Chemotherapeutic boron-containing homocysteinamides of human serum albumin

Мұқаба

Дәйексөз келтіру

Толық мәтін

Ашық рұқсат Ашық рұқсат
Рұқсат жабық Рұқсат берілді
Рұқсат жабық Тек жазылушылар үшін

Аннотация

Combination of boron neutron capture therapy and chemotherapy can provide good efficacy in a cancer treatment. Development of therapeutic constructs that combine these two functions, the possibility of in vitro and in vivo visualization and a convenient platform for selective delivery to the tumor is of great relevance today. In this study, we focused on human serum albumin, a well-known drug delivery platform. We developed constructs based on albumin functionalized with boron clusters, analogues of the chemotherapeutic molecule gemcitabine and signaling molecules. To create the constructs, we developed new analogues of homocysteine thiolactone containing closo-dodecaborate or cobalt bis(dicarbollide) and a gemcitabine analogue containing closo-dodecaborate attached to the C5 carbon atom of the nitrogenous base. We have demonstrated that addition of the gemcitabine analogue to the conjugate structure increases its cytotoxicity towards human glioblastoma cell lines. Among the final conjugates, the highest cytotoxicity is demonstrated by the structure containing cobalt bis(dicarbollide). The final structures accumulate well in the cytoplasm of cancer cells. The albumin conjugate containing cobalt bis(dicarbollide) and a boron-containing gemcitabine analogue is capable of accumulating in the nuclei of T98G cell lines. Thus, both final albumin-based constructs showed sufficient efficacy against the human glioma cell line in vitro. We expect that the therapeutic conjugates we have constructed will significantly increase cytotoxicity against cancer cells when irradiated with epithermal neutrons. Combining a chemotherapeutic residue and a boron-containing group in a single construct provides the potential for more effective glioma therapy.

Толық мәтін

Рұқсат жабық

Авторлар туралы

M. Wang

Novosibirsk State University

Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: io197724@gmail.com
Ресей, Novosibirsk

S. Tsyrempilov

Novosibirsk State University

Email: io197724@gmail.com
Ресей, Novosibirsk

I. Moskalev

Novosibirsk State University

Email: io197724@gmail.com
Ресей, Novosibirsk

O. Zakharova

Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS

Email: io197724@gmail.com
Ресей, Novosibirsk

A. Kasatova

Institute of Nuclear Physics SB RAS

Email: io197724@gmail.com
Ресей, Novosibirsk

V. Silnikov

Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS

Email: io197724@gmail.com
Ресей, Novosibirsk

T. Godovikova

Novosibirsk State University; Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS

Email: io197724@gmail.com
Ресей, Novosibirsk; Novosibirsk

T. Popova

Novosibirsk State University; Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS

