Molecular Mechanisms of the EGFR Inhibitor-Induced Skin Toxicity

封面

如何引用文章

全文:

详细

In recent years, the use of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors in cancer treatment has become common practice. However, despite its high efficacy, patients often experience a variety of negative side effects, with skin toxicity being one of the main concerns. In order to minimise its manifestations and make the patient’s treatment more comfortable, scientists and doctors need to understand why it occurs. In this review, we aimed to summarize the currently known molecular mechanisms of cutaneous toxicity. Based on the available data, three main mechanisms of this processes can be identified: the direct inhibition of the finely balanced processes of keratinocyte proliferation and differentiation, the activation of various branches of the pathological immune response, and the development of an infectious process due to the violation of the barrier function of the skin. Current evidence suggests that the composition of the skin microbiota may be one of the possible factors modulating the intensity of immune responses. Further research is needed to confirm this hypothesis, as it may provide a novel target for therapeutic intervention to reduce skin toxic responses and aid in the search for associated diagnostic markers.

全文:

Введение

В настоящее время опухолевые заболевания остаются одной из ведущих причин смертности в мире. Поиск новых эффективных подходов к их лечению является постоянно востребованной областью фундаментальной науки и клинических исследований. Поразительные достижения в области установления молекулярных механизмов развития онкологических заболеваний в последние несколько десятилетий привели к появлению множества одобренных для клинического использования таргетных методов лечения рака, направленных на опухолевые клетки со специфическим молекулярным фенотипом. Ожидалось, что таргетная терапия не вызовет побочных эффектов, но эти ожидания оказались слишком оптимистичными. Классические нежелательные явления, вызванные химиотерапией, такие как алопеция, миелосупрессия, мукозиты, тошнота и рвота, сменились дерматологическими, сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, эндокринными, глазными и легочными токсическими реакциями у пациентов, получающих таргетную терапию.

Токсичность таргетной терапии при использовании различных лекарственных препаратов отличается, но общие побочные эффекты включают кожную сыпь, диарею и стоматит. Они оказывают значительное влияние на выживаемость и качество жизни. Большинство пациентов, получающих таргетную терапию, нуждаются в помощи для предотвращения и уменьшения токсичности. Понимание молекулярных механизмов развития нежелательных токсичных явлений является основой поиска эффективных методов их профилактики и терапевтических подходов, направленных на их уменьшение.

Ингибиторы EGFR

Одним из распространенных молекулярных механизмов развития опухолевых заболеваний является соматическая активация сигнального пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который играет ключевую роль в регуляции пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток млекопитающих. В последние десятилетия таргетная терапия различных типов опухолей с помощью ингибиторов EGFR (EGFRi) уверенно вошла в рутинную клиническую практику, доказав свою эффективность.

По механизму действия ингибиторы EGFR можно разделить на 2 группы: моноклональные антитела (МКА), специфически связывающиеся с рецептором EGFR на поверхности клетки и ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), блокирующие тирозинкиназную активность рецептора EGFR, что препятствует передаче сигналов внутри клетки.

Первыми МКА в клиническую практику вошли цетуксимаб и панитумумаб около 15 лет назад. Цетуксимаб является химерным производным моноклонального мышиного антитела C225 и константной части IgG1 человека. За счет наличия «чужеродного» компонента в большинстве случаев возникают побочные реакции на введение препарата, наиболее распространенными являются дерматологические реакции. В отличие от своего предшественника, панитумумаб является полностью основанным на IgG человека антителом, и частота аллергических реакций, соответственно, значительно ниже. Несмотря на то, что имеются более современные препараты, такие как нимотузумаб, являющийся гуманизированным мышиным антителом, или нецитумумаб, обладающие меньшей токсичностью, применение цетуксимаба и панитумумаба остается безальтернативным в повседневной практике [1, 2].

Для терапии, направленной на внутриклеточный ферментативный домен EGFR, применяются низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ, которые делятся на обратимые и необратимые (по механизму связывания). К обратимым ингибиторам относят препараты первого поколения: эрлотиниб и гефитиниб, показавшие свою эффективность при лечении немелкоклеточного рака легкого. Они селективно связываются с АТФ-связывающим доменом EGFR, тем самым блокируя процесс аутофосфорилирования. К необратимым ингибиторам относят 2 и 3 поколения препаратов, которые образуют связь с внутриклеточным доменом с формированием прочных ковалентных связей. Представителем второго поколения является афатиниб. В отличие от первого поколения данный препарат блокирует не только EGFR, но и другие рецепторы семейства ErbB, например, HER2. Представителем третьего поколения является осимертиниб. Преимущество третьего поколения заключается в чувствительности к этому препарату опухолей с мутацией EGFR T790M, наличие которой обуславливает резистентность к ингибиторам EGFR 1 и 2 поколения [3–7].

