An Intricated Pas de Deux of Addicted Brain and Body Is Orchestrated by Stress and Neuroplasticity

Full Text

Принятые сокращения: ВОП – вентральная область покрышки; ГГНО – гипоталамо-гипофизарная-надпочечниковая ось; ГП – гиппокамп; ПАВ – психоактивное вещество; ПФК – префронтальная кора; СТР – стриатум.

Алкоголь убивает нервные клетки. Остаются только спокойные.

Фраза, приписываемая Бернарду Шоу

Этот выпуск журнала «Биохимия» посвящен молекулярным механизмам зависимости от психоактивных веществ. Психоактивные вещества (ПАВ) – химические соединения с различными фармакодинамическими свойствами и молекулярными мишенями – объединены способностью вызывать чувство удовлетворения и эйфории, что при хроническом приеме может сопровождаться развитием патологической зависимости [1]. Формирование зависимости от ПАВ (алкоголя, наркотиков, ненаркотических ПАВ) является хроническим рецидивирующим процессом у имеющих биологическую предрасположенность лиц, при котором ПАВ при наличии специфических внешних стимулов вызывают в целом сходные адаптационные процессы на молекулярном, клеточном и функциональном уровнях.

Адаптационные процессы в мозге реализуются в форме нейропластичности, которая охватывает многообразные процессы на уровне от молекул до нервных сетей [2]. При этом с точки зрения интегративной нейробиологии была сформулирована концепция о континууме нейропластичности и нейропатологии. Очевидно, что общность и плейотропность механизмов на молекулярном, синаптическом, клеточном и сетевом уровнях ассоциирована с высокой адаптивной пластичностью ряда отделов мозга (например, гиппокампа), ответственных за его интегративную функцию, в т.ч. обучение и память [3]. При этом ценой высокой пластичности становится селективная чувствительность этих структур к развитию различных патологических процессов.

Трудности лечения и профилактики зависимостей от ПАВ связаны со сложностью и многомерностью механизмов формирования таких зависимостей, множественных состояний в континууме пластичности–патологии, которые развиваются на основе фундаментальных физиологических механизмов функционирования мозга, таких как стресс-реактивность, подкрепление и аверсия, научение и память. Холистический подход (термин «холизм» был введен в 1926 г. Я. Смэтсом (J. Smuts)) [4], интегрирующий различные механизмы и аспекты развития зависимости, представляется нам адекватным аналитическим инструментом, который позволяет учесть многофакторность и многоэтапность феномена зависимости и понять, каким образом последовательно изменяется функционирование мозга от изменения активности генома, биохимических изменений, ремоделирования нейрональных связей до выхода поведенческих актов на новый уровень [5].

Такой подход тем более важен, что формирование зависимостей от ПАВ происходит в результате тесного взаимодействия центральных и периферических систем. В обзоре [6] данного выпуска представлены современные представления о молекулярных механизмах, которые лежат в основе взаимодействия висцеральных систем с центральными механизмами химической зависимости. Болезни зависимости ассоциированы с измененной пластичностью специфических структур мозга, при этом развитие зависимостей сопровождается стрессорными реакциями, адаптивными процессами, процессами обучения и памяти, реализация которых находится под контролем центральной нейрогуморальной стресс-реализующей системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО). Эта система тесно связана с иммунными реакциями, процессами воспаления и функционирует в качестве ключевого регулятора важнейших событий, запускающих пластические изменения в мозге, – системных воспалительных процессов и нейровоспаления [7]. В данном выпуске представлен обзор [8], а также работы, касающиеся роли воспалительных процессов в патогенезе алкогольной зависимости в клинике [9] и модельных экспериментах на животных [10, 11].

На рис. 1 представлена интегративная схема участия стресса и нейропластических изменений в формировании порочного круга синдрома патологической зависимости от ПАВ в результате изменений пластичности основных вовлеченных структур мозга. Напрямую или опосредованно ПАВ стимулируют дофаминергические проекции вентральной области покрышки (ВОП) в стриатум (СТР) и префронтальную кору (ПФК), что составляет ключевой механизм подкрепления [12, 13]. ПАВ влияют на систему подкрепления, которая в обычных условиях является мишенью естественных стимулов [14], однако степень воздействия ПАВ несоизмеримо выше [15]. При сочетании внешних (стресс [16]) и внутренних (генетическая предрасположенность [17]) факторов становится возможной добровольная хроническая интоксикация, которая со временем может приобретать неконтролируемый характер и сопровождаться развитием толерантности и формированием устойчивых условных ассоциативных связей [18]. Считается, что на данном этапе задействованы стресс-реактивная ГГНО, ПФК как центр принятия решений и гиппокамп (ГП) как структура, ключевая для научения и формирования памяти.

