Связь повышенного уровня гомоцистеина с нарушением метаболизма фолатов и дефицитом витаминов группы B при раннем дебюте рассеянного склероза

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

В исследовании выполнен анализ содержания гомоцистеина, цианокобаламина (витамина В12), фолиевой кислоты (витамина В9) и пиридоксина (витамина В6) в крови у детей с подтверждённым демиелинизирующим поражением ЦНС. Определены генотипы по основным полиморфизмам генов фолатного цикла – C677T и A1298C гена MTHFR, A2756G гена MTR и A66G гена MTRR. Сравнение исследуемых показателей проводили для пяти групп: контрольная группа – здоровые дети до 18 лет, дети в стадии дебюта рассеянного склероза (РС; с длительностью заболевания не более полугода), здоровые взрослые без неврологической патологии, взрослые пациенты с РС в стадии дебюта заболевания и пациенты с длительно протекающим РС. Выявлено значимое увеличение содержания гомоцистеина у детей в дебюте РС в сравнении со здоровыми детьми соответствующего возраста. Установлена высокая прогностическая ценность определения содержания гомоцистеина у детей. Продемонстрировано, что повышение уровня гомоцистеина выше безопасных значений не сопровождается наличием витаминодефицитного состояния, оцениваемого по содержанию фолиевой кислоты, витамина В6 и витамина В12 в крови. Отсутствие корреляции между лабораторными признаками витаминодефицитного состояния и содержанием гомоцистеина может быть обусловлено носительством полиморфных вариантов генов фолатного цикла, а повышение уровня гомоцистеина должно рассматриваться как маркер функциональных нарушений обмена фолатов, сопутствующих развитию патологического процесса при педиатрическом варианте РС. Выявленные закономерности могут быть использованы для разработки методов лечения и профилактики демиелинизирующего процесса у детей с РС.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

В. И. Людыно

Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: vlioudyno@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Е. А. Цымбалова

Институт экспериментальной медицины

Email: vlioudyno@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Е. А. Чернявская

Институт экспериментальной медицины

Email: vlioudyno@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Е. Ю. Скрипченко

Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА России

Email: vlioudyno@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Г. Н. Бисага

Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова

Email: vlioudyno@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. В. Дмитриев