Кожная токсичность, связанная с ингибиторами EGFR

Самые ранние и наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с ингибиторами EGFR, проявляются на коже. Дерматологическая токсичность в основном включает воспалительную папулопустулярную сыпь, возникающую в течение первых 2−4 нед. лечения, сопровождающуюся зудом и ксерозом. Частота возникновения акнеподобной сыпи при применении цетуксимаба 70−73 %, панитумумаба — 60−90 %, эрлотиниба — 60−75 %, гефитиниба — 38−47 %, афатиниба — 73−78 %, осимертиниба — до 45 %.

Поражения кожи обычно возникают на лице, коже головы и верхней части груди и спины, но не исключены и другие локации. Другие побочные эффекты включают паронихию и изменения волос с алопецией кожи головы. Следует отметить, что пациенты с дерматологическими токсическими эффектами после лечения имеют высокую распространенность кожных бактериальных инфекций [8–12].

Jing Li и Hengxiu Yan провели метаанализ 65 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 25 994 пациентов, и показали, что кожная токсичность на фоне применения МКА (цетуксимаба и панитумумаба) развивалась в 77,1 % случаев. Причем относительный риск возникновения акнеподобной сыпи составил 8, ладонно-подошвенного синдрома — 1,56, сухости кожи — 4,6, мукозитов — 1,6 [13].

В другом исследовании Jing Li и Wenxia Sun провели метаанализ 24 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 13 319 пациентов, получавших лечение гефитинибом, эрлотинибом, афатинибом, а также дакомитинибом, лапатинибом и нератинибом. Было показано, что кожная токсичность развивалась у 46,9 % пациентов, а относительный риск возникновения акнеподобной сыпи составил 3,15, зуда кожи — 2,09, сухости кожи — 3,93 [14].

Морфологическая характеристика кожных поражений

В ряде исследований изучалось гистологическое строение кожи пациентов на фоне терапии с применением ингибиторов EGFR, а именно: цетуксимаба, гефитиниба, панитумумаба, лапатиниба, эрлотиниба. Для цетуксимаба основными гистологическими проявлениями являлись: поверхностный фолликулит, акантолиз и появление воспалительного клеточного инфильтрата вокруг основания волосяного фолликула [15]. Основными особенностями гистологического строения кожи на фоне приема гефитиниба являлись: истончение рогового слоя эпидермиса, закупорка волосяных фолликулов и появление в них микроорганизмов [16]. При сравнении кожной токсичности цетуксимаба, панитумумаба, лапатиниба и эрлотиниба, было показано, что основными гистологическими изменениями кожи являются: атрофия эпидермиса, лейкоцитарная инфильтрация фолликулов и дискератоз, а также появление бактериальных конкрементов в волосяных фолликулах. Кроме этого, применение эрлотиниба вызывало изменения дифференцировки клеток волосяных фолликулов и сальных желез в коже, инфильтрацию дендритными клетками, Т-лимфоцитами и макрофагами. Примечательным является то, что данные изменения волосяных фолликулов и сальных желез фиксировались не только на пораженной коже, но и на коже без клинических проявлений кожной токсичности [17, 18].

Гистологический анализ кожных реакций при применении EGFRi позволяет выявить четкие дозозависимые закономерности. На фоне приема EGFRi меняется нормальный клеточный состав кожи, наблюдается инфильтрация CD4 положительными T-лимфоцитами и CD1a-положительными клетками Лангерганса. На пораженных участках изменения включают фолликулиты за счет инфильтрации миелоидными клетками, включая макрофаги и активированные дендритные клетки. EGFRi оказывают воздействие на рост и дифференцировку клеток всех волосяных фолликулов и сальных желез как на пораженной, так и на непораженной коже, вызывая изменения, связанные с воспалением [19, 20].

Несмотря на сходство клинических проявлений, акне и кожная токсичность на фоне терапии EGFRi имеют различия в механизмах. В случае акне основной процесс связан с гиперплазией сальных желез и высвобождением липидов в просвет фолликула, что приводит к образованию комедонов и избыточному росту бактерий, например, Propionibacterium acnes. Это, в свою очередь, приводит к нарушению целостности стенки фолликула и притоку нейтрофилов, как следствие, образованию пустул. При кожной токсичности происходит повреждение сальных желез и фолликулярного эпителия, ведущее к изменениям в росте и дифференцировке клеток эпидермиса и вызывающее воспалительный ответ с мононуклеарной лейкоцитарной инфильтрацией в пораженных участках [17].

Роль сигнального пути EGFR в жизни эпидермиса

EGFR экспрессируется в кератиноцитах, дендритных клетках и клетках соединительной ткани кожи, а также в сальных и потовых железах, волосяных фолликулах. Он вовлечен в регуляцию пролиферации, апоптоза, миграции и дифференцировки клеток эпидермиса. Суммарно роль EGFR в поддержании нормальных функций эпидермиса отображена на рис. 1.

