование тиолата (XXVI). Тиолат (XXVI) (1.5 г, 3.85 ммоль) суспендировали в 15 мл EtOH, добавляли при перемешивании 2.0 мл (3.86 ммоль) 10%-ного водного КОН и перемешивали до растворения. Полученный раствор через бумажный фильтр прикапывали к раствору 3.85 ммоль α-хлор- ацетанилида либо N-(3-метоксифенил)-α-хлор- ацетамида в 10 мл EtOH. Смесь перемешивали 3 ч, осадок отфильтровывали, промывали водным EtOH и высушивали при 60°С.

Аллиловый эфир 6-{[2-(3-метоксифенил)амино-2-оксоэтил]тио}-2-метил-4-(2-фурил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (XX). Белый порошок, выход 82%. ИК-спектр, ν, см–1: 3300 ш, ср, 3180 ш, сл (N–H), 2204 с (С≡N), 1675 ш, с (СOOR, CONH). Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 2.31 c (3Н, Py-CH3), 3.74 c (3Н, ОCH3), 3.92 AB-паттерн (SCH2, 2J 15.0), 4.48–4.56 м (2H, OCH2CH=), 4.68 c (1H, С4H Py), 5.13–5.19 м (2Н, наложение сигналов =СН2), 5.83–5.92 м (1Н, OCH2CH=CH2), 6.05 д (1H, H3 фурил, 3J 3.1), 6.31–6.33 м (1H, H4 фурил), 6.70 дд (1H, H4 3-MeOC6H4NH, 3J 8.2, 4J 2.1), 7.11 д (1H, H6 3-MeOC6H4NH, 3J 8.5), 7.22–7.25 м (2H, H2, H5 3-MeOC6H4NH), 7.50–7.51 м (1H, H5 фурил), 9.96 с (1Н, NH Py), 10.00 c (1Н, C(O)NH). Спектр 13С-ЯМР DEPTQ (101 МГц, DMSO-d6), δC, м.д.: 18.5* (CH3-Py), 35.6* (C4H Py), 36.9 (SCH2), 55.0* (MeO), 64.0 (CH2O), 85.5 (C5 Py), 97.3 (C3 Py), 105.4* (C2H 3-MeOC6H4NH), 105.5* (C3H фурил), 109.3* (C4H 3-MeOC6H4NH), 110.5* (C4H фурил), 111.9* (C6H 3-MeOC6H4NH), 117.1 (=CH2), 118.7 (C≡N), 129.7* (C5H 3-MeOC6H4NH), 132.9* (CH=CH2), 139.5 (C1 3-MeOC6H4NH), 142.4* (C5H фурил), 144.0 (C6 Py), 146.9 (C2 Py), 155.9 (C1 фурил), 159.5 (C3 3-MeOC6H4NH), 165.6 (COOR), 167.1 (C(O)NH). * Сигнал в противофазе. Найдено, %: C, 61.88; H, 5.08; N, 8.96. C24H23N3O5S (M 465.52). Вычислено, %: C, 61.92; H, 4.98; N, 9.03.

Аллиловый эфир 2-метил-6-{[2-(фениламино)-2-оксоэтил]тио}-4-(2-фурил)-5-циано-1,4-дигидро- пиридин-3-карбоновой кислоты (XXI). Белый порошок, выход 84%. ИК-спектр, ν, см–1: 3302 ш, ср, 3146 ш, сл (N–H), 2201 с (С≡N), 1699 с, 1653 ср (2 С=O). Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 2.31 c (3Н, Py-CH3), 3.94 AB-кв (SCH2, 2J 14.9), 4.48–4.56 м (2H, OCH2CH=), 4.67 c (1H, С4H Py), 5.12–5.20 м (2Н, наложение сигналов =СН2), 5.83–5.92 м (1Н, OCH2CH=CH2), 6.05 д (1H, H3 фурил, 3J 3.2), 6.32–6.33 м (1H, H4 фурил), 7.07–7.10 м (1H, H4 PhNH), 7.31–7.35 м (2H, H3 H5 PhNH), 7.51–7.52 м (1H, H5 фурил), 7.55 д (2H, H2 H6 PhNH, 3J 7.6), 10.08 уш.с (1Н, NH), 10.39 уш.с (1Н, CONH). Спектр 13С-ЯМР DEPTQ (101 МГц, DMSO-d6), δC, м.д.: 18.5* (CH3-Py), 35.5* (C4Н Py), 36.7 (SCH2), 64.1 (CH2O), 85.2 (C5 Py), 97.4 (C3 Py), 105.5* (C3Н фурил), 110.6* (C4Н фурил), 117.1 (=CH2), 118.9 (C≡N), 119.6* (2С, С2Н С6Н NHPh), 124.1* (C4H NHPh), 128.9* (2С, С3Н С5Н СН NHPh), 132.9* (CH=CH2), 138.3 (C1 NHPh), 142.5* (C5H фурил), 144.3 (C6 Py), 147.2 (C2 Py), 156.0 (C1 фурил), 165.6 (COOR), 167.0 (C(O)NHPh). * Сигнал в противофазе. Найдено, %: C, 63.40; H, 4.95; N, 9.60. C23H21N3O4S (M 435.50). Вычислено, %: C, 63.43; H, 4.86; N, 9.65.