Институт экспериментальной медицины

Email: vlioudyno@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

И. Н. Абдурасулова

Институт экспериментальной медицины

Email: vlioudyno@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Compston, A., and Coles, A. (2008) Multiple sclerosis, Lancet, 372, 1502-1517, https://doi.org/10.1016/S0140-6736 (08)61620-7.
  2. Charabati, M., Wheeler, M. A., Weiner, H. L., and Quintana, F. J. (2023) Multiple sclerosis: Neuroimmune crosstalk and therapeutic targeting, Cell, 186, 1309-1327, https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.008.
  3. Brenton, J. N., Kammeyer, R., Gluck, L., Schreiner, T., and Makhani, N. (2020) Multiple sclerosis in children: current and emerging concepts, Semin Neuro., 40, 192-200, https://doi.org/10.1055/s-0040-1703000.
  4. Simone, I. L., Carrara, D., Tortorella, C., Liguori, M., Lepore, V., Pellegrini, F., Bellacosa, A., Ceccarelli, A., Pavone, I., and Livrea, P. (2002) Course and prognosis in early-onset MS: comparison with adult-onset forms, Neurology, 59, 1922-1928, https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000036907.37650.8e.
  5. Renoux, C., Vukusic, S., Mikaeloff, Y., Edan, G., Clanet, M., et al. (2007) Natural history of multiple sclerosis with childhood onset, N. Engl. J. Med., 356, 2603-2613, https://doi.org/10.1056/NEJMoa067597.
  6. Krysko, K. M., Graves, J. S., Rensel, M., Weinstock-Guttman, B., Rutatangwa, A., et al. (2020) US network of Pediatric MS centers. Real-world effectiveness of initial disease-modifying therapies in pediatric multiple sclerosis, Ann. Neurol., 88, 42-55, https://doi.org/10.1002/ana.25737.
  7. Weng, Q., Wang, J., Wang, J., Tan, B., Wang, J., et al. (2017) Folate metabolism regulates oligodendrocyte survival and differentiation by modulating AMPKα activity, Sci. Rep., 7, 1705, https://doi.org/10.1038/s41598-017-01732-1.
  8. McGarel, C., Pentieva, K., Strain, J. J., and McNulty, H. (2015) Emerging roles for folate and related B-vitamins in brain health across the lifecycle, Proc. Nutr. Soc., 74, 46-55, https://doi.org/10.1017/S0029665114001554.
  9. Naninck, E. F. G., Stijger, P. C., and Brouwer-Brolsma, E. M. (2019) The importance of maternal folate status for brain development and function of offspring, Adv. Nutr., 10, 502-519, https://doi.org/10.1093/advances/ nmy120.
  10. Zou, R., El Marroun, H., Cecil, C., Jaddoe, V. W. V., Hillegers, M., et al. (2021) Maternal folate levels during pregnancy and offspring brain development in late childhood, Clin. Nutr., 40, 3391-3400, https://doi.org/10.1016/ j.clnu.2020.11.025.
  11. Polman, C. H., Reingold, S. C., Edan, G., Filippi, M., Hartung, H. P., et al. (2005) Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria”, Ann. Neurol., 58, 840-846, https://doi.org/10.1002/ana.20703.
  12. Thompson, A. J., Banwell, B. L., Barkhof, F., Carroll, W. M., Coetzee, T., et al. (2018) Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria, Lancet Neurol., 17, 162-173, https://doi.org/10.1016/S1474-4422 (17)30470-2.
  13. Ganguly, P., and Alam, S. F. (2015) Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease, Nutr. J., 14, 6, https://doi.org/10.1186/1475-2891-14-6.
  14. Ansari, R., Mahta, A., Mallack, E., and Luo, J. J. (2014) Hyperhomocysteinemia and neurologic disorders: a review, J. Clin. Neurol., 10, 281-288, https://doi.org/10.3988/jcn.2014.10.4.281.
  15. Farina, N., Jernerén, F., Turner, C., Hart, K., and Tabet, N. (2017) Homocysteine concentrations in the cognitive progression of Alzheimer’s disease, Exp. Gerontol., 99, 146-150, https://doi.org/10.1016/j.exger.2017.10.008.
  16. Kocer, B., Guven, H., Conkbayir, I., Comoglu, S. S., and Delibas, S. (2016) The effect of hyperhomocysteinemia on motor symptoms, cognitive status, and vascular risk in patients with Parkinson’s disease, Parkinsons Dis., 2016, 1589747, https://doi.org/10.1155/2016/1589747.
  17. Al-Kuraishy, H. M., Al-Gareeb, A. I., Elewa, Y. H. A., Zahran, M. H., Alexiou, A., et al. (2023) Parkinson’s disease risk and hyperhomocysteinemia: the possible link, Cell Mol. Neurobiol., 43, 2743-2759, https://doi.org/10.1007/ s10571-023-01350-8.
