Damage-associated molecular patterns in patients with intramural uterine fibroids and infertility

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Objective: To investigate the levels of damage-associated molecular patterns (DAMPs) in fertile and infertile patients with uterine fibroids (UF).

Materials and methods: This single-center prospective study included 90 women. The main group comprised 60 patients with intramural UF, with 30 infertile (study group) and 30 fertile patients (comparison group). The control group consisted of 30 healthy women without uterine fibroids. The serum levels of DAMPs, including tumor necrosis factor alpha (TNF-α), protein S100, interleukin-10, glutathione, uric acid, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and fibrinogen, were measured.

Results: The data obtained indicated a significant increase in glutathione, uric acid, and LDL-C in the presence of UF, regardless of fertility, compared to the control group. More pronounced changes in parameters (increased protein levels of S100, uric acid, and LDL-C, as well as decreased glutathione levels) were observed in the presence of intramural UF and infertility compared to fertile and healthy patients. The proposed DAMPs markers (glutathione, LDL-C, S100 protein, and uric acid) can be used as diagnostic and prognostic markers of infertility in the presence of intramural UF. When threshold values are reached (glutathione less than 413 µmol/l; S100 protein more than 0.172 µg/l; uric acid more than 280.5 µmol/l; LDL-C more than 3.78 mmol/l), the relative risk of infertility increases.

Conclusion: This study significantly enhances our understanding of the pathogenesis of infertility in UF and confirms the presence of systemic metabolic disorders (oxidative-inflammatory stress) as a cofactor of infertility.

About the authors

Ekaterina D. Dubinskaya

Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: dubinskaya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8311-0381

Dr. Med. Sci., Professor at the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Russian Federation, Moscow

Svetlana N. Kolesnikova

Reaviz Moscow Medical University

Email: ksnmed@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9575-0274

PhD, Associate Professor at the Department of Obstetrics, Gynecology and Pediatrics

Russian Federation, Moscow

Alexander S. Gasparov

Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia

Email: 13513522@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6301-1880

Dr. Med. Sci., Professor, Professor at the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Russian Federation, Moscow

Elizaveta V. Alyoshkina

Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia

Email: alyoshkina.ev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5339-1285

Teaching Assistant at the Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Medicine, Faculty of Postgraduate Education