Синтез 2-{[6-оксо-4-(2-фурил)-3-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил]тио}-N-(3,4-дихлорфенил)ацет- амида (XXII). Навеску (1.00 г, 3.1 ммоль) 6-оксо-4-(2-фурил)-3-цианотетрагидропиридин-2-тиолата N-метилморфолиния (XXVII) [70, 71] растворяли при нагревании в 12 мл 60%-ного EtOH. Получен- ный раствор через бумажный фильтр добавляли к горячему (50–60°С) раствору 2-хлор-N-(3,4-дихлор- фенил)ацетамида (0.74 г, 3.1 ммоль) в 15 мл EtOH. Смесь при перемешивании доводили до кипения и отставляли на 24 ч. Выпавший осадок через 24 ч отфильтровывали, промывали 60%-ным EtOH и петролейным эфиром, высушивали при 60°С. Бежевый порошок, выход 76%. ИК-спектр, ν, см–1: 3302, 3113 ш, ср (N–H), 2212 с (С≡N), 1703 с, 1666 с (2 С=O). Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 2.65 дд (1Н, цис-С5Н, 2J 16.5, 3J 4.4), 2.91 дд (1Н, транс-С5Н, 2J 16.4, 3J 7.1), 3.97 уш.с (2Н, SCH2), 4.12 дд (1H, Н4, 3J 4.4, 3J 7.1), 6.21 д (1H, H3 фурил, 3J 3.3), 6.39 дд (1H, H4 фурил, 3J 3.3, 3J 1.8), 7.45 дд (1Н, С6Н NHAr, 3J 8.8, 4J 2.4), 7.59 д (1Н, С5Н NHAr, 3J 8.8), 7.61 дд (1H, H5 фурил, 3J 1.8, 4J 0.7), 7.94 д (1Н, С2Н NHAr, 4J 2.4), 10.64 с (1Н, NH), 10.68 с (1Н, NH). Спектр 13С-ЯМР DEPTQ (101 МГц, DMSO-d6), δC, м.д.: 33.3* (C4H), 34.6 (C5H2), 36.0 (SCH2), 89.8 (C3), 106.4* (C3 фурил), 110.5* (C4 фурил), 117.8 (C≡N), 119.5* (СН Ar), 120.6* (СН Ar), 125.4 (C–Cl), 130.9* (СН Ar), 131.1 (C–Cl), 138.6 (C1 ArNH), 143.2* (C5 фурил), 147.4 (C2), 152.3 (C1 фурил), 167.0 (С(O)NHAr), 168.4 (CONH Py). * Сигнал в противофазе. Найдено, %: C, 51.16; H, 3.15; N, 9.93. C18H13Cl2N3O3S (M 422.29). Вычислено, %: C, 51.20; H, 3.10; N, 9.95.

Синтез 4-(2-{[6-оксо-4-(2-фурил)-3-циано-1,4,5,6- тетрагидропиридин-2-ил]тио}ацетамидо)бензой- ной кислоты (XXIII). Навеску (1.00 г, 3.1 ммоль) 6-оксо-4-(2-фурил)-3-цианотетрагидропиридин-2-тиолата N-метилморфолиния (XXVII) [70, 71] растворяли при нагревании в 15 мл 60%-ного EtOH. Полученный раствор через бумажный фильтр добавляли к теплому (40–50°С) раствору 0.72 г (3.1 ммоль) 4-(2-хлорацетамидо)бензойной кислоты, предварительно нейтрализованной добавлением эквимольного количества соды, в 60%-ном этаноле (15 мл). Смесь перемешивали 6 ч, оставляли на 24 ч. К образовавшейся суспензии при перемешивании по каплям добавляли 10%-ную HCl до достижения рН 3–4. Осадок через 6 ч отфильтровывали, промывали 60%-ным EtOH и петролейным эфиром, высушивали при 60°С. Бежевый порошок, выход 74%. ИК-спектр, ν, см–1: 3306, 3269, 3200, 3126 ш, ср (N–H, O–H), 2210 с (С≡N), 1688 ш, с, 1668 ш, с (3 С=O). Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 2.65 дд (1Н, цис-С5Н, 2J 16.3, 3J 3.7), 2.91 дд (1Н, транс-С5Н, 2J 16.3, 3J 6.9), 4.01 уш.с (2Н, SCH2), 4.11–4.14 м (1H, Н4), 6.21–6.22 м (1H, H3 фурил), 6.38–6.39 м (1H, H4 фурил), 7.61–7.62 м (1H, H5 фурил), 7.68 д (2Н, СН NHAr, 3J 8.2), 7.91 д (2Н, СН NHAr, 3J 8.2), 10.66 с (1Н, NH), 10.71 уш.с (1Н, NH), 12.78 уш.с (1Н, COOH). Спектр 13С-ЯМР DEPTQ (101 МГц, DMSO-d6), δC, м.д.: 33.3* (C4H), 34.7 (C5H2), 36.1 (SCH2), 89.5 (C3), 106.4* (C3 фурил), 110.6* (C4 фурил), 117.9 (C≡N), 118.8* (2 СН Ar), 125.8 (C4 Ar), 130.6* (2 СН Ar), 142.5 (C1 ArNH), 143.2* (C5 фурил), 147.6 (C2), 152.3 (C1 фурил), 166.9 (С(O)NHAr), 167.1 (COOH), 168.4 (CONH Py). * Сигнал в противофазе. Найдено, %: C, 57.36; H, 3.88; N, 10.55. C19H15N3O5S (M 397.40). Вычислено, %: C, 57.42; H, 3.80; N, 10.57.

