Influence of perinatal factors on neonatal outcomes in Rh(D)-mediated hemolytic disease of the fetus and newborn treated with intrauterine transfusion

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Background: In recent decades, intrauterine transfusion (IUT) of donor red blood cells has become a key medical technology to prevent HDFN's adverse outcomes. However, the factors affecting neonatal outcomes in HDFN patients need further research.

Objective: To explore neonatal outcomes amongst patients with Rh(D)-mediated HDFN treated with IUTs and evaluate the effect of perinatal factors on neonatal morbidity and mortality.

Materials and methods: A single-center 16‐year cohort study included all neonates (n=132) treated with IUTs for Rh(D)-mediated HDFN at the Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology from January 2008 to December 2023. Most mothers were transferred from remote country regions with low anti-D Rh immunization coverage. Primary neonatal outcomes were death and potentially disabling brain injury (PVL/IVH grade III/perinatal stroke). The main perinatal factors were the presence and severity of hydrops fetalis, number of IUTs, gestational age (GA) at 1st IUT, and dynamics of pre-IUT fetal hemoglobin (Hb).

Results: Median GA at birth was 34 weeks (IQR 32–34.4). The median number of IUTs was 2 (IQR 1–3). Hydrops fetalis reversed in 30 out of 53 patients. Lethal outcomes were observed in 8/132 neonates (6%). The need for exchange transfusion was 62/132 (47%). No cases of bilirubin encephalopathy were registered. Hydrops fetalis was associated with higher risk of death (RR=10.2; 95% CI: 1.3–82.4) and brain injury (RR=8.9; 95% CI: 2.1–38.4). Most cases (12/14) of severe brain injury developed antenatally. Among neonates with ≥2 IUTs (n=95), the absence of increment in pre-IUT fetal Hb was associated with postnatal signs of hydrops (OR=111; 95% CI: 3.6–1268), lethal outcome (OR=67.7; 95% CI: 3.6–1268), and severe brain injury (OR=19.6; 95% CI: 4.6–84).

Conclusion: Hydrops fetalis continues to be a leading perinatal factor negatively influencing neonatal survival and neurologic outcomes. The absence of positive dynamics of pre-IUT fetal Hb reflects a significantly higher risk of hydrops, severe perinatal brain injury, and lethal outcomes.

About the authors

Evgenia V. Uretskaya

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: evuretskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8961-3000

Anesthesiologist-Intensivist, Researcher at the Neonatal Intensive Care Unit No. 2 of the Institute of Neonatology and Pediatrics

Russian Federation, Moscow

Anna A. Lenyushkina

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: a-lenushkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8929-2991

PhD, Head of the Neonatal Intensive Care Unit No. 2, Associate Professor at the Neonatology Department of the Institute of Neonatology and Pediatrics

Russian Federation, Moscow

Olga A. Krogh-Jensen

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: olgaborisevich@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5178-5659

PhD, Neonatologist at the Neonatal Intensive Care Unit No. 2 of the Institute of Neonatology and Pediatrics; Associate Professor at the Neonatal Department of the Institute of Children's Health

Russian Federation, Moscow; Moscow

Nana K. Tetruashvili

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: n_tetruashvili@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-9201-2281

PhD, Нead of the Obstetric Department of Pregnancy Pathology No. 2

Russian Federation, Moscow

Kirill V. Kostyukov

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kostyukov_k@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-3094-4013

Dr. Med. Sci., Head of the Department of the Ultrasound and Functional Diagnosis

Russian Federation, Moscow

Polina A. Uvarenkova

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: uvarenkova1997polina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6699-7315

Neonatologist at the Neonatal Patology Unit No. 2 of the the Institute of Neonatology and Pediatrics

Russian Federation, Moscow

Viktor V. Zubkov

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: v_zubkov@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-8366-5208

Dr. Med. Sci., Director of the Institute of Neonatology and Pediatrics; Professor, Department of Neonatology of the N.F. Filatov Clinical Institute of Children's Health

Russian Federation, Moscow; Moscow

Dmitriy N. Degtyarev

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: d_degtiarev@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-8975-2425

Dr. Med. Sci., Professor, Deputy Director for Research; Head of the Department of Neonatology

