A new perspective on the causes of reproductive failure in women with chronic endometritis

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Objective: To determine the incidence of human papillomavirus (HPV) infection of the endometrium in women with reproductive failure and to evaluate immune changes and expression of p16ink4a protein accompanying viral invasion of the endometrium.

Materials and methods: Thirty women with chronic endometritis and reproductive failures who met the criteria were included in a prospective study. The main methods were quantitative analysis of HPV DNA, immunohistochemical examination of endometrial biopsy specimens to identify viral antigens, inflammatory markers and expression of p16ink4a protein.

Results: Viral infection of the endometrium was detected in 100% of women. HPV was found in 70% of patients and it was often combined with type I and type II herpes virus. Proinflammatory markers, mainly cytotoxic T-lymphocytes (CD8+) and B-lymphocytes (CD20+), were elevated in most patients; their increase indicated a chronic course of the inflammatory process. The expression of p16ink4a protein which is involved in cell cycle regulation was observed in all endometrial samples, suggesting its possible role in impaired implantation and embryogenesis.

Conclusion: Impaired reproductive function in women with chronic endometritis may be associated with viral infection of the endometrium. The expression of p16ink4a protein may be involved in the development of reproductive failure as it affects cellular processes in the endometrium and embryo.

About the authors

Tatyana P. Zefirova

Kazan State Medical Academy, branch of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: tzefirova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6785-6063

Dr. Med. Sci., Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Kazan

Dina A. Sadykova

Medical-Sanitary Unit of Kazan (Volga Region) Federal University

Email: SDina98@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0177-5137

obstetrician-gynecologist at Womens’ clinic

Russian Federation, Kazan

Rodion A. Dzamukov

Archak Morphological Research Center LLC

Email: drodion@narod.ru
ORCID iD: 0009-0007-9211-4011

pathologist of the highest category, PhD

Russian Federation, Kazan

Gulrukhsor K. Tolibova

D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproduction; I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: gulyatolibova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6216-6220

Dr. Med. Sci., Head of the Department of Pathomorphology; Professor, Department of Obstetrics and Gynecology named after S.N. Davydov

Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

Vladimir I. Gusev

Brand-Pharm LLC

Email: skilledgoose@gmail.com

Chief Specialist for Advanced Research

Russian Federation, Moscow

Irina V. Evsegneeva

Brand-Pharm LLC

Email: rise@brand-pharm.ru

Development Director

Russian Federation, Moscow

References

  1. Естественная убыль населения России сократилась до 600 тыс. человек. Доступно по: https://www.rbc.ru/economics/10/02/2023/63e65b029a79472fad2981d3 [The natural decline in the population of Russia decreased to 600 thousand people. Available at: https://www.rbc.ru/economics/10/02/2023/ 63e65b029a79472fad2981d3 (in Russian)].
  2. Toson B., Simon C., Moreno I. The endometrial microbiome and its impact on human conception. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(1): 485. https://dx.doi.org/ 10.3390/ijms23010485.
  3. Liang J., Li M., Zhang L., Yang Y., Jin X., Zhang Q. et al. Analysis of the microbiota composition in the genital tract of infertile patients with chronic endometritis or endometrial polyps. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2023; 13: 1125640. https://dx.doi.org/10.3389/fcimb.2023.1125640.
  4. Sola-Leyva A., Andrés-León E., Molina N.M., Terron-Camero L.C., Plaza-Díaz J., Sáez-Lara M.J. et al. Mapping the entire functionally active endometrial microbiota. Hum. Reprod. 2021; 36(4): 1021-31. https://dx.doi.org/ 10.1093/humrep/deaa372.
  5. Molina N.M., Sola-Leyva A., Saez-Lara M.J., Plaza-Diaz J., Tubić-Pavlović A., Romero B. et al. New opportunities for endometrial health by modifying uterine microbial composition: present or future? Biomolecules. 2020; 10(4): 593. https://dx.doi.org/ 10.3390/biom10040593.
  6. Happel A.U., Varsani A., Balle C., Passmore J.A., Jaspan H. The vaginal virome-balancing female genital tract bacteriome, mucosal immunity, and sexual and reproductive health outcomes? Viruses. 2020; 12(8): 832. https:// dx.doi.org/10.3390/v12080832.
  7. Kimura F., Takebayashi A., Ishida M., Nakamura A., Kitazawa J., Morimune A. et al. Review: Chronic endometritis and its effect on reproduction. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019; 45(5): 951-60. https://dx.doi.org/10.1111/jog.13937.
  8. Радзинский В.Е., Оразов М.Р., Токтар Л.Р. и др. Эффект «разбросанных пазлов»: имплантационные нарушения при хроническом эндометрите. Гинекология. 2020; 22(6): 93-100. [Radzinsky V.E., Orazov M.R., Toktar L.R. et al. The scattered puzzle effect: implantation disirders in chronic endometritis. Gynecology. 2020; 22(6): 93-100. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.26442/ 20795696.2020.6.200493.
  9. Moreno-Sepulveda J., Rajmil O. Seminal human papillomavirus infection and reproduction: a systematic review and meta-analysis. Andrology. 2021; 9(2): 478-502. https://dx.doi.org/10.1111/andr.12948.
  10. Garolla A., Graziani A., Grande G., Ortolani C., Ferlin A. HPV-related diseases in male patients: an underestimated conundrum. J. Endocrinol. Invest. 2024; 47(2): 261-74. https://dx.doi.org/10.1007/s40618-023-02192-3.
  11. Duan L.L., Yin H., Li Q., Zhou L., Mi X., Ju Y. Correlation between human papillomavirus infection and reproduction. Ginekol. Pol. 2022; 93(4): 329-33. https://dx.doi.org/10.5603/GP.a2021.0175.
  12. Tramontano L., Sciorio R., Bellaminutti S., Esteves S.C., Petignat P. Exploring the potential impact of human papillomavirus on infertility and assisted reproductive technology outcomes. Reprod. Biol. 2023; 23(2): 100753. https://dx.doi.org/10.1016/j.repbio.2023.100753.
  13. Slatter T.L., Hung N.G., Clow W.M., Royds J.A., Devenish C.J., Hung N.A. A clinicopathological study of episomal papillomavirus infection of the human placenta and pregnancy complications. Mod. Pathol. 2015; 28(10): 1369-82. https://dx.doi.org/10.1038/modpathol.2015.88.
  14. Zullo F., Fiano V., Gillio-Tos A., Leoncini S., Nesi G., Macrì L. et al. Human papillomavirus infection in women undergoing in-vitro fertilization: effects on embryo development kinetics and live birth rate. Reprod. Biol. Endocrinol. 2023; 21(1): 39. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-023-01091-9.
  15. Ambühl L.M., Baandrup U., Dybkær K., Blaakær J., Uldbjerg N., Sørensen S. Human papillomavirus infection as a possible cause of spontaneous abortion and spontaneous preterm delivery. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2016; 2016: 3086036. https://dx.doi.org/10.1155/2016/3086036.
  16. Isaguliants M., Krasnyak S., Smirnova O., Colonna V., Apolikhin O., Buonaguro F.M. Genetic instability and anti-HPV immune response as drivers of infertility associated with HPV infection. Infect. Agent Cancer. 2021; 16(1): 29. https://dx.doi.org/10.1186/s13027-021-00368-1.
  17. Тапильская Н.И., Толибова Г.Х., Объедкова К.В., Гзгзян А.М., Коган И.Ю. Алгоритм диагностики и лечения хронического эндометрита. Акушерство и гинекология. 2022; 3(Приложение): 16-26. [Tapilskaya N.I., Tolibova G.Kh., Ob'edkova K.V., Gzgzyan A.M., Kogan I.Yu. Diagnostic and treatment algorithm for chronic endometritis. Obstetrics and Gynecology. 2022; 3(Suppl.): 16-26. (in Russian)].
  18. Nobori T., Miura K., Wu D.J., Lois A., Takabayashi K., Carson D.A. Deletions of the cyclin-dependent kinase-4 inhibitor gene in multiple human cancers. Nature. 1994; 368(6473): 753-6. https://dx.doi.org/10.1038/368753a0.
  19. Stone S., Jiang P., Dayananth P., Tavtigian S.V., Katcher H., Parry D. et al. Complex structure and regulation of the P16 (MTS1) locus. Cancer Res. 1995; 55(14): 2988-94.
  20. Rayess H., Wang M.B., Srivatsan E.S. Cellular senescence and tumor suppressor gene p16. Int. J. Cancer. 2012; 130(8): 1715-25. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.27316.
  21. Hara E., Smith R., Parry D., Tahara H., Stone S., Peters G. Regulation of p16CDKN2 expression and its implications for cell immortalization and senescence. Mol. Cell. Biol. 1996; 16(3): 859-67. https://dx.doi.org/10.1128/MCB.16.3.859.
  22. Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Коган И.Ю., Олина А.А. Эндометрий: Атлас. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2022. 184 с. [Tolibova G.Kh., Tral T.G., Kogan I.Yu., Olina A.A. Endometrium. Atlas. Moscow: Status Praesens; 2022. 184 p. (in Russian)].
  23. Тапильская Н.И., Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Савичева А.М., Глушаков Р.И., Садикова Г.А., Будиловская О.В., Крысанова А.А., Гзгзян А.М., Беспалова О.Н. Вирус-ассоциированный хронический эндометрит: возможности терапии. Гинекология. 2022; 24(5): 348-54. [Tapilskaya N.I., Tolibova G.Kh., Tral T.G., Savicheva A.M., Glushakov R.I., Sadikova G.A., Budilovskaya O.V., Krysanova A.A., Gzgzyan A.M., Bespalova O.N. Virus-associated chronic endometritis: treatment options. Gynecology. 2022; 24(5): 348-54. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.26442/20795696.2022.5.201693.
  24. Казачкова Э.А., Гошгарлы А.В., Воропаева Е.Е., Казачков Е.Л. и др. Экспрессия белка p16ink4a при гиперплазии эндометрия, ассоциированной с хроническим эндометритом. Уральский медицинский журнал. 2018; 2: 97-100. [Kazachkova E.A., Goshgarly A.V., Voropaeva E.E., Kazachkov E.L. et al. P16ink4a protein expression in endometry hyperplasia associated with chronic endometritis. Ural Medical Journal. 2018; (2): 97-100. (in Russian)].
  25. Pietersma C.S., Mulders A.G.M.G.J., Willemsen S.P., Graafland N., Altena A.C., Koning A.H.J. et al. Embryonic morphological development is delayed in pregnancies ending in a spontaneous miscarriage. Hum. Reprod. 2023; 38(5): 820-9. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dead032.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Infection of uterine gland epithelial cells with viruses. Positive expression was determined by the presence of brown staining. Pronounced expression of the HPV marker at x400 magnification (A). Moderate expression of the CMV marker at x200 magnification (B). Pronounced expression of the HSV marker at x400 magnification (C)

Download (569KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Expression of p16ink4a in the endometrial stroma of patients with chronic endometritis (cells stained brown). Maximum (A) and moderate (B) expression in samples (x400)

Download (528KB)
Indexing metadata

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».