Гипогликемическое действие соединений (XX–XXIII). Эксперимент проводили на базе кафедры фундаментальной и клинической фармакологии Луганского государственного медицинского университета имени Святителя Луки в осенне-зимний период, чтобы исключить влияние сезонных ритмов. Полученные из вивария белые беспородные крысы рандомно (методом “конвертов”) были распределены на группы, состоящие из 10 крыс. До начала эксперимента все лабораторные животные проходили двухнедельный карантин. На протяжении эксперимента всех животных содержали в виварии при одинаковых условиях: при естественном освещении, температуре воздуха 22–24°С, относительной влажности воздуха 40–50%, в пластиковых клетках до шести особей. Ограничения по количеству стандартного корма и воды не применялись. На протяжении всего эксперимента проводили еженедельное взвешивание животных с целью изучения динамики изменения массы тела крыс. Также ежедневно наблюдали за внешним видом и поведенческими реакциями животных.

Согласно дизайну исследования, эксперимент проводили на 114 крысах-самцах (возраст 18 месяцев), которых разделили на семь групп: интактную (12 особей), контрольную (17 крыс), опытные (четыре группы по 17 крыс) и референтную (17 крыс).

У всех крыс, кроме интактной группы, моделировали стероидный СД введением глюкокортикостероидного препарата дексаметазона (АО “КРКА, д.д., Новоместо”, Словения) ежедневно в утренние часы посредством внутримышечной инъекции в течение 13 сут из расчета 125 мкг/кг массы тела [73]. Еженедельно проводили контрольное взвешивание животных с целью наблюдения за динамикой массы тела.

По истечении 13 сут крысам с экспериментальным диабетом проводили фармакокоррекцию: в опытных группах животным вводили соединения (XX–XXIII), в референтной группе – препарат сравнения метформин в объеме 2 мл. Крысам контрольной группы вводили плацебо (физиологический раствор) в объеме 2 мл. Исследуемые соединения (XX–XXIII), препарат сравнения и физиологический раствор вводили per os через атравматический зонд ежедневно на протяжении трех недель. Животные опытных групп получали одно из соединений (XX–XXIII) из расчета 1 мг/кг веса, поскольку в ранее проведенных на кафедре многочисленных исследованиях другие производные цианотиоацетамида на разнообразных моделях проявили биологическую активность. Животные референтной группы получали метформин из расчета 200 мг/кг. Доза препарата была выбрана согласно расчетному методу экстраполяции доз [74].

Раневые эффекты, алопеции наблюдали визуально и регистрировали в конце эксперимента.

По окончании эксперимента для оценки тяжести течения СД, а также результатов фармакокоррекции после после применения соединений (XX–XXIII) и препарата сравнения метформина анализировали кровь, взятую во время забоя из бедренной вены крыс всех экспериментальных групп. Также после забоя крыс для измерения органометрических показателей из брюшной полости извлекали печень и щитовидную железу. Вскрытие проводили сразу же после забоя, чтобы исключить возможный автолиз тканей и клеток внутриклеточными ферментами.

На спектрофотометре SOLAR PM 2111 (ЗАО “СОЛАР”, Республика Беларусь) при применении стандартных методик определяли уровень глюкозы, общего билирубина, триглицеридов, холестерина, активность аминотрансфераз АЛТ и АСТ. Также проводили тимоловую пробу (пробу тимолового помутнения). Биохимические исследования осуществляли в лаборатории Луганской республиканской клинической психоневрологической больницы.

Статистическую обработку полученных результатов производили стандартными методами математической статистики, характеризующими количественную изменчивость. Для полученных данных вычисляли среднее значение (М), стандартную ошибку (m), стандартное среднеквадратичное отклонение σ, дисперсию значений σ2 и коэффициент вариации V. Расчеты проводили с помощью программы Microsoft Excel 6.0. Для оценки статистической значимости использовали критерий Стьюдента (p < 0.05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Описан синтез четырех новых гибридных молекул, содержащих фрагменты 4-(2-фурил)-1,4-дигидроникотинонитрила и 4-(2-фурил)-1,4,5,6-тетрагидроникотинонитрила. Строение полученных соединений подтверждено спектральными методами. На модели дексаметазонового сахарного диабета у крыс в период выраженных старческих изменений показано наличие заметного гипогликемического действия у всех четырех исследуемых соединений. По результатам визуального осмотра и анализа органометрических показателей щитовидной железы и печени, а также биохимических показателей крови и печеночных маркеров установлено, что фармакокоррекция 1,4-дигидропиридином (XX) показывает наилучшие метаболические и соматические изменения у крыс с дексаметазоновым сахарным диабетом. Гипогликемическое действие соединения (XX) превышает таковое у референтного препарата метформина. В то же время гибридные соединения с фрагментом 4-(2-фурил)-1,4,5,6-тетрагидроникотинонитрила (структуры (XXII) и (XXIII)) обладают заметным гипогликемическим действием, но при этом не оказывают гепатопротекторного действия.