 

Рис. 1. Роли EGFR в поддержании нормального функционирования эпидермиса, нарушающиеся при терапии EGFRi

Fig. 1. Role of EGFR in maintaining normal epidermal function disrupted by EGFR inhibitor therapy

 

Эпидермис состоит из базального, шиповатого, зернистого, блестящего и рогового слоев, что напрямую отражает направление созревания и дифференцировки кератиноцитов в процессе формирования кожного барьера. Исследования на ноукаутных по гену EGFR мышах показали, что наиболее чувствительны к этому событию глиальные и эпителиальные клетки, включая кератиноциты [21]. В базальном слое EGFR ответственен за пролиферацию и миграцию кератиноцитов, а также ингибирование апоптоза в супрабазальных кератиноцитах [22]. В то же время на более поздних этапах жизни кератиноцитов EGFR регулирует их терминальную дифференцировку посредством активации сигнального пути фосфолипазы С-γ1 и протеинкиназы С [23]. Баланс пролиферации кератиноцитов, дифференцировки корнеоцитов и их десквамации имеет решающее значение для поддержания эпидермального барьера и обеспечения его непрерывного обновления. Нормальная активация передачи сигналов EGFR способствует заживлению ран, подавляет воспаление.

В настоящее время молекулярные механизмы кожной токсичности EGFRi до конца не ясны. Однако, очевидно, что первично она развивается в результате ингибирования EGFR в нормальных клетках, среди которых кератиноциты являются наиболее важной и исследованной мишенью.

Дифференцировка кератиноцитов и нарушение целостности барьерной функции

EGFRi непосредственно влияют на рост базальных кератиноцитов, приводя к переключению кератиноцитов из пролиферативного фенотипа в дифференцирующийся, о чем свидетельствует снижение окрашивания Ki67 и увеличение экспрессии филаггрина, десмоглеина-1 и инволюкрина по сравнению с контролем [24]. Это вызывает их преждевременную дифференцировку и, как следствие, нарушения в формировании рогового слоя и его истончение [25, 26].

Рассматривая целостность барьера, который формируют кератиноциты, важно отметить механизмы адгезии этих клеток. Одними из элементов, обеспечивающих формирование межклеточных соединений, являются клаудины — небольшие трансмембранные белки, размером 20−27 кДа, которые обладают ключевой ролью для формирования стабильного кожного барьера. При применении гефитиниба наблюдалось нарушение целостности барьера за счет снижения уровня клаудина-1 и клаудина-4 и увеличения экспрессии клаудина-2 в кератиноцитах [27]. В экспериментах с клеточной культурой кератиноцитов HaCaT гефитиниб снижал экспрессию мРНК и белков различных липогенных ферментов для синтеза жирных кислот, холестерина и церамидов [28]. Такой эффект может еще больше снижать барьерную функцию кожи у онкологических больных, получающих EGFRi.

Наверное, одним из прекрасных примеров демонстрации эффекта ингибирования EGFR является описание ребенка с гомозиготной миссенс-мутацией, инактивирующей EGFR (c. 1283G>A; p.Gly428Asp), с пожизненным воспалением, поражающим кожу, кишечник и легкие [29]. В течение первого года жизни у пациента на коже появились эрозии, сухие чешуйки и алопеция. Впоследствии появились многочисленные папулы и пустулы похожие на сыпь, которая наблюдается у пациентов, получающих препараты, ингибирующие EGFR. Экспрессионный анализ показал преждевременную терминальную дифференцировку кератиноцитов и активацию воспалительного и врожденного иммунного ответа. Клинические проявления мутации p.Gly428Asp демонстрируют некоторое сходство с фенотипом мышей с нокаутом EGFR [30].

Иммунные реакции

Одной из ключевых функций кератиноцитов и иммунных клеток кожи является их способность распознавать патогены и реагировать на них, инициируя иммунный ответ. В этом процессе участвуют антигенпрезентирующие клетки, Т-лимфоциты, тучные клетки и макрофаги. В ответ на иммунологические и воспалительные стимулы кератиноциты вырабатывают широкий спектр иммунных медиаторов. Они играют решающую роль в координации связи и взаимодействия между кератиноцитами и иммунными клетками кожи. Иммунные медиаторы способствуют активации соответствующих адаптивных иммунных реакций, обеспечивая эффективную ликвидацию патогенов и поддержание гомеостаза кожи. Когда взаимодействие между кератиноцитами и Т-лимфоцитами нарушается, возникает дисрегуляция иммунного ответа, приводящая к активации воспаления. Понимание взаимодействия между кератиноцитами и иммунными клетками кожи имеет первостепенное значение для объяснения патогенеза воспалительных заболеваний кожи, к которым мы отчасти можем отнести и EGFRi-опосредованную токсичность [31, 32].