Russian Federation, Moscow

References

  1. Дубинская Е.Д., Колесникова С.Н., Алёшкина Е.В., Гаспаров А.С. Хроническое стерильное воспаление в патогенезе доброкачественных заболеваний миометрия. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2024; 23(1): 84-93. [Dubinskaya E.D., Kolesnikova S.N., Aleshkina E.V., Gasparov A.S. Chronic sterile inflammation in the pathogenesis of benign myometrial diseases. Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2024; 23(1): 84-93. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.20953/1726-1678-2024-1-84-93.
  2. Оразов М.P., Радзинский В.E., Носенко Е.Н. Роль воспаления и иммунореактивности в развитии болевого синдрома при аденомиозе. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2016; 60(1): 40-4. [Orazov M.R., Radzinskiy V.E., Nosenko E.N. The role of inflammatory and immune reactivity in developing pain in adenomyosis. Pathological physiology and experimental therapy. 2016; 60(1): 40-4. (in Russian)].
  3. Сотникова Н.Ю., Малышкина Д.А., Воронин Д.Н. Особенности продукции цитокинов, регулирующих активность натуральных киллеров, у женщин с лейомиомой матки. Иммунология. 2023; 44(2): 202-8. [Sotnikova N.Yu., Malyshkina D.A., Voronin D.N. The type of cytokines production that regulate NK activity in women with uterine leiomyoma. Immunologiya. 2023; 44(2): 202-8. (in Russian)].
  4. Li F., Wang J., Liu W. Search for key genes, key signaling pathways, and immune cell infiltration in uterine fibroids by bioinformatics analysis. Medicine (Baltimore). 2023; 102(20): e33815. https://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000033815.
  5. Шрамко С.В., Зорина В.Н., Баженова Л.Г., Зорина Р.М., Рябичева Т.Г., Чевычалова Е.В., Зорин Н.А. Регуляторно-транспортные белки и цитокины в крови больных с заболеваниями матки. Акушерство и гинекология. 2016; 5: 104-8. [Shramko S.V., Zorina V.N., Bazhenova L.G., Zorina R.M., Ryabicheva T.G., Chevychalova E.V., Zorin N.A. Regulatory transport proteins and cytokines in the blood of patients with proliferative diseases of the uterus. Obstetrics and Gynecology. 2016; (5): 104-8. (in Russian)]. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.5.104-108.
  6. Yang Q., Ciebiera M., Bariani M.V., Ali M., Elkafas H., Boyer T.G. et al. Comprehensive review of uterine fibroids: developmental origin, pathogenesis, and treatment. Endocr. Rev. 2022; 43(4): 678-719. https://dx.doi.org/10.1210/endrev/bnab039.
  7. Duan Y., Peng Y., Shi X., Zhao Y., Liu K., Zhou R. et al. Correlation between platelet-lymphocyte ratio and neutrophil-lymphocyte ratio in patients with uterine leiomyoma: A cross-sectional study. J. Oncol. 2022; 2022: 3257887. https://dx.doi.org/10.1155/2022/3257887.
  8. Fabozzi G., Verdone G., Allori M., Cimadomo D., Tatone C., Stuppia L. et al. Personalized nutrition in the management of female infertility: new insights on chronic low-grade inflammation. Nutrients. 2022; 14(9): 1918. https://dx.doi.org/10.3390/nu14091918.
  9. Rudnicka E., Suchta K., Grymowicz M., Calik-Ksepka A., Smolarczyk K., Duszewska A.M. et al. Chronic low grade inflammation in pathogenesis of PCOS. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(7): 3789. https://dx.doi.org/10.3390/ijms22073789.
  10. Ehsani M., Mohammadnia-Afrouzi M., Mirzakhani M., Esmaeilzadeh S., Shahbazi M. Female unexplained infertility: a disease with imbalanced adaptive immunity. J. Hum. Reprod. Sci. 2019; 12(4): 274-82. https://dx.doi.org/ 10.4103/jhrs.JHRS_30_19.
  11. Dull A.-M., Moga M.A., Dimienescu O.G., Sechel G., Burtea V., Anastasiu C.V. Therapeutic approaches of resveratrol on endometriosis via anti-inflammatory and anti-angiogenic pathways. Molecules. 2019; 24(4): 667. https://dx.doi.org/ 10.3390/molecules24040667.
  12. Yang Z., Tang Z., Cao X., Xie Q., Hu C., Zhong Z. et al. Controlling chronic low-grade inflammation to improve follicle development and survival. Am. J. Reprod. Immunol. 2020; 84(2): e13265. https://dx.doi.org/10.1111/aji.13265.
  13. Pirtea P., Cicinelli E., De Nola R., de Ziegler D., Ayoubi J.M. Endometrial causes of recurrent pregnancy losses: Endometriosis, adenomyosis, and chronic endometritis. Fertil. Steril. 2021; 115(3): 546-60. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.12.010.