 

Рис. 1. Участие стресса и нейропластических изменений в формировании порочного круга синдрома патологической зависимости от психоактивных веществ (ПАВ): холистический подход. Развитие зависимости от ПАВ осуществляется на базе фундаментальных механизмов нормального функционирования мозга, включая стресс-реактивность, подкрепление (положительное и отрицательное), обучение и память. Различные ПАВ, наряду со специфическими эффектами, вызывают типовые адаптивные и патологические процессы на молекулярном, клеточном и функциональном уровнях. В процессе формирования зависимости ключевой механизм влияния ПАВ на функционирующую в норме систему положительного подкрепления составляет стимуляция дофаминергических проекций вентральной области покрышки (ВОП) в стриатум (СТР) и действие на префронтальную кору (ПФК). При этом стрессорные факторы, действие которых опосредовано стресс-реактивной гипоталамо-гипофизарной-надпочечниковой осью (ГГНО; ГП – гипоталамус, ГФ – гипофиз, НП – надпочечники) во взаимодействии с ядрами амигдалы (АМ) способствуют добровольной хронической интоксикации, которая становится неконтролируемой. Это сопровождается развитием толерантности к ПАВ и формированием условных ассоциативных связей, при этом включается система ключевых структур в процессах научения и памяти: гиппокамп (ГП), ПФК и AM, которая имеет тесные связи с ГГНО. Прекращение поступления ПАВ при сформированной зависимости сопровождается развитием синдрома отмены (абстинентным синдромом), который, проявляясь на физиологическом и аффективном уровнях, ассоциирован со снижением положительного подкрепления. Абстинентные расстройства становятся новым тяжелым стрессорным фактором, на базе которого формируется отрицательное подкрепление, опосредованное ГГНО и АМ. С дисфункцией ГГНО связано и проявление рецидива, развивающегося на фоне ослабления контроля со стороны ПФК. Реконсолидация памяти – физиологический триггер рецидива, а АМ, ГП и СТР – ключевые структуры. Ассоциированные с развитием зависимости изменения нейропластичности охватывают все уровни, от эпигенетического, молекулярного и синаптического до клеточного и сетевого. Хроническая интоксикация ПАВ приводит как к адаптивным, так и патологическим изменениям экспрессии различных генов, нейрохимическим нарушениям в системах нейромедиаторов и трофических факторов, развитию воспалительного процесса и как результат – структурно-функциональным перестройкам задействованных структур. Следует учесть, что приведенные на рисунке ассоциации структур головного мозга с определенными этапами формирования зависимости достаточно условны и не могут учесть всех известных связей между указанными и другими структурами мозга. Тем не менее, очевидно, что функциональная плейотропность структур мозга, задействованных в процессах стресса, адаптации, обучения и памяти, характерная для здорового мозга, играет важную роль и при формировании зависимости, с одной стороны, обеспечивая процессы адаптации к интоксикации ПАВ, а с другой стороны, формируя патологический фенотип зависимости. В итоге зависимость от ПАВ реализуется на базе фундаментальных физиологических механизмов функционирования мозга, таких как стресс, подкрепление и аверсия, научение и память. В приведенной на этом рисунке интегративной схеме использована информация, представленная в статьях [12, 13, 18, 25–28], а также шаблонов Servier Medical Art (Servier), предоставляемых по свободной лицензии Creative Commons Attribution 3.0 unported license

 

Изменение спектра экспрессируемых генов в специфических отделах мозга, эпигенетические изменения, нарушения в нейрохимических системах биогенных аминов, нейропептидов, возбуждающих и тормозных аминокислот (в данном выпуске этим аспектам посвящены работы [19–21]), нарушение трофической регуляции нейронов, развитие воспалительного процесса и как результат – активные структурно-функциональные перестройки мезокортиколимбической системы являются основой адаптационного процесса перехода ЦНС на функционирование в условиях хронической интоксикации ПАВ [22, 23]. Расстройства, развивающиеся в результате злоупотребления ПАВ, рассматриваются как патологическая форма обучения и консолидации памяти, сопровождающаяся изменением архитектуры синаптических контактов в результате адаптивных процессов во внутриклеточных сигнальных каскадах дофаминергических нейронов, прежде всего в каскаде протеинкиназа А–транскрипционный фактор CREB [24].