К настоящему времени опубликовано достаточно большое количество исследований, свидетельствующих, что EGFR оказывает значительное регуляторное влияние на воспалительные реакции в коже, позитивно действуя на врожденную иммунную защиту и ингибируя чрезмерную секрецию провоспалительных медиаторов кератиноцитами [22, 33]. Иммуногистохимический анализ ранних стадий сыпи, вызванной EGFRi у пациентов, проведенный в исследовании Lichtenberger с соавт., показал наличие воспалительного инфильтрата с выраженным скоплением макрофагов, внутриэпидермальных клеток Лангерганса и большим количеством CD4+ и CD8+ Т-клеток, которые не обнаруживаются в здоровой коже, редких нейтрофилов и тучных клеток [34]. Также наблюдалось значительное повышение уровней провоспалительных хемокинов CCL27, CXCL14, CCL5 и CCL2 при кожных поражениях (сыпи) у пациентов, получавших эрлотиниб. Соответственно, CCL2, CCL5 и CCL27 были также повышены и в кератиноцитах мышей с дефицитом EGFR. Дальнейшие эксперименты на мышах с выключением EGFR в клетках эпидермиса показали, что отсутствие В-клеток и Т-лимфоцитов не уменьшало воспаление кожи, что указывает на ведущую роль врожденного иммунного ответа. В то же время применение ингибиторов тучных клеток снижало воспаление, что позволило предположить для этого типа клеток одну из центральных ролей в развитии EGFRi-опосредованной токсичности.

В исследовании Mascia с соавт. при тестировании плазмы крови пациентов до и после лечения гефитинибом также наблюдали изменения в уровне хемокинов и количестве лейкоцитов, связанные с распространенностью сыпи или наличием зуда [35]. У нокаутных по EGFR в эпидермисе мышей они также обнаружили повышенную экспрессию мРНК хемокинов, связанную с ранней инфильтрацией макрофагами и тучными клетками, и более поздней инфильтрацией эозинофилами, Т-клетками и нейтрофилами. Однако в их экспериментах только локальная супрессия макрофагов приводила к уменьшению симптомов кожного воспаления, что, впрочем, не противоречит центральной роли реакции кератиноцитов и врожденного иммунитета на ингибирование EGFR.

Таким образом, нарушение передачи сигналов EGFR приводит к неконтролируемому воспалительному каскаду, нарушению кожного барьера и антимикробной защиты. Это подразумевает, что воспаление может усиливаться и поддерживаться вторичными инфекциями.

Роль инфекционных агентов

Одним из последствий применения ингибиторов EGFR является нарушение естественных иммунных реакций, вызываемых нормальной микрофлорой кожи, которое вызывает снижение экспрессии β-дефензина комменсальными микроорганизмами, что приводит к повышению восприимчивости к патогенной микрофлоре. У пациентов с папулезно-пустулезными высыпаниями в процессе EGFRi терапии наблюдалось значительное снижение выработки β-дефензинов hBD1 и hBD3 и незначительное снижение выработки hBD2 [36], что может провоцировать развитие инфекционных осложнений. И действительно, при анти-EGFR терапии у 38 % пациентов (из 221) были выявлены признаки инфекции в местах проявления дерматологической токсичности, у 22,6 % их причиной был золотистый стафилококк [11]. В работе Amitay-Laish и соавт. анализировали 13 пациентов с папулезно-пустулезной реакцией после приема EGFRi. В ранней фазе Staphylococcus aureus был высеян у 7 пациентов из зон поражения и у всех в поздней фазе кожной токсичности. Лечение топическими стероидными препаратами с антибиотиками или без них давало явное улучшение кожных симптомов в течение нескольких дней, что подтверждает значительную роль вторичной инфекции в развитии кожной токсичности при применении EGFRi [37]. В работе Lichtenberger с соавт. пустулезные высыпания пациентов, получавших эрлотиниб, имели бактериальную колонизацию в 70 % случаев. В подавляющем большинстве случаев это также был золотистый стафилококк (53,6 %) или энтеробактерии (17,9 %) [34]. Авторы исследовали экспрессию антимикробных пептидов (AMP) и показали супрессию β-дефензина-3 (HBD3), кателицидина LL37 и рибонуклеазы 7 (RNase 7). Более того, кондиционированная среда культивирования первичных кератиноцитов человека, обработанных эрлотинибом, имела сниженную бактерицидную активность в отношении клинических изолятов золотистого стафилококка. Экспрессия клаудина-1 была также значительно снижена в пораженной коже. Клаудины (CLDNs) являются наиболее важными компонентами герметичных соединений зрелых кератиноцитов, их дисфункция приводит к формированию аберрантного рогового слоя с нарушенной барьерной функцией [38]. Все это свидетельствует о том, что применение EGFRi может влиять на дифференцировку клеток эпидермиса и нарушать защитный барьер, что приводит к постепенному повышению проницаемости и кожным инфекциям.

Инвазия патогенными микроорганизмами в результате нарушения целостности барьера кожи вызывает синтез кератиноцитами таких цитокинов, как интерлейкин-6, интерлейкин-18, интерлейкин-23, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и фактор некроза опухоли-α (ФНО). Эти цитокины обладают провоспалительными свойствами и вносят значительный вклад в стимуляцию, дифференцировку и привлечение воспалительных клеток в дермальный слой кожи. Кроме того, они также играют важную роль в активации Т-хелперов, тем самым дополнительно усиливая иммунный ответ кожи [32, 39, 40].

