Interferon-regulating activity of the CelAgrip drug and its influence on the formation of reactive oxygen species and expression of innate immunity genes in Burkitt’s lymphome cell cultures

Cover Image

Cite item

Full Text

Abstract

Introduction. Interferons (IFN) and IFN inducers are effective in suppressing viral reproduction and correcting of the innate immunity mechanisms.

The aim of the study was to test the hypothesis of the possible involvement of the IFN inducer CelAgrip (CA) as an activator or suppressor of antiviral effects in Burkitt’s lymphoma (LB) cell cultures with different ability to produce Epstein-Barr virus antigens (EBV).

Material and methods. The kinetic analysis of the dynamics of reactive oxygen species (ROS) production and determination of gene group expression by real-time PCR in response to CA treatment were done in human cell lines LB P3HR-1 and Namalva, spontaneously producing and not producing EBV antigens.

Results and discussion. When treating CA in Namalva cells, a decrease in the ROS activation index was found; in P3HR-1 cells, an increase was observed. After treatment with CA, there was no reliable activation of the IFN-α, IFN-β and IFN-λ genes in Namalva cells, but the expression of the ISG15 and P53(TP53) genes was increased more than 1200 times and 4.5 times, respectively. When processing the CA of P3HR-1 cells, the expression of IFN-α genes increased by more than 200 times, IFN-λ - 100 times, and the ISG15 gene - 2.2 times. The relationship between IFN-inducing action of CA and the activity of ISG15 and ROS in LB cell cultures producing and not producing EBV antigens is supposed.

Conclusion. In Namalva cells that do not produce EBV antigens the treatment of CA results in suppression of ROS generation and activation of the expression of genes ISG15 and P53 (TP53); in P3HR-1 cells producing EBV antigens, the opposite picture is observed - the formation of ROS and the expression of the IFN-α and IFN-λ genes are activated and the activity of the ISG15 and P53 (TP53) genes is suppressed.

About the authors

Alexander N. Narovlyansky

Doctor of Biological Sciences, Chief Researcher of the Cytokine Laboratory, National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya, Moscow, 123098, Russia

Author for correspondence.
Email: narovl@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0601-7148

Vladislav V. Poloskov

National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya

Email: noemail@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-0001-2493
Russian Federation

Alla M. Ivanova

National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya

Email: noemail@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-6008-7967
Russian Federation

Marina V. Mezentseva

National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya

Email: noemail@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-7346-5536
Russian Federation

Irina A. Suetina

National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya

Email: noemail@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-2878-0590
Russian Federation

Leonid I. Russu

National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya

Email: noemail@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-6353-9917
Russian Federation

Ekaterina S. Chelarskaya

National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya

Email: noemail@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-5254-0493
Russian Federation

Anna V. Izmest’Eva

National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya

Email: noemail@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-0035-324X
Russian Federation

Tatiyana P. Ospelnikova

National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya

Email: noemail@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-1580-6096
Russian Federation

Igor K. Zubashev

National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya

Email: noemail@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-3238-7778
Russian Federation

Abdushukur A. Sarymsakov

Institute of Polymer Chemystry and Physics

Email: noemail@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-4562-7280
Russian Federation

Feliks I. Ershov

National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya

Email: noemail@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-4780-7560
Russian Federation