  18. Ramsaransing, G. S., Fokkema, M. R., Teelken, A., Arutjunyan, A. V., Koch, M., and De Keyser, J. (2006) Plasma homocysteine levels in multiple sclerosis, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 77, 189-192, https://doi.org/10.1136/jnnp.2005.072199.
  19. Li, X., Yuan, J., Han, J., and Hu, W. (2020) Serum levels of homocysteine, Vitamin B12 and folate in patients with multiple sclerosis: an updated meta-analysis, Int. J. Med. Sci., 17, 751-761, https://doi.org/10.7150/ijms.42058.
  20. Kararizou, E., Paraskevas, G., Triantafyllou, N., Koutsis, G., Evangelopoulos, M. E., et al. (2013) Plasma homocysteine levels in patients with multiple sclerosis in the Greek population, J. Chin. Med. Assoc., 76, 611-614, https://doi.org/10.1016/j.jcma.2013.07.002.
  21. Bystrická, Z., Laubertová, L., Ďurfinová, M., and Paduchová, Z. (2017) Methionine metabolism and multiple sclerosis, Biomarkers, 22, 747-754, https://doi.org/10.1080/1354750X.2017.1334153.
  22. Oliveira, S. R., Flauzino, T., Sabino, B. S., Kallaur, A. P., Alfieri, D. F., et al. (2018) Elevated plasma homocysteine levels are associated with disability progression in patients with multiple sclerosis, Metab. Brain Dis., 33, 1393-1399, https://doi.org/10.1007/s11011-018-0224-4.
  23. Teunissen, C. E., Killestein, J., Kragt, J. J., Polman, C. H., Dijkstra, C. D., and Blom, H. J. (2008) Serum homocysteine levels in relation to clinical progression in multiple sclerosis, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 79, 1349-1353, https://doi.org/10.1136/jnnp.2008.151555.
  24. Mititelu, R. R., Albu, C. V., Bacanoiu, M. V., Padureanu, V., Padureanu, R., et al. (2021) Homocysteine as a predictor tool in multiple sclerosis, Discoveries (Craiova), 9, e135, https://doi.org/10.15190/d.2021.14.
  25. Pietrzik, K., and Brönstrup, A. (1998) Vitamins B12, B6 and folate as determinants of homocysteine concentration in the healthy population, Eur. J. Pediatr., 157, S135-S138, https://doi.org/10.1007/pl00014298.
  26. Jakubowski, H. (2019) Homocysteine modification in protein structure/function and human disease, Physiol. Rev., 99, 555-604, https://doi.org/10.1152/physrev.00003.2018.
  27. Цыбиков Н. Н., Цыбикова Н. М. (2007) Роль гомоцистеина в патологии человека, Успехи современной биологии, 127, 471-481.
  28. Smith, A. D., and Refsum, H. (2021) Homocysteine – from disease biomarker to disease prevention, J. Intern. Med., 290, 826-854, https://doi.org/10.1111/joim.13279.
  29. Tsai, M. Y., Bignell, M., Yang, F., Welge, B. G., Graham, K. J., and Hanson, N. Q. (2000) Polygenic influence on plasma homocysteine: association of two prevalent mutations, the 844ins68 of cystathionine beta-synthase and A(2756)G of methionine synthase, with lowered plasma homocysteine levels, Atherosclerosis, 149, 131-137, https://doi.org/10.1016/s0021-9150(99)00297-x.
  30. Raghubeer, S., and Matsha, T. E. (2021) Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the one-carbon cycle, and cardiovascular risks, Nutrients, 13, 4562, https://doi.org/10.3390/nu13124562.
  31. Li, W. X., Dai, S. X., Zheng, J. J., Liu, J. Q., and Huang, J. F. (2015) Homocysteine metabolism gene polymorphisms (MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G and MTRR A66G) jointly elevate the risk of folate deficiency, Nutrients, 7, 6670-6687, https://doi.org/10.3390/nu7085303.
  32. Ruet, A. (2018) Update on pediatric-onset multiple sclerosis, Rev. Neurol. (Paris), 174, 398-407, https://doi.org/ 10.1016/j.neurol.2018.04.003.
  33. Хабиров Ф. А., Хайбуллин Т. И., Гранатов Е. В., Аверьянова Л. А., Бабичева Н. Н., и др. (2022) Дифференциальная диагностика рассеянного склероза у пациентов детского возраста, Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 122, 60-67, https://doi.org/10.17116/jnevro202212207260.
  34. Pfeifenbring, S., Bunyan, R. F., Metz, I., Röver, C., Huppke, P., et al. (2015) Extensive acute axonal damage in pediatric multiple sclerosis lesions, Ann. Neurol., 77, 655-667, https://doi.org/10.1002/ana.24364.
  35. Alroughani, R., and Boyko, A. (2018) Pediatric multiple sclerosis: a review, BMC Neurol., 18, 27, https://doi.org/ 10.1186/s12883-018-1026-3.
  36. Ghezzi, A., Goretti, B., Portaccio, E., Roscio, M., and Amato, M. P. (2010) Cognitive impairment in pediatric multiple sclerosis, Neurol. Sci., 31 (Suppl 2), S215-S218, https://doi.org/10.1007/s10072-010-0437-8.