Satoh и соавт. показали механизм возникновения угревой сыпи на коже, при котором ингибиторы EGFR взаимодействуют с кожной комменсальной бактерией Cutibacterium acnes, индуцируя IL-36γ в кератиноцитах посредством комбинированного действия факторов транскрипции KLF4 и NF-κB на промотор гена IL-36γ, экспрессия которого приводит к дальнейшему рекрутированию нейтрофилов [41]. В дополнение к объяснению пустулезной и фолликулоцентрической морфологии высыпаний, вызванных ингибиторами EGFR, этот механизм дает обоснование давней практике лечения антибиотиками. Ведь профилактическое применение доксициклина и миноциклина снижает тяжелую кожную токсичность для пациентов на фоне терапии EGFRi, не ухудшая выживаемость и не увеличивая любую другую токсичность.

Можно предположить, что другие патогенные бактерии, включая часто высеваемый из EGFRi-индуцированной сыпи золотистый стафилококк, могут стимулировать патологический процесс по схожему сценарию. Рассматривая патогенные и потенциально патогенные бактерии, нужно отметить, что комменсальные микроорганизмы обычно не вызывают патогенной воспалительной реакции. Так, Staphylococcus epidermidis индуцирует продукцию дефензинов, тем самым активируя защитный иммунитет, а также подавляет TLR3-опосредованную воспалительную реакцию путем активации TLR2. Взаимодействие различных компонентов, секретируемых нормальной микробиотой кожи, с кератиноцитами и иммунными клетками играет решающую роль в заживлении ран, восстановлении барьерной функции кожи, супрессии патогенных микроорганизмов [42]. Тот факт, что комменсальные микроорганизмы обладают функцией поддержания иммунного гомеостаза, позволяет предположить, что микробиом кожи напрямую вовлечен в процесс формирования кожной токсичности. Количественные и качественные изменения микробиоты кожи могут вести к дисфункции иммунной системы хозяина, что, возможно, является причиной или модулятором воспалительных заболеваний кожи. Например, воспаление кожи при атопическом дерматите связано с уменьшением количества Cutibacterium, Streptococcus, Acinetobacter, Corynebacterium и Prevotella, а также увеличением количества стафилококков, особенно золотистого [43]. Было показано, что сокращение разнообразия микробиома, сопровождающееся увеличением количества золотистого стафилококка, коррелирует с тяжестью протекания атопического дерматита [44]. Изменения состава микробиоты кожи зафиксированы у пациентов с тяжелыми формами акне, они касаются комменсалов Propionibacteriaceae, Staphylococcaceae и Enterococcaceae, что свидетельствует о важности баланса для контроля воспалительного процесса [45]. Связь ингибирования EGFR, микробиоты и развития кожной токсичности отображены на рис. 2.

 

Рис. 2. Связь ингибирования EGFR, микробиоты и развития кожной токсичности

Fig. 2. Relationship between EGFR inhibition, microbiota and development of skin toxicity

 

До настоящего времени микробиом кожи был изучен при атопическом дерматите, себорейном дерматите, псориазе, акне и розацеа. Исследования, посвященные возможной взаимосвязи между изменениями в составе микробиома и их влиянием на кожные заболевания, позволили бы улучшить понимание развития, диагностики и терапии этих заболеваний. Логично предположить роль дисбаланса микробиома кожи и в EGFRi-опосредованном воспалении кожи. Идентификация бактериальных маркеров, ассоциированных с этим процессом, способствовала бы раскрытию молекулярных механизмов его развития, ускорила бы его диагностику и, возможно, сделала его лечение более эффективным.

Заключение

В настоящее время мы не имеем общепринятого консенсусного мнения, описывающего механизмы развития кожной токсичности при применении ингибиторов EGFR и объясняющего пеструю картину ее фенотипических проявлений. Опубликованные к настоящему моменту времени данные позволяют выделить несколько ключевых физиологических систем, нарушения нормального функционирования которых, вероятно, играют ключевую роль в развитии кожной токсичности. Первая система — регуляция пролиферации и дифференцировки кератиноцитов кожи посредством EGFR сигнального пути. Вторая — взаимодействие кератиноцитов и иммунной системы с целью эффективного противодействия инфекциям и репарации повреждений кожи. Наконец, третьим компонентом являются сами инфекционные агенты, сегодня уже рассматриваемые в контексте их существования в микробиоте кожи, которая играет важное значение в модулировании как врожденной иммунной системы, так и адаптивной. Ингибиторы EGFR могут непосредственно вносить дисбаланс в функционирование первых двух систем, а компоненты микробиоты модулируют развивающуюся кожную токсичность. Дальнейшие исследования, безусловно, помогут установлению более точных ролей вышеописанных систем, а также выявлению потенциальных мишеней для терапевтического воздействия с целью уменьшения кожной токсичности при применении ингибиторов EGFR у пациентов онкологического профиля.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest.

Финансирование

Поддержано в рамках государственного задания ИХБФМ СО РАН № 121031300045-2.

Financing

The study was supported by the Russian state-funded project for the ICBFM SB RAS (Grant No. 121031300045-2).

Участие авторов

Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Authors’ contributions

All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis and interpretation of data for the work, drafting and revision of the work, final approval of the version to be published.

All authors have approved the final version of the article before publication, agreed to assume responsibility for all aspects of the work, implying proper review and resolution of issues related to the accuracy or integrity of any part of the work.