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

  1. Zwiers C., Oepkes D., Lopriore E., Klumper F.J., de Haas M., van Kamp I. The near disappearance of fetal hydrops in relation to current state-of-the-art management of red cell alloimmunization. Prenat. Diagn. 2018; 38(12): 943-50. https://dx.doi.org/10.1002/pd.5355.
  2. Liley A.W. Intrauterine transfusion of foetus in haemolytic disease. Br. Med. J. 1963; 2(5365): 1107-9. https://dx.doi.org/10.1136/bmj.2.5365.1107.
  3. Rodeck C.H., Kemp J.R., Holman C.A., Whitmore D.N., Karnicki J., Austin M.A. Direct intravascular fetal blood transfusion by fetoscopy in severe rhesus isoimmunization. Lancet. 1981; 1(8221): 625-7. https://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(81)91549-x.
  4. Altunyurt S., Okyay E., Saatli B., Canbahishov T., Demir N., Ozkan H. Neonatal outcome of fetuses receiving intrauterine transfusion for severe hydrops complicated by Rhesus hemolytic disease. Int. J. Gynecol. Obstet. 2012; 117(2): 153-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.ijgo.2011.12.013.
  5. Van Kamp I.L., Klumper F.J., Oepkes D., Meerman R.H., Scherjon S.A., Vandenbussche F.P. et al. Complications of intrauterine intravascular transfusion for fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 192(1): 171-7. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ajog.2004.06.063.
  6. Pasman S.A., Claes L., Lewi L., Van Schoubroeck D., Debeer A., Emonds M. et al. Intrauterine transfusion for fetal anemia due to red blood cell alloimmunization: 14 years experience in Leuven. Facts Views Vis. Obgyn. 2015; 7(2): 129-36.
  7. Ree I.M.C., Smits-Wintjens V.E.H.J., van der Bom J.G., van Klink J.M.M., Oepkes D., Lopriore D. et al. Neonatal management and outcome in alloimmune hemolytic disease. Expert Rev. Hematol. 2017; 10(7): 607-16. https:// dx.doi.org/10.1080/17474086.2017.1331124.
  8. Zwiers C., van Kamp I., Oepkes D., Lopriore E. Intrauterine transfusion and non-invasive treatment options for hemolytic disease of the fetus and newborn – review on current management and outcome. Expert Rev. Hematol. 2017; 10(4): 337-44. https://dx.doi.org/10.1080/17474086.2017.1305265.
  9. Иванова А.В., Захарова С.Ю. Особенности гематологических показателей у детей, перенесших внутриутробное внутрисосудистое переливание крови, по поводу гемолитической болезни плода по резус-фактору. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015; 60(4): 157-8. [Ivanova A.V., Zaharova S.Yu. Features of hematological parameters in children undergoing intrauterine intravascular blood transfusion, about fetal hemolytic disease Rh. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2015; 60(4): 157-8. (in Russian)].
  10. Савельева Г.М., ред. Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода: диагностика, лечение, профилактика. Пути снижения младенческой заболеваемости и смертности. Методические рекомендации. М.; 2019. 40 c. [Savel'yeva G.M., ed. Rh-sensitization. Hemolytic disease of the fetus: diagnosis, treatment, prevention. Ways to reduce infant morbidity and mortality: guidelines. Moscow; 2019. 40 p. (in Russian)].
  11. Van Kamp I.L., Klumper F.J., Bakkum R.S., Oepkes D., Meerman R.H., Scherjon S.A. et al. The severity of immune fetal hydrops is predictive of fetal outcome after intrauterine treatment. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001; 185(3): 668-73. https://dx.doi.org/10.1067/mob.2001.116690.
  12. Volpe J.J., ed. Volpe’s neurology of the newborn. 6th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2018: 389-457 (ch. 14-16).
  13. Inder T.E., Perlman J.M., Volpe J.J. Preterm intraventricular hemorrage/posthemorrhagic hydrocephalus. In: Volpe J.J., ed. Volpe’s neurology of the newborn. 6th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2018: 637-700.
  14. Jobe A.H., Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163(7): 1723-9. https://dx.doi.org/10.1164/ajrccm.163.7.2011060.
  15. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Бронхолегочная дисплазия. 2024. [Ministry of Health of the Russian Federation. Сlinical Guidelines. Bronchopulmonary Dysplasia. 2024. (in Russian)].
  16. Chiang M.F., Quinn G.E., Fielder A.R., Ostmo S.R., Paul Chan R.V., Berrocal A. et al. International classification of retinopathy of prematurity, Third edition. Ophthalmology. 2021; 128(10): e51-e68. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ophtha.2021.05.031.