Проведенные исследования показывают перспективность дальнейшего изучения гибридных молекул – производных никотинонитрила. Соединение (XX) показало наилучший гипогликемический эффект при отсутствии выраженной гепатотоксичности.

БЛАГОДАРНОСТИ

Исследования проведены с использованием оборудования научно-образовательного центра “Диагностика структуры и свойств наноматериалов” и оборудования центра коллективного пользования “Эколого-аналитический центр” Кубанского государственного университета.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Исследование выполнено при финансовой поддержке Кубанского научного фонда в рамках научного проекта № МФИ-20.1-26/20 (заявка № МФИ-20.1/45).

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

Все манипуляции с животными осуществляли в соответствии с принципами биоэтики, правилами лабораторной практики (GLP), требованиями ФЗ РФ от 14.05.1993 № 4979-1 “О ветеринарии” (с изменениями от 02.07.2021), директивы 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского Союза “О защите животных, используемых в научных целях”.

Исследование одобрено комиссией по биоэтике Луганского государственного медицинского университета имени Святителя Луки Министерства здравоохранения Луганской народной республики (протокол № 6 от 01.11.2021 г.).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сокращения: Mf – морфолин; NMM – N-метилморфолин; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза; ГКС – глюкокортикостероид; ДМСО – диметилсульфоксид; ДМФА – диметилформамид; СД – сахарный диабет; ЩЖ – щитовидная железа.

×

About the authors

D. A. Tilchenko

Lugansk State Medical University named after St. Luke; Belgorod State National Research University

Email: victor_dotsenko_@mail.ru
Russian Federation, 91045, Lugansk, kv. 50 let Oborony Luganska, 1g; 308015, Belgorod, ul. Pobedy, 85

E. Yu. Bibik

Lugansk State Medical University named after St. Luke; Belgorod State National Research University

Email: victor_dotsenko_@mail.ru
Russian Federation, 91045, Lugansk, kv. 50 let Oborony Luganska, 1g; 308015, Belgorod, ul. Pobedy, 85

V. V. Dotsenko

Kuban State University; North Caucasus Federal University

Author for correspondence.
Email: victor_dotsenko_@mail.ru
Russian Federation, 350040, Krasnodar, ul. Stavropolskaya, 149; 355009, Stavropol, ul. Pushkina, 1

S. G. Krivokolysko

Lugansk State Medical University named after St. Luke; Vladimir Dahl Lugansk State University

Email: victor_dotsenko_@mail.ru
Russian Federation, 91045, Lugansk, kv. 50 let Oborony Luganska, 1g; 91034, Lugansk, kv. Molodezhny, 20A

K. A. Frolov

Lugansk State Medical University named after St. Luke; Vladimir Dahl Lugansk State University

Email: victor_dotsenko_@mail.ru
Russian Federation, 91045, Lugansk, kv. 50 let Oborony Luganska, 1g; 91034, Lugansk, kv. Molodezhny, 20A

N. A. Aksenov

North Caucasus Federal University

Email: victor_dotsenko_@mail.ru
Russian Federation, 355009, Stavropol, ul. Pushkina, 1

I. V. Aksenova

North Caucasus Federal University

Email: victor_dotsenko_@mail.ru
Russian Federation, 355009, Stavropol, ul. Pushkina, 1