Email: io197724@gmail.com
Ресей, Novosibirsk; Novosibirsk

Әдебиет тізімі

  1. Sathornsumetee S., Reardon D.A., Desjardins A., Quinn J.A., Vredenburgh J.J., Rich J.N. // Cancer. 2007. V. 110. P. 13–24. https://doi.org/10.1002/cncr.22741
  2. Chen R., Smith-Cohn M., Cohen A.L., Colman H. // Neurotherapeutics. 2017. V. 14. P. 284–297. https://doi.org/10.1007/s13311-017-0519-x
  3. Sweety A., Abhishek C., Sandhya Y., Godhanjali C., Atharva K., Ankesh K. J., Jayant S. G., Rahul P. // Int. Rev. Immunol. 2022. V. 41. P. 582–605. https://doi.org/10.1080/08830185.2022.2101647
  4. Lan G., Song Q., Luan Y., Cheng Y. // Int. J. Pharm. 2024. V. 650. P. 123747. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2023.123747
  5. Lansangan C., Khoobchandani M., Jain R., Rudensky S., Perry C.C., Patil R. // Materials (Basel). 2024. V. 17. P. 1153. https://doi.org/10.3390/ma17051153
  6. Yu X., Zhu W., Di Y., Gu J., Guo Z., Li H., Fu D., Jin C. // Int. J. Nanomedicine. 2017. V. 12. P. 6771–6785. https://doi.org/10.2147/ijn.s131295
  7. Guo Z., Wang F., Di Y., Yao L., Yu X., Fu D., Li J., Jin C. // Int. J. Nanomedicine. 2018. V. 13. P. 4869– 4880. https://doi.org/10.2147/ijn.s166769
  8. Matsushita K., Okuda T., Mori S., Konno, M., Eguchi H., Asai A., Koseki J., Iwagami Y., Yamada D., Akita H., Asaoka T., Noda T., Kawamoto K., Gotoh K., Kobayashi S., Kasahara Y., Morihiro K., Satoh T., Doki Y., Mori M., Ishii H., Obika S.A. // ChemMedChem. 2019. V. 14. P. 1384–1391. https://doi.org/10.1002/cmdc.201900324
  9. Xu Y., Huang Y., Lu W., Liu S., Xiao Y., Yu J. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2019. V. 144. P. 193–206. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2019.09.019
  10. Samaniego L.C., Martínez J.H., Acebedo S.L., Spagnuolo C.C. // Bioorg. Chem. 2019. V. 90. P. 103059. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2019.103059
  11. Evens A.M., Rosen S.T., Helenowski I., Kline J., Larsen A., Colvin J., Winter J.N., van Besien K.M., Gordon L.I., Smith S.M. // Br. J. Haematol. 2013. V. 163. P. 55–61. https://doi.org/10.1111/bjh.12488
  12. Pandit B., Royzen M. // Genes (Basel). 2022. V. 13. P. 466. https://doi.org/10.3390/genes13030466
  13. Paroha S., Verma J., Dubey R.D., Dewangan R.P., Molugulu N., Bapat R.A., Sahoo P.K., Kesharwani P. // Int. J. Pharm. 2021. V. 592. P. 120043. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.120043
  14. Elzoghby A.O., Samy W.M., Elgindy S.N. // J. Control. Release. 2012. V. 157. P. 168–182. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2011.07.031
  15. Cho H., Jeon S.I., Ahn C-H., Shim M.K., Kim K. // Pharmaceutics. 2022. V. 14. P. 728. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14040728
  16. Li C., Zhang D., Pan Y., Chen B. // Polymers. (Basel). 2023. V. 15. P. 3354. https://doi.org/10.3390/polym15163354
  17. Tao H.Y., Wang R.Q., Sheng W.J., Zhen Y.S. // Int. J. Biol. Macromol. 2021. V. 187. P. 24–34. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.07.080
  18. Yu X., Ruan M., Wang Y., Nguyen A., Xiao W., Ajena Y., Solano L.N., Liu R., Lam K.S. // Bioconjug. Chem. 2022. V. 33. P. 2332–2340. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.2c00361
  19. Ma T., Jiang J.L., Qi W.X., Chen J.Y., Xu H.P. // Drug. Des. Devel. Ther. 2022. V. 16. P. 2395–2406. https://doi.org/10.2147/dddt.s366558
  20. Kong L., Du J., Gu J., Deng J., Guo Y., Tao B., Jin C., Fu D., Li J. // Front. Surg. 2022. V. 9. P. 890412. https://doi.org/10.3389/fsurg.2022.890412
  21. Wang X., Liang Y., Fei S., He H., Zhang Y., Yin T., Tang X. // AAPS PharmSciTech. 2018. V. 19. P. 812– 819. https://doi.org/10.1208/s12249-017-0888-9
  22. Norouzi P., Amini M., Mottaghitalab F., Mirzazadeh Tekie F.S., Dinarvand R., Mirzaie Z.H., Atyabi F. // Chem. Biol. Drug. Des. 2020. V. 96. P. 745–757. https://doi.org/10.1111/cbdd.13044
  23. Han H., Wang J., Chen T., Yin L., Jin Q., Ji J. // J. Colloid. Interface Sci. 2017. V. 507. P. 217–224. https://doi.org/10.1016/j.jcis.2017.07.047
  24. Raskolupova V.I., Wang M., Dymova M.A., Petrov G.O., Shchudlo I.M., Taskaev S.Y., Abramova T.V., Godovikova T.S., Silnikov V.N., Popova T.V. // Molecules. 2023. V. 28. P. 2672. https://doi.org/10.3390/molecules28062672
  25. Rak J., Kaplánek R., Král V. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V. 20. P. 1045–1048. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2009.12.038
  26. Rak J., Jakubek M., Kaplánek R., Matějíček P., Král V. // Eur. J. Med. Chem. 2011. V. 46. P. 1140–1146. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2011.01.032