  37. Weisbrot, D., Charvet, L., Serafin, D., Milazzo, M., Preston, T., et al. (2014) Psychiatric diagnoses and cognitive impairment in pediatric multiple sclerosis, Mult. Scler., 20, 588-593, https://doi.org/10.1177/1352458513504249.
  38. Portaccio, E., De Meo, E., Bellinvia, A., and Amato, M. P. (2021) Cognitive issues in pediatric multiple sclerosis, Brain Sci., 11, 442, https://doi.org/10.3390/brainsci11040442.
  39. Жлоба А. А., Субботина Т. Ф. (2019) Оценка фолатного статуса с использованием общего гомоцистеина у пациентов с гипертонической болезнью, Российский медицинский журнал, 25, 158-165, https://doi.org/ 10.18821/0869-2106-2019-25-3-158-165.
  40. Bates, C. J., Mansoor, M. A., Gregory, J., Pentiev, K., and Prentice, A. (2002) Correlates of plasma homocysteine, cysteine and cysteinyl-glycine in respondents in the British National Diet and Nutrition Survey of young people aged 4-18 years, and a comparison with the survey of people aged 65 years and over, Br. J. Nutr., 87, 71-79, https://doi.org/10.1079/BJN2001479.
  41. Полушин А. Ю., Одинак М. М., Янишевский С. Н., Голохвастов С. Ю., Цыган Н. В. (2013) Гипергомоцистеинемия – предиктор тяжести инсульта на фоне обширности повреждения мозгового вещества, Вестник Российской Военно-Медицинской Академии, 4, 89-94.
  42. Ho, P. I., Ortiz, D., Rogers, E., and Shea, T. B. (2002) Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity: glutamate excitotoxicity, kinase hyperactivation and DNA damage, J. Neurosci. Res., 70, 694-702, https://doi.org/10.1002/ jnr.10416.
  43. Beard, R. S., Jr., Reynolds, J. J., and Bearden, S. E. (2011) Hyperhomocysteinemia increases permeability of the blood-brain barrier by NMDA receptor-dependent regulation of adherens and tight junctions, Blood, 118, 2007-2014, https://doi.org/10.1182/blood-2011-02-338269.
  44. Tawfik, A., Elsherbiny, N. M., Zaidi, Y., and Rajpurohit, P. (2021) Homocysteine and age-related central nervous system diseases: role of inflammation, Int. J. Mol. Sci., 22, 6259, https://doi.org/10.3390/ijms22126259.
  45. Dubchenko, E., Ivanov, A., Spirina, N., Smirnova, N., Melnikov, M., et al. (2020) Hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction in multiple sclerosis, Brain Sci., 10, 637, https://doi.org/10.3390/brainsci10090637.
  46. Спирина Н. Н., Спирин Н. Н., Киселева Е. В., Дубченко Е. А., Бойко А. Н. (2021) Гомоцистеин и маркеры эндотелиальной дисфункции при рассеянном склерозе, Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 121, 90-93, https://doi.org/10.17116/jnevro202112107290.
  47. Perła-Kaján, J., and Jakubowski, H. (2019) Dysregulation of epigenetic mechanisms of gene expression in the pathologies of hyperhomocysteinemia, Int. J. Mol. Sci., 20, 3140, https://doi.org/10.3390/ijms20133140.
  48. Coppedè, F., Stoccoro, A., Tannorella, P., and Migliore, L. (2019) Plasma homocysteine and polymorphisms of genes involved in folate metabolism correlate with DNMT1 gene methylation levels, Metabolites, 9, 298, https:// doi.org/10.3390/metabo9120298.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Содержание гомоцистеина в сыворотке крови у здоровых испытуемых и пациентов с РС. Данные представлены в виде средних и ошибки среднего. * Достоверное отличие между группами, р < 0,05; ** достоверное отличие между группами, р < 0,01

Скачать (87KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Характеристические (ROC) кривые для оценки риска развития РС на основе определения уровня гомоцистеина (а), витамина В12 (б) и гомоцистеина и витамина В12 (в) у детей. AUC – площадь под кривой

Скачать (169KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Взаимосвязь между содержанием витамина В12 и уровнем гомоцистеина у испытуемых с учётом сочетания генотипов по полиморфизмам C677T гена MTHFR и A2756 гена MTR. а – Дети (контрольная группа и пациенты детского возраста в стадии дебюта РС); б – взрослые (контрольная группа и взрослые пациенты с продолжительностью заболевания не более полугода (дебют РС)). Результаты корреляционного анализа представлены в виде коэффициента корреляции Пирсона и значения p для уровня значимости 95%

Скачать (105KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».