×

作者简介

Mikhail Desyatov

Novosibirsk State University; Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; Personalized Medicine Centre

编辑信件的主要联系方式.
Email: desmiol91@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-6696-4319
俄罗斯联邦, Novosibirsk; Novosibirsk; Novosibirsk

Irina Sergeeva

Novosibirsk State University

Email: desmiol91@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1748-8957
SPIN 代码: 4766-0410
Scopus 作者 ID: 57044473200
俄罗斯联邦, Novosibirsk

Sergey Sidorov

Novosibirsk State University

Email: desmiol91@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6968-9596
SPIN 代码: 6969-5127
Scopus 作者 ID: 35873795500
俄罗斯联邦, Novosibirsk

Ulyana Boyarskikh

Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: desmiol91@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5660-2276
Scopus 作者 ID: 24402825800
Researcher ID: AAU-9540-2020
俄罗斯联邦, Novosibirsk

Mikhail Fedyanin

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pirogov National Medical and Surgical Center; Moscow Multidisciplinary Clinical Center

Email: desmiol91@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5615-7806
SPIN 代码: 4381-5628
Scopus 作者 ID: 37018258700
俄罗斯联邦, Moscow; Moscow; Moscow

Maxim Filipenko

Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: desmiol91@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8950-5368
SPIN 代码: 4025-0533
Scopus 作者 ID: 8714462300
Researcher ID: AAU-9552-2020
俄罗斯联邦, Novosibirsk