Прекращение поступления ПАВ при сформированной зависимости сопровождается дефицитом положительного подкрепления, развитием болезненного синдрома отмены, который имеет как физиологические проявления, так и выраженный аффективный компонент. Абстинентные расстройства являются дополнительным стрессорным фактором и основой формирования отрицательного подкрепления. Ключевая роль в развитии аффективного компонента абстинентных расстройств отводится амигдале (амигдалярному комплексу) и ГГНО [25]. Исходя из концепции зависимости как аберрантной формы научения и памяти сочетание условных и безусловных стимулов приводит к реконсолидации памяти, что является триггером рецидива. Амигдала, ГП и СТР являются ключевыми структурами этого процесса, а сигнальные каскады, инициируемые дофаминовыми и глутаматными рецепторами, – его молекулярной основой [26]. Рецидив также связывают с ослаблением контроля со стороны ПФК [27]. Нарастание стрессорного влияния, развитие депрессивной симптоматики, которые сопровождаются активацией ГГНО, снижением трофической регуляции и атрофией областей лобной коры являются предикторами рецидива [28]. Череда положительного и отрицательного подкрепления кристаллизует ассоциативные связи зависимости и нарушает гомеостатические механизмы функционирования ЦНС [29]. Таким образом, синдром патологической зависимости от ПАВ – это порочный круг, состоящий из циклов интоксикации и воздержания с вовлечением анатомических субстратов, специфических для каждого акта (рис. 1).

С увеличением длительности срока воздержания структурно-функциональные нарушения в ЦНС постепенно восстанавливаются [30]. Иными словами, если исключить поступление ПАВ при отсутствии значимого органического повреждения, мозг достигнет если не исходных параметров функционирования, то по крайне мере максимально к ним приблизится. Ключевой аспект зависимости – это влечение к ПАВ, которое при стечении внешних обстоятельств и внутренней готовности приведет к реализации мотивационного акта и последующему рецидиву. Одна из основных задач терапии – стабилизировать ремиссию, предотвратить реконсолидацию памяти, ослабить влечение и мотивацию к употреблению. Разработка подходов к патогенетически обоснованной терапии болезней зависимости основана, в том числе, на понимании важной роли изменений систем нейротрофических факторов в развитии зависимости от ПАВ [31]. В этом выпуске представлена работа, в которой показано, что низкомолекулярные миметики нейротрофина-3 ослабляют соматические проявления синдрома отмены морфина у крыс [32]. С другой стороны, важной проблемой является поиск новых биомаркеров, отражающих процессы, происходящие в головном мозге, при формировании зависимости от ПАВ. В данном выпуске этому аспекту посвящена обзорная статья о малых внеклеточных везикулах в периферической крови [33].

Подводя итог, можно заключить, что химическая зависимость – поистине удивительный феномен, в основе которого лежит узурпация ПАВ общих молекулярно-клеточных механизмов, структур и нейронных сетей, фундаментальных для нормального функционирования мозга, на базе которых реализуются стрессорный ответ, подкрепление и аверсия, научение и память. В результате формируются состояния аберрантной пластичности, ассоциированные с соматическими изменениями, которые лежат в основе патогенеза и симптоматики зависимости от ПАВ и одновременно являются мишенями для разработки терапии таких зависимостей. При этом важно отметить, что общие механизмы патогенеза на молекулярно-клеточном и сетевом уровне объясняют высокую частоту коморбидности зависимости от ПАВ и многих других психических заболеваний [17, 34, 35].

Вклад авторов. Н.В. Гуляева – концепция, поиск и анализ данных литературы, окончательное редактирование статьи; Д.И. Перегуд – концепция, поиск и анализ данных литературы, написание первичного текста.

Финансирование. Работа поддержана АНО «Московский центр инновационных технологий в здравоохранении» (соглашение № 0702-1/23).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм. Настоящая статья не содержит описания каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов.

About the authors

N. V. Gulyaeva

Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology of the Russian Academy of Sciences; Research and Clinical Center for Neuropsychiatry of Moscow Healthcare Department

Author for correspondence.
Email: nata_gul@ihna.ru
Russian Federation, 117485, Moscow; 115419, Moscow

D. I. Peregud

Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology of the Russian Academy of Sciences; Serbsky National Medical Research Center for Psychiatry and Drug Addiction

Email: nata_gul@ihna.ru
Russian Federation, 117485, Moscow; 119034, Moscow

References

Supplementary files