  14. Koncz G., Jenei V., Tóth M., Váradi E., Kardos B., Bácsi A. et al. Damage-mediated macrophage polarization in sterile inflammation. Front. Immunol. 2023; 14: 1169560. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2023.1169560.
  15. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Миома матки. 2020. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Uterine fibroids. 2020. (in Russian)].
  16. Munro M., Critchley H., Broder M., Fraser I. The FIGO classification system ("PALM-COEIN") for causes of abnormal uterine bleeding in non-gravid women in the reproductive years, including guidelines for clinical investigation. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2011; 113 (1): 3-13. https://dx.doi.org/10.1016/j.ijgo.2010.11.011.
  17. Matzinger P. Tolerance, danger, and the extended family. Annu. Rev. Immunol. 1994; 12: 991-1045. https://dx.doi.org/10.1146/annurev.iy.12.040194.005015.
  18. Caballero-Herrero M., Jumilla E., Buitrago-Ruiz M., Valero-Navarro G., Cuevas S. Role of damage-associated molecular patterns (DAMPS) in the postoperative Period after colorectal surgery. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(4): 3862. https://dx.doi.org/10.3390/ijms24043862.
  19. Murao A., Aziz M., Wang H., Brenner M., Wang P. Release mechanisms of major DAMPs. Apoptosis. 2021; 26(3-4): 152-62. https://dx.doi.org/10.1007/s10495-021-01663-3.
  20. Land W.G. The role of damage-associated molecular patterns in human diseases: Part I - Promoting inflammation and immunity. Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2015; 15(1): e9-e21.
  21. Labarrere C.A., Kassab G.S. Glutathione: A Samsonian life-sustaining small molecule that protects against oxidative stress, ageing and damaging inflammation. Front. Nutr. 2022; 9: 1007816. https://dx.doi.org/10.3389/fnut.2022.1007816.
  22. Meister A., Anderson M.E. Glutathione. Annu. Rev. Biochem. 1983; 52: 711-60. https://dx.doi.org/10.1146/annurev.bi.52.070183.003431.
  23. Marí M., de Gregorio E., de Dios C., Roca-Agujetas V., Cucarull B., Tutusaus A. et al. Mitochondrial glutathione: recent insights and role in disease. Antioxidants (Basel). 2020; 9(10): 909. https://dx.doi.org/10.3390/antiox9100909.
  24. Averill-Bates D.A. The antioxidant glutathione. Vitam. Horm. 2023; 121: 109-41. https://dx.doi.org/10.1016/bs.vh.2022.09.002.
  25. Zuo L., Wijegunawardana D. Redox role of ROS and inflammation in pulmonary diseases. Adv. Exp. Med. Biol. 2021; 1304: 187-204. https://dx.doi.org/10.1007/978-3-030-68748-9_11.
  26. Bjørklund G., Peana M., Maes M., Dadar M., Severin B. The glutathione system in Parkinson's disease and its progression. Neurosci. Biobehav. Rev. 2021; 120: 470-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2020.10.004.
  27. Sobha S.P, Kesavarao K.E. Contribution of glutathione-S-transferases polymorphism and risk of coronary artery diseases: a meta-analysis. Curr. Aging Sci. 2022; 15(3): 282-92. https://dx.doi.org/10.2174/
  29. Moore B.W. A soluble protein characteristic of the nervous system. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1965; 19: 739-44. https://dx.doi.org/10.1016/0006-291x(65)90320-7.
  30. Allgöwer C., Kretz A.L., von Karstedt S., Wittau M., Henne-Bruns D., Lemke J. Friend or foe: S100 proteins in cancer. Cancers (Basel). 2020; 12(8): 2037. https://dx.doi.org/10.3390/cancers12082037.
  31. Singh P., Ali S.A. Multifunctional role of S100 protein family in the immune system: an update. Cells. 2022; 11(15): 2274. https://dx.doi.org/10.3390/cells11152274.
  32. Verma R., Verma P., Budhwar S., Singh K. S100 proteins: An emerging cynosure in pregnancy & adverse reproductive outcome. Indian J. Med. Res. 2018; 148(Suppl): S100-S106. https://dx.doi.org/10.4103/ijmr.IJMR_494_18.
  33. Sadigh A.R., Mihanfar A., Fattahi A., Latifi Z., Akbarzadeh M., Hajipour H. et al. S100 protein family and embryo implantation. J. Cell. Biochem. 2019; 120(12): 19229-44. https://dx.doi.org/10.1002/jcb.29261.
  34. Alberts A., Klingberg A., Hoffmeister L., Wessig A.K., Brand K., Pich A. et al. Binding of macrophage receptor MARCO, LDL, and LDLR to disease-associated crystalline structures. Front. Immunol. 2020; 11: 596103. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2020.596103.
  35. Braga T.T., Forni M.F., Correa-Costa M., Ramos R.N., Barbuto J.A., Branco P. et al. Soluble uric acid activates the NLRP3 inflammasome. Sci. Rep. 2017; 7: 39884. https://dx.doi.org/10.1038/srep39884.