  17. Veldman A., Fischer D., Nold M.F., Wong F.Y. Disseminated intravascular coagulation in term and preterm neonates. Semin. Thromb. Hemost. 2010; 36(4): 419-28. https://dx.doi.org/10.1055/ s-0030-1254050.
  18. Bell M.J., Ternberg J.L., Feigin R.D., Keating J.P., Marshall R., Barton L. et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann. Surg. 1978; 187(1): 1-7. https://dx.doi.org/10.1097/ 00000658-197801000-00001.
  19. Walsh M.C., Kliegman R.M. Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria. Pediatr. Clin. North Am. 1986; 33(1): 179-201. https://dx.doi.org/10.1016/s0031-3955(16)34975-6.
  20. Sweet D.G., Carnielli V.P., Greisen G., Hallman M., Klebermass-Schrehof K., Ozek E. et al. European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome: 2022 Update. Neonatology. 2023; 120(1): 3-23. https://dx.doi.org/10.1159/000528914.
  21. Gleason C.A., Sawyer T., eds. Avery’s disease of the newborn. 11th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2023: 607.
  22. Gleason C.A., Sawyer T., eds. Avery’s disease of the newborn. 11th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2023: 608-9.
  23. Grannum P.A., Copel J.A., Moya F.R., Scioscia A.L., Robert J.A., Winn H.N. et al. The reversal of hydrops fetalis by intravascular intrauterine transfusion in severe isoimmune fetal anemia. Am. J. Obstet. Gynecol. 1988; 158(4): 914-9. https://dx.doi.org/10.1016/0002-9378(88)90094-4.
  24. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН). 2017. [Ministry of Health of the Russian Federation. Сlinical Guidelines. Hemolytic disease of the fetus and newborn. 2017. (in Russian)].
  25. Антонов А.Г., Дегтярев Д.Н., Нароган М.В., Карпова А.Л., Сенькевич О.А., Сафаров А.А., Сон Е.Д., Малютина Л.В. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. Клинические рекомендации. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018; 6(2): 131-42. [Antonov A.G., Degtyarev D.N., Narogan M.V., Karpova A.L., Senkevich O.A., Safarov A.A., Son E.D., Malyutina L.V. Hemolytic disease of the fetus and newborn. Clinical guidelines. Neonatology: News, Opinions, Training. 2018; 6(2): 131-42. (in Russian)].
  26. Lindenburg I.T., Smits-Wintjens V.E., van Klink J.M., Verduin E., van Kamp I.L., Walther F.J. et al.; LOTUS study group. Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine transfusion for hemolytic disease of the fetus/newborn: The LOTUS study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206(2): 141.e1-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2011.09.024.
  27. Osanan G.C., Silveira Reis Z.N., Apocalypse I.G., Lopes A.P., Pereira A.K., da Silva Ribeiro O.M. et al. Predictive factors of perinatal mortality in transfused fetuses due to maternal alloimmunization: what really matters? J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2012; 25(8): 1333-7. https://dx.doi.org/10.3109/ 14767058.2011.633668.
  28. Deka D., Dadhwal V., Sharma A.K., Shende U., Agarwal S., Agarwal R. et al. Perinatal survival and procedure-related complications after intrauterine transfusion for red cell alloimmunization. Arch. Gynecol. Obstet. 2016; 293(5): 967-73. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-015-3915-7.
  29. Pahuja S., Gupta S.K., Pujani M., Jain M. The prevalence of irregular erythrocyte antibodies among antenatal women in Delhi. Blood Transfus. 2011; 9(4): 388-93. https://dx.doi.org/10.2450/2011.0050-10.
  30. van 't Oever R.M., Zwiers C., de Winter D., de Haas M., Oepkes D., Lopriore E. et al. Identification and management of fetal anemia due to hemolytic disease. Expert Rev. Hematol. 2022; 15(11): 987-98. https://dx.doi.org/10.1080/ 17474086.2022.2138853.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Dynamics of fetal hydrops against the background of VUTDE (N=132)

Download (29KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Structure and frequency of occurrence of severe congenital hypoxic-hemorrhagic lesions of the central nervous system in patients with signs of dropsy

Download (72KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Dynamics of fetal hemoglobin levels against the background of repeated VUTDE (W=95)

Download (29KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Effective model for preventing the development of severe forms of HDFN (according to data from [1] and [30])

Download (38KB)
Indexing metadata

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».