References

  1. Bérubé G. // Expert Opin. Drug Discov. 2016. V. 11. P. 281–305. https://doi.org/10.1517/17460441.2016.1135125
  2. Soltan O.M., Shoman M.E., Abdel-Aziz S.A., Narumi A., Konno H., Abdel-Aziz M. // Eur. J. Med. Chem. 2021. V. 225. P. 113768. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113768
  3. Singh A.K., Kumar A., Singh H., Sonawane P., Paliwal H., Thareja S., Pathak P., Grishina M., Jaremko M., Em- was A.H., Yadav J.P., Verma A., Khalilullah H., Kumar P. // Pharmaceuticals. 2022. V. 15. P. 1071. https://doi.org/10.3390/ph15091071
  4. Ivasiv V., Albertini C., Gonçalves A.E., Rossi M., Bolognesi M.L. // Curr. Top. Med. Chem. 2019. V. 19. P. 1694–1711. https://doi.org/10.2174/1568026619666190619115735
  5. Prasher P., Sharma M., Aljabali A.A.A., Gupta G., Negi P., Kapoor D.N., Singh I., Zacconi F.C., de Jesus Andreoli Pinto T., da Silva M.W., Bakshi H.A., Chellappan D.K., Tambuwala M.M., Dua K. // Drug Dev. Res. 2020. V. 81. P. 837–858. https://doi.org/10.1002/ddr.21704
  6. Alarcón-Espósito J., Mallea M., Rodríguez-Lavado J. // Curr. Neuropharmacol. 2021. V. 19. P. 832–867. https://doi.org/10.2174/1570159X18666200914155951
  7. González J.F., Alcántara A.R., Doadrio A.L., Sánchez-Montero J.M. // Exp. Opin. Drug Discov. 2019. V. 14. P. 879–891. https://doi.org/10.1080/17460441.2019.1623201
  8. Auti P.S., George G., Paul A.T. // RSC Adv. 2020. V. 10. P. 41353–41392. https://doi.org/10.1039/d0ra06642g
  9. Shaveta, Mishra S., Singh P. // Eur. J. Med. Chem. 2016. V. 124. P. 500–536. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.08.039
  10. Anusionwu C.G., Aderibigbe B.A., Mbianda X.Y. // Mini Rev. Med. Chem. 2019. V. 19. P. 450–464. https://doi.org/10.2174/1389557519666181210162003
  11. Mehta K., Khambete M., Abhyankar A., Omri A. // Pharmaceuticals. 2023. V. 16. P. 377. https://doi.org/10.3390/ph16030377
  12. Design of hybrid molecules for drug development / Ed. Decker M. Amsterdam: Elsevier, 2017. 338 pp.
  13. Oliveira R., Miranda D., Magalhães J., Capela R., Perry M.J., O’Neill P.M., Moreira R., Lopes F. // Bioorg. Med. Chem. 2015. V. 23. P. 5120–5130. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2015.04.017
  14. Chauhan S.S., Sharma M., Chauhan P.M.S. // Drug News Perspect. 2010. V. 23. P. 632–646. https://doi.org/10.1358/dnp.2010.23.10.1468390
  15. Leite D.I., de Castro Bazan Moura S., da Conceição Avelino Dias M., Costa C.C.P., Machado G.P., Pimentel L.C.F., Branco F.S.C., Moreira R., Bastos M.M., Boechat N. // Molecules. 2023. V. 28. P. 3342. https://doi.org/10.3390/molecules28083342
  16. Краузе А.А., Одынец А.Г., Веррева А.А., Германе С.К., Кожухов А.Н., Дубур Г.Я. // Хим.-фарм. журн. 1991. Т. 25. С. 40–43. [Krauze A.A., Odynets A.G., Verreva A.A., Germane S.K., Kozhukhov A.N., Dubur G.Ya. // Pharm. Chem. J. 1991. V. 25. P. 477–481.] https://doi.org/10.1007/BF00772003
  17. Fernandes M.A., Santos M.S., Moreno A.J., Chernova L., Krauze A., Duburs G., Vicente J.A. // Toxicol. In Vitro. 2009. V. 23. P. 1333–1341. https://doi.org/10.1016/j.tiv.2009.07.002
  18. Osolodkin D.I., Kozlovskaya L.I., Dueva E.V., Dotsenko V.V., Rogova Y.V., Frolov K.A., Krivokolysko S.G., Romanova E.G., Morozov A.S., Karganova G.G., Palyulin V.A., Pentkovski V.M., Zefirov N.S. // ACS Med. Chem. Lett. 2013. V. 4. P. 869–874. https://doi.org/10.1021/ml400226s
  19. Bibik E.Yu., Saphonova A.A., Yeryomin A.V., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Res. Results Pharmacol. 2017. V. 3. P. 20–25. https://doi.org/10.18413/2313-8971-2017-3-4-20-25
  20. Бибик Е.Ю., Ярошевская О.Г., Девдера А.В., Де- менко А.В., Захаров В.В., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. // Хим.-фарм. журн. 2017. Т. 51. С. 16–19. [Bibik E.Yu., Yaroshevskaya O.G., Dev- dera A.V., Demenko A.V., Zakharov V.V., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Pharm. Chem. J. 2017. V. 51. P. 648–651.] https://doi.org/10.1007/s11094-017-1669-1
  21. Бибик Е.Ю., Некраса И.А., Деменко А.В., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. // Бюлл. сиб. мед. 2019. Т. 18. С. 21–28. [Bibik E.Yu., Nekrasa I.A., Demenko A.V., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Bull. Sib. Med. 2019. V. 18. P. 21–28.] https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-3-21-28