  36. Chhana A., Pool B., Wei Y., Choi A., Gao R., Munro J. et al. Human cartilage homogenates influence the crystallization of monosodium urate and inflammatory response to monosodium urate crystals: a potential link between osteoarthritis and gout. Arthritis Rheumatol. 2019; 71(12): 2090-9. https://dx.doi.org/10.1002/art.41038.
  37. Sautin Y.Y., Johnson R.J. Uric acid: the oxidant-antioxidant paradox. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2008; 27(6): 608-19. https://dx.doi.org/10.1080/15257770802138558.
  38. Luo C., Cheng H., He X., Tan X., Huang X. Association between serum uric acid and female infertility: a cross-sectional study of National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2013-2018. BMC Womens Health. 2023; 23(1): 224. https://dx.doi.org/10.1186/s12905-023-02376-2.
  39. Liang J., Chen X., Huang J., Nie W., Yang Q., Huang Q., Deng K. Implications of serum uric acid for female infertility: results from the national health and nutrition examination survey, 2013-2020. BMC Womens Health. 2023; 23(1): 103. https://dx.doi.org/10.1186/s12905-023-02234-1.
  40. Дубинская Е.Д., Колесникова С.Н., Алёшкина Е.В., Гаспаров А.С., Башкирова Е.С., Леффад М.Л. Дополнительные факторы инфертильности при интрамуральной миоме матки. Акушерство и гинекология. 2023; 5: 75-82. [Dubinskaya E.D., Kolesnikova S.N., Alyoshkina E.V., Gasparov A.S., Bashkirova E.S., Leffad M.L. Supplementary infertility factors in patients with intramural uterine fibroids. Obstetrics and Gynecology. 2023; (5): 75-82 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.28.
  41. Jukema R., Ahmed T., Tardif J. Does low-density lipoprotein cholesterol induce inflammation? If so, does it matter? Current insights and future perspectives for novel therapies. BMC Med. 2019; 17(1): 197. https://dx.doi.org/10.1186/s12916-019-1433-3.
  42. Dzobo K., Kraaijenhof J., Stroes E., Nurmohamed N., Kroon J. Lipoprotein(a): An underestimated inflammatory mastermind. Atherosclerosis. 2022; 349: 101-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2022.04.004.
  43. Yurdagul A. Jr., Doran A.C., Cai B., Fredman G., Tabas I.A. Mechanisms and consequences of defective efferocytosis in atherosclerosis. Front. Cardiovasc. Med. 2018; 4: 86. https://dx.doi.org/10.3389/fcvm.2017.00086.
  44. Sharami S., Fallah Arzpeyma S., Shakiba M., Montazeri S., Milani F., Kazemi S. et al. Relationship of uterine fibroids with lipid profile, anthropometric characteristics, subcutaneous and preperitoneal fat thickness. Arch. Iran Med. 2019; 22(12): 716-21.
  45. Tonoyan N.M., Chagovets V.V., Starodubtseva N.L., Tokareva A.O., Chingin K., Kozachenko I.F. et al. Alterations in lipid profile upon uterine fibroids and its recurrence. Sci. Rep. 2021; 11(1): 11447. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-021-89859-0.
  46. Turkey B.N., Rubayae B.J.A. Possible association between lipid profile and uterine fibroid size. Int. J. Reprod. Contracept. Obstet. Gynecol. 2023; 12(7): 1969-74. https://dx.doi.org/10.18203/2320-1770.ijrcog20231905.
  47. Zhu X., Hong X., Wu J., Zhao F., Wang W., Huang L. et al. The association between circulating lipids and female infertility risk: a univariable and multivariable Mendelian randomization analysis. Nutrients. 2023; 15(14): 3130. https://dx.doi.org/10.3390/nu15143130.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Correlation of damage-associated molecular patterns (DAMPS) and infertility (p<0.001)

Download (211KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. ROC-curve of the relationship between the presence of infertility and glutathione content in patients with intramural MM

Download (97KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. ROC-curve of dependence of infertility and S100 protein content in patients with intramural MM

Download (106KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. ROS curve of correlation between the presence of infertility and the content of LDL-C in patients with intramural MM

Download (98KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. ROC-curve of the relationship between the presence of infertility and uric acid content in patients with intramural MM

Download (93KB)
Indexing metadata

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».