参考

  1. Trivedi S., Srivastava R.M., Concha-Benavente F., et al. Anti-EGFR targeted monoclonal antibody isotype influences antitumor cellular immunity in head and neck cancer patients. Clin Cancer Res. 2016; 22(21): 5229-5237.-DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-2971.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27217441.
  2. Bagchi A., Haidar J.N., Eastman S.W., et al. Molecular basis for necitumumab inhibition of EGFR variants associated with acquired cetuximab resistance. Mol Cancer Ther. 2018; 17(2): 521-531.-DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-17-0575.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29158469.
  3. Remon J., Steuer C.E., Ramalingam S.S., et al. Osimertinib and other third-generation EGFR TKI in EGFR-mutant NSCLC patients. Ann Oncol. 2018; 29(suppl_1): 20-27.-DOI: https://doi.org/10.1093/ANNONC/MDX704.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29462255.
  4. Singh D., Kumar Attri B., Kaur Gill R., et al. Review on EGFR inhibitors: critical updates. Mini Rev Med Chem. 2016; 16(14): 1134-1166.-DOI: https://doi.org/10.2174/1389557516666160321114917.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26996617.
  5. Steins M., Thomas M., Geißler M. Erlotinib. Recent Results Cancer Res. 2018; 211: 1-17.-DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-91442-8_1.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30069756.
  6. Sabbah D.A., Hajjo R., Sweidan K. Review on epidermal growth factor receptor (EGFR) structure, signaling pathways, interactions, and recent updates of EGFR inhibitors. Curr Top Med Chem. 2020; 20(10): 815-834.-DOI: https://doi.org/10.2174/1568026620666200303123102.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32124699.
  7. Harvey R.D., Adams V.R., Beardslee T., et al. Afatinib for the treatment of EGFR mutation-positive NSCLC: A review of clinical findings. J Oncol Pharm Pract. 2020; 26(6): 1461-1474.-DOI: https://doi.org/10.1177/1078155220931926.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32567494.
  8. Balagula Y., Garbe C., Myskowski P.L., et al. Clinical presentation and management of dermatological toxicities of epidermal growth factor receptor inhibitors. Int J Dermatol. 2011; 50(2): 129-146.-DOI: https://doi.org/10.1111/J.1365-4632.2010.04791.X.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21244375.
  9. Pinto C., Barone C.A., Girolomoni G., et al. Management of skin toxicity associated with cetuximab treatment in combination with chemotherapy or radiotherapy. Oncologist. 2011; 16(2): 228-238.-DOI: https://doi.org/10.1634/theoncologist.2010-0298.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273511.
  10. Potthoff K., Hofheinz R., Hassel J.C., et al. Interdisciplinary management of EGFR-inhibitor-induced skin reactions: a German expert opinion. Ann Oncol. 2011; 22(3): 524-535.-DOI: https://doi.org/10.1093/ANNONC/MDQ387.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20709812.
  11. Eilers R.E., Gandhi M., Patel J.D., et al. Dermatologic infections in cancer patients treated with epidermal growth factor receptor inhibitor therapy. J Natl Cancer Inst. 2010; 102(1): 47-53.-DOI: https://doi.org/10.1093/JNCI/DJP439.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20007525.
  12. Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А., et al. Дерматологические реакции. Злокачественные опухоли. 2023; 13(3s2-2): 108-131.-DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3S2-2-108-131.-URL: https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/1249. [Koroleva I.A., Bolotina L.V., Gladkov., et al. Dermatological reactions. Malignant Tumours. 2023; 13(3s2-2): 108-131.-DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3S2-2-108-131.-URL: https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/1249. (in Rus)].
  13. Li J., Yan H. Skin toxicity with anti-EGFR monoclonal antibody in cancer patients: a meta-analysis of 65 randomized controlled trials. Cancer Chemother Pharmacol. 2018; 82(4): 571-583.-DOI: https://doi.org/10.1007/S00280-018-3644-2/METRICS.-URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s00280-018-3644-2.
  14. Sun W., Li J. Skin toxicities with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in cancer patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Invest. 2019; 37(6): 253-264.-DOI: https://doi.org/10.1080/07357907.2019.1634089.-URL: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/07357907.2019.1634089.
  15. Busam K.J., Capodieci P., Motzer R., et al. Cutaneous side‐effects in cancer patients treated with the antiepidermal growth factor receptor antibody C225. Br J Dermatol. 2001; 144(6): 1169-1176.-DOI: https://doi.org/10.1046/J.1365-2133.2001.04226.X.
  16. Albanell J., Rojo F., Averbuch S., et al. Pharmacodynamic studies of the epidermal growth factor receptor inhibitor ZD1839 in skin from cancer patients: histopathologic and molecular consequences of receptor inhibition. J Clin Oncol. 2002; 20(1): 110-124.-DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2002.20.1.110.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11773160.
  17. Guttman-Yassky E., Mita A., De Jonge M., et al. Characterisation of the cutaneous pathology in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients treated with the EGFR tyrosine kinase inhibitor erlotinib. Eur J Cancer. 2010; 46(11): 2010-2019.-DOI: https://doi.org/10.1016/J.EJCA.2010.04.028.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20621734.
  18. Nardone B., Nicholson K., Newman M., et al. Histopathologic and immunohistochemical characterization of rash to human epidermal growth factor receptor 1 (HER1) and HER1/2 inhibitors in cancer patients. Clin Cancer Res. 2010; 16(17): 4452-4460.-DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-10-0421.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20732960.
  19. Lacouture M.E. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nature Reviews Cancer. 2006; 6(10): 803-812.-DOI: https://doi.org/10.1038/nrc1970.-URL: https://www.nature.com/articles/nrc1970.
  20. Brodell L.A., Hepper D., Lind A., et al. Histopathology of acneiform eruptions in patients treated with epidermal growth factor receptor inhibitors. J Cutan Pathol. 2013; 40(10): 865-870.-DOI: https://doi.org/10.1111/CUP.12202.-URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cup.12202.
  21. Sibilia M., Kroismayr R., Lichtenberger B.M., et al. The epidermal growth factor receptor: from development to tumorigenesis. Differentiation. 2007; 75(9): 770-787.-DOI: https://doi.org/10.1111/J.1432-0436.2007.00238.X.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17999740.
  22. Pastore S., Mascia F., Mariani V., et al. The epidermal growth factor receptor system in skin repair and inflammation. J Invest Dermatol. 2008; 128(6): 1365-1374.-DOI: https://doi.org/10.1038/SJ.JID.5701184.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18049451.
  23. Wolf C., Qian Y., Brooke M.A., et al. ADAM17/EGFR axis promotes transglutaminase-dependent skin barrier formation through phospholipase C γ1 and protein kinase C pathways. Scientific Reports. 2016; 6(1): 1-14.-DOI: https://doi.org/10.1038/srep39780.-URL: https://www.nature.com/articles/srep39780.