  22. Бибик И.В., Бибик Е.Ю., Доценко В.В., Фролов К.А., Кривоколыско С.Г., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Щербаков С.В., Овчаров С.Н. // ЖОХ. 2021. Т. 91. С. 190–204. [Bibik I.V., Bibik E.Yu., Dotsenko V.V., Frolov K.A., Krivokolysko S.G., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Shcherbakov S.V., Ovcharov S.N. // Russ. J. Gen. Chem. 2021. V. 91. P. 154–166.] https://doi.org/10.1134/S107036322102002X
  23. Rice W.G., Turpin J.A., Schaeffer C.A., Graham L., Clanton D., Buckheit R.W., Zaharevitz D., Summers M.F., Wallqvist A., Covell D.G. // J. Med. Chem. 1996. V. 39. P. 3606–3616. https://doi.org/10.1021/jm960375o
  24. Norman D.D., Ibezim A., Scott W.E., White S., Parrill A.L., Baker D.L. // Bioorg. Med. Chem. 2013. V. 21. P. 5548–5560. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2013.05.061
  25. Abbas H.A., El Sayed W.A., Fathy N.M. // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. P. 973–982. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2009.11.039
  26. Orlov A.A., Eletskaya A.A., Frolov K.A., Golinets A.D., Palyulin V.A., Krivokolysko S.G., Kozlovskaya L.I., Dotsenko V.V., Osolodkin D.I. // Arch. Pharm. 2018. V. 351. P. e1700353. https://doi.org/10.1002/ardp.201700353
  27. Литвинов В.П. // Изв. АН. Сер. хим. 1998. № 11. С. 2123–2141. [Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull. 1998. V. 47. P. 2053–2073.] https://doi.org/10.1007/BF02494257
  28. Литвинов В.П., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д. // Химия гетероциклич. соед. 1999. № 5. С. 579–609. [Litvinov V.P., Krivokolysko S.G., Dyachenko V.D. // Chem. Heterocycl. Compd. 1999. V. 35. P. 509–540.] https://doi.org/10.1007/BF02324634
  29. Литвинов В.П. // Усп. химии. 2006. Т. 75. № 7. С. 645–668. [Litvinov V.P. // Russ. Chem. Rev. 2006. V. 75. P. 577–599.] https://doi.org/10.1070/RC2006v075n07ABEH003619
  30. Gouda M.A., Berghot M.A., Abd El Ghani G.E., Khalil A.E.G.M. // Synth. Commun. 2014. V. 44. P. 297–330. https://doi.org/10.1080/00397911.2013.823549
  31. Salem M.A., Helel M.H., Gouda M.A., Ammar Y.A., El-Gaby M.S.A. // Synth. Commun. 2018. V. 48. P. 345–374. https://doi.org/10.1080/00397911.2017.1394468
  32. Gouda M.A., Hussein B.H., Helal M.H., Salem M.A. // J. Heterocycl. Chem. 2018. V. 55. P. 1524–1553. https://doi.org/10.1002/jhet.3188
  33. Gouda M.A., Attia E., Helal M.H., Salem M.A. // J. Heterocycl. Chem. 2018. V. 55. P. 2224–2250. https://doi.org/10.1002/jhet.3298
  34. Shamroukh A.H., Kotb E.R., Anwar M.M., Sharaf M. // Egypt. J. Chem. 2021. V. 64. P. 4509–4529. https://doi.org/10.21608/EJCHEM.2021.64971.3392
  35. Hassan H., Hisham M., Osman M., Hayallah A. // J. Adv. Biomed. Pharm. Sci. 2023. V. 6. P. 1–11. https://doi.org/10.21608/jabps.2022.162396.1166
  36. Лукевиц Э., Демичева Л. // Химия гетероциклич. соед. 1993. С. 291–321. [Lukevits É, Demicheva L. // Chem. Heterocycl. Compds. 1993. V. 29. P. 243–267.] https://doi.org/10.1007/BF00531499
  37. Alizadeh M., Jalal M., Khodaei Hamed A.S., Kheirouri S., Tabrizi F.P.F., Kamari N. // J. Inflam. Res. 2020. V. 13. P. 451–463. https://doi.org/10.2147/JIR.S262132
  38. Кривоколыско Д.С., Доценко В.В., Бибик Е.Ю., Самокиш А.А., Венидиктова Ю.С., Фролов К.А., Кривоколыско С.Г., Василин В.К., Панков А.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В. // ЖОХ. 2021. Т. 91. С. 1359–1374. [Krivokolysko D.S., Dotsenko V.V., Bibik E.Yu., Samokish A.A., Venidiktova Yu.S., Frolov K.A., Krivokolysko S.G., Vasilin V.K., Pankov A.A., Aksenov N.A., Aksenova I.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2021. V. 91. P. 1646–1660.] https://doi.org/10.1134/S1070363221090073
  39. Бибик И.В., Бибик Е.Ю., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. // Бюлл. мед. науки. 2023. № 1 (29). С. 5–15. [Bibik I.V., Bibik E.Yu., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Bull. Med. Sci. 2023. № 1 (29). P. 5–15.] https://doi.org/10.31684/25418475-2023-1-5
  40. Бибик Е.Ю., Олейник И.С., Панков А.А., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. // Кубан. науч. мед. вестн. 2023. Т. 30. С. 64–75. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2023-30-2-64-75