  27. Goszczyński T.M., Fink K., Kowalski K., Leśnikowski Z.J., Boratyński J. // Sci. Rep. 2017. V. 7. P. 9800. https://doi.org/10.1038/s41598-017-10314-0
  28. Kikuchi S., Kanoh D., Sato S., Sakurai Y., Suzuki M., Nakamura H. // J. Control. Release. 2016. V. 237. P. 160–167. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.07.017
  29. Ishii S., Sato S., Asami H., Hasegawa T., Kohno J., Nakamura H. // Org. Biomol. Chem. 2019. V. 17. P. 5496–5499. https://doi.org/10.1039/c9ob00584f
  30. Nakamura H., Kikuchi S., Kaway K., Ishii S., Sato S. // Pure Appl. Chem. 2018. V. 90. P. 745–753. https://doi.org/10.1515/pac-2017-1104
  31. Sato S., Ishii H., Nakamura H. // Eur. J. Inorg. Chem. 2017. V. 2017. P. 4345. https://doi.org/10.1002/ejic.201701118
  32. Popova T.V., Dymova M.A., Koroleva L.S., Zakharova O.D., Lisitskiy V.A., Raskolupova V.I., Sycheva T.V., Taskaev S.Yu., Silnikov V.N., Godovikova T.S. // Molecules. 2021. V. 26. P. 6537. https://doi.org/10.3390/molecules26216537
  33. Wang M., Moskalev I.A., Zakharova O.D., Kasatova A.I., Silnikov V.N., Popova T.V., Godovikova T.S. // J. Biol. Today’s World. 2024. V. 13. P. 001–007. https://doi.org/10.35248/2322-3308-13.1.001
  34. Lisitskiy V.A., Khan H., Popova T.V., Chubarov A.S., Zakharova O.D., Akulov A.E., Shevelev O.B., Zavjalov E.L., Kop-tyug I.V., Moshkin M.P., Silnikov V.N., Ahmad S., Godovikova T.S. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017. V. 27. P. 3925–3930. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.05.084
  35. Raskolupova V.I., Popova T.V., Zakharova O.D., Nikotina A.E., Abramova T.V., Silnikov V.N. // Molecules. 2021. V. 26. P. 2679. https://doi.org/10.3390/molecules26092679
  36. Popova T.V., Pyshnaya I.A., Zakharova O.D., Akulov A.E., Shevelev O.B., Poletaeva J., Zavjalov E.L., Silnikov V.N., Ryabchikova E.I., Godovikova T.S. // Biomedicines. 2021. V. 9. P. 74. https://doi.org/10.3390/biomedicines9010074
  37. Popova T.V., Krumkacheva O.A., Burmakova A.S., Spitsyna A.S., Zakharova O.D., Lisitskiy V.A., Kirilyuk I.A., Silnikov V.N., Bowman M.K., Bagryanskaya E.G., Godovikova T.S. // RSC Med. Chem. 2020. V. 11. P. 1314–1325. https://doi.org/10.1039/c9md00516a
  38. Popova T.V., Khan H., Chubarov A.S., Lisitskiy V.A., Antonova N.M., Akulov A.E., Shevelev, O.B., Zavjalov, E.L., Silnikov, V.N., Ahmad, S., Godovikova T.S. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018. V. 28. P. 260–264. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.12.061
  39. Chubarov A.S., Zakharova O.D., Koval O.A., Romaschenko A.V., Akulov A.E., Zavjalov E.L., Razumov I.A., Koptyug I.V., Knorre D.G., Godovikova T.S.// Bioorg. Med. Chem. 2015. V. 23. 6943–6954. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2015.09.043
  40. Miyamura S., Imafuku T., Anraku M., Taguchi K., Yamasaki K., Tominaga Y., Maeda H., Ishima Y., Watanabe H., Otagiri M., Maruyama T. // J. Pharm. Sci. 2016. V. 105. P. 1043–1049. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2015.12.015
  41. Ma Q., Long W., Xing C., Chu J., Luo M., Wang H.Y., Liu Q., Wang R.F. // Front. Immunol. 2018. V. 9. P. 2924. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02924
  42. Hu H., Ng T.S.C., Kang M., Scott E., Li R., Quintana J.M., Matvey D., Vantaku V.R., Weissleder R., Parangi S., Miller M.A. // Clin. Cancer. Res. 2023. V. 29. P. 3457–3470. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-22-2976
  43. Maeda H., Wu J., Sawa T., Matsumura Y., Hori K. // J. Control. Release. 2000. V. 65. P. 271–284. https://doi.org/10.1016/s0168-3659(99)00248-5
  44. Park C.R., Jo J.H., Song M.G., Park J.Y., Kim Y.H., Youn H., Paek S.H., Chung J.K., Jeong J.M., Lee Y.S., Kang K.W. // Theranostics. 2019. V. 9. P. 7447–7457. https://doi.org/10.7150/thno.34883
  45. Zhao P., Wang Y., Wu A., Rao Y., Huang Y. // ChemBioChem. 2018. V. 19. P. 1796–1805. https://doi.org/10.1002/cbic.201800201
  46. Cui T., Corrales-Guerrero S., Castro-Aceituno V., Nair S., Maneval D.C., Monnig C., Kearney P., Ellis S., Raheja N., Raheja N., Williams T.M. // Mol. Ther. Oncolytics. 2023. V. 18. P. 181–192. https://doi.org/10.1016/j.omto.2023.08.008
  47. Peters R.A. // Mechanism of the toxicity of the active constituent of dichapetalum cymosum and related compounds. In: Advances in Enzymology / Eds. Nord F.F. Geneva: Interscience Publishers Inc., 1957. P. 113–159.
  48. Cleveland D.W., Fischer S.G., Kirschner M.W., Laemmli U.K. // J. Biol. Chem. 1977. V. 252. P. 1102– 1106.
  49. Mosmann T. // J. Immunol. Methods. 1983. V. 65. P. 55–63. https://doi.org/10.1016/0022-1759(83)90303-4