  24. Joly-Tonetti N., Ondet T., Monshouwer M., et al. EGFR inhibitors switch keratinocytes from a proliferative to a differentiative phenotype affecting epidermal development and barrier function. BMC Cancer. 2021; 21(1).-DOI: https://doi.org/10.1186/S12885-020-07685-5.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33402117.
  25. Li Y., Fu R., Jiang T., et al. Mechanism of lethal skin toxicities induced by epidermal growth factor receptor inhibitors and related treatment strategies. Front Oncol. 2022; 12: 804212.-DOI: https://doi.org/10.3389/FONC.2022.804212.-URL: https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.804212/full.
  26. Lynn K.S., Peterson R.J., Koval M. Ruffles and spikes: control of tight junction morphology and permeability by claudins. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2020; 1862(9): 183339.-DOI: https://doi.org/10.1016/J.BBAMEM.2020.183339.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32389670.
  27. Fang H., Wang Y., Xu L., et al. EGFR inhibitor gefitinib regulates barrier function in human epidermal keratinocytes via the modulation of the expression of claudins. Int J Mol Med. 2019; 43(3): 1522-1530.-DOI: https://doi.org/10.3892/IJMM.2018.4046.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30628660.
  28. Oh J.H., Hur W., Li N., et al. Effects of the epidermal growth factor receptor inhibitor, gefitinib, on lipid and hyaluronic acid synthesis in cultured HaCaT keratinocytes. Exp Dermatol. 2022; 31(6): 918-927.-DOI: https://doi.org/10.1111/EXD.14538.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35122447.
  29. Campbell P., Morton P.E., Takeichi T., et al. Epithelial inflammation resulting from an inherited loss-of-function mutation in EGFR. J Invest Dermatol. 2014; 134(10): 2570-2578.-DOI: https://doi.org/10.1038/JID.2014.164.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24691054.
  30. Miettinen P.J., Berger J.E., Meneses J., et al. Epithelial immaturity and multiorgan failure in mice lacking epidermal growth factor receptor. Nature. 1995; 376(6538): 337-341.-DOI: https://doi.org/10.1038/376337A0.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7630400.
  31. Chieosilapatham P., Kiatsurayanon C., Umehara Y., et al. Keratinocytes: innate immune cells in atopic dermatitis. Clin Exp Immunol. 2021; 204(3): 296-309.-DOI: https://doi.org/10.1111/CEI.13575.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33460469.
  32. Coates M., Blanchard S., MacLeod A.S. Innate antimicrobial immunity in the skin: A protective barrier against bacteria, viruses, and fungi. PLoS Pathog. 2018; 14(12).-DOI: https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PPAT.1007353.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30522130.
  33. Pastore S., Lulli D., Girolomoni G. Epidermal growth factor receptor signalling in keratinocyte biology: Implications for skin toxicity of tyrosine kinase inhibitors. Arch Toxicol. 2014; 88(6).-DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-014-1244-4.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24770552.
  34. Lichtenberger B.M., Gerber P.A., Holcmann M., et al. Epidermal EGFR controls cutaneous host defense and prevents inflammation. Sci Transl Med. 2013; 5(199).-DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3005886.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23966300.
  35. Mascia F., Lam G., Keith C., et al. Genetic ablation of epidermal EGFR reveals the dynamic origin of adverse effects of anti-EGFR therapy. Sci Transl Med. 2013; 5(199).-DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3005773.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23966299.
  36. Ommori R., Nakamura Y., Miyagawa F., et al. Reduced induction of human β-defensins is involved in the pathological mechanism of cutaneous adverse effects caused by epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies. Clin Exp Dermatol. 2020; 45(8): 1055-1058.-DOI: https://doi.org/10.1111/CED.14311.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32460367.
  37. Amitay-Laish I., David M., Stemmer S.M. Staphylococcus coagulase-positive skin inflammation associated with epidermal growth factor receptor-targeted therapy: an early and a late phase of papulopustular eruptions. Oncologist. 2010; 15(9): 1002-1008.-DOI: https://doi.org/10.1634/THEONCOLOGIST.2010-0063.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20709888.
  38. Overgaard C.E., Daugherty B.L., Mitchell L.A., et al. Claudins: control of barrier function and regulation in response to oxidant stress. Antioxid Redox Signal. 2011; 15(5): 1179.-DOI: https://doi.org/10.1089/ARS.2011.3893.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21275791.
  39. Chieosilapatham P., Ikeda S., Ogawa H., et al. Tissue-specific regulation of innate immune responses by human cathelicidin LL-37. Curr Pharm Des. 2018; 24(10): 1079-1091.-DOI: https://doi.org/10.2174/1381612824666180327113418.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29589544.
  40. Chieosilapatham P., Ogawa H., Niyonsaba F. Current insights into the role of human β-defensins in atopic dermatitis. Clin Exp Immunol. 2017; 190(2): 155-166.-DOI: https://doi.org/10.1111/CEI.13013.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28708318.
  41. Satoh T.K., Mellett M., Meier-Schiesser B., et al. IL-36γ drives skin toxicity induced by EGFR/MEK inhibition and commensal Cutibacterium acnes. J Clin Invest. 2020; 130(3): 1417-1430.-DOI: https://doi.org/10.1172/JCI128678.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31805013.
  42. Yang Y., Qu L., Mijakovic I., et al. Advances in the human skin microbiota and its roles in cutaneous diseases. Microb Cell Fact. 2022; 21(1).-DOI: https://doi.org/10.1186/S12934-022-01901-6.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36038876.
  43. Hrestak D., Matijašić M., Paljetak H.Č., et al. Skin microbiota in atopic dermatitis. Int J Mol Sci. 2022; 23(7).-DOI: https://doi.org/10.3390/IJMS23073503.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35408862.
  44. Gong J.Q., Lin L., Lin T., et al. Skin colonization by Staphylococcus aureus in patients with eczema and atopic dermatitis and relevant combined topical therapy: a double-blind multicentre randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2006; 155(4): 680-687.-DOI: https://doi.org/10.1111/J.1365-2133.2006.07410.X.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16965415.
  45. Chen P., He G., Qian J., et al. Potential role of the skin microbiota in Inflammatory skin diseases. J Cosmet Dermatol. 2021; 20(2): 400-409.-DOI: https://doi.org/10.1111/JOCD.13538.-URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32562332.

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. Fig. 1. Role of EGFR in maintaining normal epidermal function disrupted by EGFR inhibitor therapy

下载 (40KB)
索引源数据
3. Fig. 2. Relationship between EGFR inhibition, microbiota and development of skin toxicity

下载 (37KB)
索引源数据

版权所有 © Problems in Oncology, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».