  41. Кривоколыско Д.С., Доценко В.В., Бибик Е.Ю., Самокиш А.А., Венидиктова Ю.С., Фролов К.А., Кривоколыско С.Г., Панков А.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В. // Биоорг. хим. 2022. Т. 48. С. 486–494. [Krivokolysko D.S., Dotsenko V.V., Bibik E.Yu., Samo- kish A.A., Venidiktova Yu.S., Frolov K.A., Krivokolysko S.G., Pankov A.A., Aksenov N.A., Aksenova I.V. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2022. V. 48. P. 628–635.] https://doi.org/10.1134/S1068162022030104
  42. Кривоколыско Д.С., Доценко В.В., Бибик Е.Ю., Мязина А.В., Кривоколыско С.Г., Василин В.К., Пан- ков А.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В. // ЖОХ. 2022. Т. 92. С. 72–91. [Krivokolysko D.S., Dotsenko V.V., Bi- bik E.Yu., Myazina A.V., Krivokolysko S.G., Vasilin V.K., Pankov A.A., Aksenov N.A., Aksenova I.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2021. V. 91. P. 2588–2605.] https://doi.org/10.1134/S1070363221120306
  43. Bibik E.Yu., Kurbanov L.I., Grygoryan S.A., Krivokolysko D.S., Kudrina M.A., Pankov A.A., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // J. Siber. Med. Sci. 2021. № 3. P. 45–55. https://doi.org/10.31549/2542-1174-2021-3-45-55
  44. Бибик Е.Ю., Кривоколыско Д.С., Батищева Г.А., Самокиш А.А., Венидиктова Ю.С., Мязина А.В., Панков А.А., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоко- лыско С.Г. // Кубан. науч. мед. вестн. 2022. Т. 29. С. 77–95. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2022-29-1-77-95
  45. Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. // Химия гетероциклич. соед. 2013. № 8. C. 1232– 1236. [Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 2013. V. 49. P. 1146–1150.] https://doi.org/10.1007/s10593-013-1356-4
  46. Sanders M.P., Roumen L., van der Horst E., Lane J.R., Vischer H.F., van Offenbeek J., de Vries H., Verhoe- ven S., Chow K.Y., Verkaar F., Beukers M.W., McGuire R., Leurs R., IJzerman A.P., de Vlieg J., de Esch I.J.P., Za- man G.J.R., Klomp J.P.G., Bender A., de Graaf C. // J. Med. Chem. 2012. V. 55. P. 5311–5325. https://doi.org/10.1021/jm300280e
  47. Pang J.P., Hu X.P., Wang Y.X., Liao J.N., Chai X., Wang X.W., Shen C., Wang J.J., Zhang L.L., Wang X.Y., Zhu F., Weng Q.J., Xu L., Hou T.J., Li D. // Acta Pharmacol. Sin. 2022. V. 43. P. 2429–2438. https://doi.org/10.1038/s41401-021-00855-6
  48. Michels M., Briem H., Vakalopoulos A., Zimmermann K., Teusch N. // Patent WO2011061157A1, published 26.05.2011. https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/043619076/publication/WO2011061157A1?q=pn%3DWO2011061157
  49. Zhang Y., Zhang S., Xu G., Yan H., Pu Y., Zuo Z. // Mol. BioSyst. 2016. V. 12. P. 3734–3742. https://doi.org/10.1039/c6mb00661b
  50. Jadhav A., Ferreira R.S., Klumpp C., Mott B.T., Austin C.P., Inglese J., Thomas C.J., Maloney D.J., Shoichet B.K., Simeonov A. // J. Med. Chem. 2010. V. 53. P. 37–51. https://doi.org/10.1021/jm901070c
  51. Alqasoumi S.I., Al-Taweel A.M., Alafeefy A.M., Ghorab M.M., Noaman E. // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. P. 1849–1853. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2010.01.022
  52. Alqasoumi S.I., Al-Taweel A.M., Alafeefy A.M., Ha- med M.M., Noaman E., Ghorab M.M. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. V. 19. P. 6939–6942. https://doi.org//10.1016/j.bmcl.2009.10.065
  53. Azzam R.A., Mohareb R.M. // Chem. Pharm. Bull. 2015. V. 63. P. 1055–1064. https://doi.org/10.1248/cpb.c15-00685
  54. Ahmed M.H., El-Hashash M.A., Marzouk M.I., El-Naggar A.M. // J. Heterocycl. Chem. 2019. V. 56. P. 114–123. https://doi.org/10.1002/jhet.3380
  55. Yang J., Kwon S., Bae S.H., Park K.M., Yoon C., Lee J.H., Seok C. // J. Chem. Inf. Model. 2020. V. 60. P. 3246–3254. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.0c00104
  56. GalaxyWEB. A web server for protein structure prediction, refinement, and related methods // Computational Biology Lab, Department of Chemistry, Seoul National University, S. Korea. https://galaxy.seoklab.org/index.html
  57. Ko J., Park H., Heo L., Seok C. // Nucleic Acids Res. 2012. V. 40. Iss. W1. P. W294–W297. https://doi.org/10.1093/nar/gks493
  58. Daina A., Michielin O., Zoete V. // Nucleic Acids Res. 2019. V. 47. Iss. W1. P. W357–W364. https://doi.org/10.1093/nar/gkz382