Қосымша файлдар

Қосымша файлдар
Әрекет
1. JATS XML
Жүктеу
2. Fig. 1. Scheme of synthesis of homocysteine ​​thiolactone analogs HTL-B12 and HTL-Co(C2B9)2. DIPEA – diisopropylethylamine, DMF – dimethylformamide.

Жүктеу (147KB)
Метадеректер
3. Fig. 2. Characteristics of the homocysteine ​​thiolactone analogue HTL-B12: (a) – 1H-NMR in DMSO-d6, DIPEA – diisopropylethylamine; (b) – IR spectrum in KBr; (c) – 13C-NMR in deuterated acetone; (d) – mass spectrum (electrospray) in CH3CN.

Жүктеу (521KB)
Метадеректер
4. Fig. 3. Characteristics of the homocysteine ​​thiolactone analogue HTL-Co(C2B9)2: (a) – 1H-NMR in deuterated acetone; (b) – 13C-NMR in deuterated acetone; (c) – IR spectrum in KBr; (d) – mass spectrum (electrospray) in CH3CN.

Жүктеу (554KB)
Метадеректер
5. Fig. 4. Scheme of synthesis of human serum albumin conjugates containing a signal label, boron clusters and gemcitabine analogues.

Жүктеу (405KB)
Метадеректер
6. Fig. 5. Characteristics of multifunctional conjugates of human serum albumin: (a) – electronic absorption spectra of HSA and its homocystamides in PBS buffer, pH 7.4; (b) – MALDI-TOF spectra; (c) – SDS-PAGE of homocystamide conjugates of HSA under Laemmli conditions followed by staining with Coomassie blue.

Жүктеу (268KB)
Метадеректер
7. Fig. 6. Characteristics of multifunctional conjugates of human serum albumin: (a) – electronic absorption spectra of HSA and its homocystamides in PBS buffer, pH 7.4; (b) – MALDI-TOF spectra; (c) – SDS-PAGE of homocystamide conjugates of HSA under Laemmli conditions followed by staining with Coomassie blue.

Жүктеу (196KB)
Метадеректер
8. Fig. 7. Viability of T98G cells treated with HSA, conjugates, and HSA + GC mixture for 72 h. Conjugate doses ranged from 0.02 to 60 μM protein equivalent. All data are presented as mean ± SD (n = 3). Two-way ANOVA was used to compare more than two data sets. **** p ≤ 0.0001.

Жүктеу (152KB)
Метадеректер
9. Fig. 8. Results of confocal microscopy of T98G cells treated with HSA-Cy5-HcyB12-GCB12 (a) and HSA-Cy5-HcyCo(C2B9)2-GCB12 (b) conjugates. Red color on slides 2 and 4 is fluorescence of HSA-Cy5-HcyB12-GCB12 and HSA-Cy5-HcyCo(C2B9)2-GCB12 conjugates, blue color on slides 1 and 4 is DAPI fluorescence. Scale bars are 20 μm. Slide 3 is an image of a living cell, 1 is DAPI fluorescence, 2 is conjugate fluorescence, 4 is combined slides 2 and 3.

Жүктеу (86KB)
Метадеректер
10. Fig. 9. Viability of U87 cells treated with HSA, HSA-Cy5-HcyCo(C2B9)2-GCB12, HSA + GC mixture and HSA-Cy5-HcyB12-GCB12 for 72 h. The dose of conjugates was 0.02–60 μM protein equivalent. All data are presented as mean ± SD (n = 3). Two-way ANOVA was used to compare more than two data sets. ** p ≤ 0.01; **** p ≤ 0.0001.

Жүктеу (163KB)
Метадеректер

© Russian Academy of Sciences, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».