  59. Тюренков И.Н., Озеров А.А., Куркин Д.В., Логви- нова Е.О., Бакулин Д.А., Волотова Е.В., Бородин Д.Д. // Усп. химии. 2018. Т. 87. С. 151–166. [Tyurenkov I.N., Ozerov A.A., Kurkin D.V., Logvinova E.O., Bakulin D.A., Volotova E.V., Borodin D.D. // Russ. Chem. Rev. 2018. V. 87. P. 151–166.] https://doi.org/10.1070/rcr4737
  60. Lin H.V., Efanov A.M., Fang X., Beavers L.S., Wang X., Wang J., Gonzalez Valcarcel I.C., Ma T. // PLoS One. 2016. V. 11. P. e0157298. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0157298
  61. Ueda Y., Iwakura H., Bando M., Doi A., Ariyasu H., Inaba H., Morita S., Akamizu T. // PLoS One. 2018. V. 13. P. e0198762. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198762
  62. Cohen P., Goedert M. // Nat. Rev. Drug. Discov. 2003. V. 3. P. 479–487. https://doi.org/10.1038/nrd1415
  63. Спасов А.А., Косолапов В.А., Бабков Д.А., Майка О.Ю. // Пробл. эндокринол. 2018. Т. 64. С. 180–187. https://doi.org/10.14341/probl8747
  64. Matschinsky F.M., Wilson D.F. // Front. Physiol. 2019. V. 10. P. 148. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00148
  65. Ashcroft F.M., Lloyd M., Haythorne E.A. // Trends Endocrinol. Metab. 2023. V. 34. P. 119–130. https://doi.org/10.1016/j.tem.2022.12.007
  66. Jay M.A., Ren J. // Curr. Diabetes Rev. 2007. V. 3. P. 33–39. https://doi.org/10.2174/157339907779802067
  67. Chandra A., Kaur P., Sahu S.K., Mittal A. // Chem. Biol. Drug Design. 2022. V. 100. P. 947–967. https://doi.org/10.1111/cbdd.14020
  68. Sharma N., Bhagat S., Singh Chundawat T. // Mini Rev. Med. Chem. 2017. V. 17. P. 947–958. https://doi.org/10.2174/1389557517666170120152917
  69. Li Z., Xu X., Huang W., Qian H. // Med. Res. Rev. 2018. V. 38. P. 381–425. https://doi.org/10.1002/med.21441
  70. Доценко В.В., Лебедева И.А., Кривоколыско С.Г., Повстяной М.В., Повстяной В.М., Костырко Е.О. // Химия гетероциклич. соед. 2012. Т. 48. С. 492–499. [Dotsenko V.V., Lebedeva I.A., Krivokolysko S.G., Povstyanoi M.V., Povstyanoi V.M., Kostyrko E.O. // Chem. Heterocycl. Compd. 2012. V. 48. P. 462–469.]
  71. Dotsenko V.V., Frolov K.A., Pekhtereva T.M., Papaianina O.S., Suikov S.Yu., Krivokolysko S.G. // ACS Comb. Sci. 2014. V. 16. P. 543–550. https://doi.org/10.1021/co5000807
  72. Dotsenko V.V., Bushmarinov I.S., Goloveshkin A.S., Chigorina E.A., Frolov K.A., Krivokolysko S.G. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2017. V. 192. P. 47–52. https://doi.org/10.1080/10426507.2016.1224877
  73. Чуканова Г.Н., Дворацк М., Искаков С.С., Курмам- баев Е.Ж. // Наука и здравоохранение. 2014. № 4. С. 4–8.
  74. Рыболовлев Ю.Р., Рыболовлев Р.С. // Докл. АН СССР. 1979. Т. 247. С. 1513–1516.
  75. Song Q.Q., Xie W.Y., Tang Y.J., Zhang J., Liu J. // Pharmacogenomics. 2017. V. 18. P. 293–316. https://doi.org/10.2217/pgs-2016-0151
  76. García-Menaya J.M., Cordobés-Durán C., García-Martín E., Agúndez J.A. // Front. Pharmacol. 2019. V. 10. Р. 520. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00520
  77. Тильченко Д.А., Бибик Е.Ю., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Батищева Г.А., Кетова Е.С. // J. Siber. Med. Sci. 2023. Т. 7. С. 118–131. https://doi.org/10.31549/2542-1174-2023-7-1-118-131
  78. Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. // Усп. химии. 2018. Т. 87. С. 1–27. https://doi.org/10.1070/RCR4760

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Biologically active 1,4-dihydro nicotinonitriles.

Download (305KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Biologically active hybrid molecules with 2-furyl and 1,4-dihydronicotinonitrile fragments.

Download (344KB)
Indexing metadata
4. Scheme 1. Synthesis of compounds (XX) and (XXI).

Download (179KB)
Indexing metadata
5. Scheme 2. Synthesis of compounds (XXII) and (XXIII).

Download (237KB)
Indexing metadata
6. Fig. 3. Dynamics of changes in body weight of rats against the background of modeling dexamethasone diabetes mellitus with subsequent pharmacocorrection with compounds (XX–XXIII) and the reference drug metformin. The differences in the values in the experimental, control and reference groups are significant in comparison with the intact group (p ≤ 0.05).

Download (367KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».