References

  1. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа; 2005.
  2. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Интерфероны и индукторы интерферонов. В кн.: Хаитов Р.М., Атауллаханов Р.И., Шульженко А.Е., ред. Иммунотерапия: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018: 123-47.
  3. Segal A.W. How neutrophils kill microbes. Annu. Rev. Immunol. 2005; 23: 197-223. DOI: http://doi.org/10.1146/annurev.immunol.23.021704.115653
  4. Зайцев В.Г., Закревский В.И. Методологические аспекты исследований свободно-радикального окисления и антиоксидантной системы организма. Вестник Волгоградской медицинской академии: Сборник научных трудов. 1998; 54(4): 49-53.
  5. Cross A.R., Jones O.T.G. Enzymic mechanism of superoxide production. Biochem. Biophys. Acta. 1991; 1057(3): 281-98. DOI: http://doi.org/10.1016/S0005-2728(05)80140-9
  6. Sandhu S.K., Kaur G. Mitochondrial electron transport chain complexes in aging rat brain and lymphocytes. Biogerontol. 2003; 4(1): 19-29. DOI: http://doi.org/10.1023/a:1022473219044
  7. Донцов В.И., Крутько В.Н., Мрикаев Б.М., Уханов С.В. Активные формы кислорода как система: значение в физиологии, патологии и естественном старении. Труды Института системного анализа Российской академии наук. 2006; 19: 50-69.
  8. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Роль активных форм кислорода в физиологии и патологии клетки и их фармакологическая регуляция. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2014; 12(4): 13-21.
  9. Jha H.C., Pei Y., Robertson E.S. Epstein-Barr virus: Diseases linked to infection and transformation. Front. Microbiol. 2016; 7: 1602. DOI: http://doi.org/10.3389/fmicb.2016.01602
  10. Ascherio A., Munger K.L. EBV and autoimmunity. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2015; 390(Pt. 1): 365-85. DOI: http://doi.org/10.1007/978-3-319-22822-8_15
  11. Jangra S., Yuen K.S., Botelgo M.G., Jin D.Y. Epstein-Barr virus and innate immunity: Friends or foes? Microorganisms. 2019; 7(6): pii E183. DOI: http://doi.org/10.3390/microorganisms7060183
  12. Hussain T., Mulherkar R. Lymphoblastoid cell lines: a continuous in vitro source of cells to study carcinogen sensitivity and DNA repair. Int. J. Mol. Cell Med. 2012; 1(2): 75-87.
  13. Атаханов А.А., Сарымсаков А.А., Рашидова С.Ш. Наносистемы целлюлозы и серебра: синтез, структура и свойства. Ташкент; 2016.
  14. Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В., Суетина И.А., Руссу Л.И., Иванова А.М., Полосков В.В. и др. Цитокин-регулирующая активность противовирусного препарата Целагрип в перевиваемых В-клеточных линиях лимфомы Беркитта. Вопросы вирусологии. 2019; 64(4): 165-72. DOI: http://doi.org/10.36233/0507-4088-2019-64-4-165-172
  15. Hinuma Y., Konn M., Yamaguchi J., Grace J.T. Replication of herpes-type virus in a Burkitt lymphoma cell line. J. Virol. 1967; 1(6): 1045-51.
  16. Klein E., Klein G., Nadkarni J.S., Nadkarni J.J., Wigzell H., Clifford P. Surface IgM kappa specificity on a Burkitt lymphoma cell in vivo and in derived cultured lines. Cancer Res. 1968; 28(7): 1300-10.
  17. Шувалов А.Н., Соколова Т.М., Шаповал И.М., Ершов Ф.И. Модуляция транскрипции клеточных генов препаратом иммуномакс: активация генов интерферонов и интерлейкинов. Иммунология. 2014; 35(1): 16-20.
  18. Соколова Т.М., Шувалов А.Н., Полосков В.В., Ершов Ф.И. Стимуляция генов сигнальной трансдукции препаратами «Ридостин», «Циклоферон» и «Ингавирин». Цитокины и воспаление. 2015; 14(2): 26-34.
  19. Соколова Т.М., Шувалов А.Н., Колодяжная Л.В., Оспельникова Т.П., Ершов Ф.И. Механизмы действия препарата «Кагоцел» в клетках человека. Сообщение 1. Регуляция транскрипции генов системы интерферона и апоптоза. В кн.: Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., ред. Интерферон – 2011. М.; 2012: 389-401.
  20. Соколова Т.М., Кособокова Е.Н., Шувалов А.Н., Шаповал И.М., Косоруков В.С., Ершов Ф.И. Активность генов системы интерферона в клетках аденокарциномы толстого кишечника htc116: регуляция рекомбинантными интерферонами альфа2 из бактериальных и растительных продуцентов. Российский биотерапевтический журнал. 2013; 12(3): 39-44.
  21. Li L.D., Sun H.F., Liu X.X., Gao S.P., Jiang H.L., Hu X., et al. Down-regulation of NDUFB9 promotes breast cancer cell proliferation, metastasis by mediating mitochondrial metabolism. PLoS One. 2015; 10(12): e0144441. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pone.0144441
  22. Измайлов Д.Ю., Владимиров Г.К. Хемилюминесценция как метод изучения свободных радикалов, глава 8. В кн.: Владимиров Ю.А., ред. Источники и мишени свободных радикалов в крови человека. М.: МАКС Пресс; 2017: 273-97.
  23. Toufektchan E., Toledo F. The Guardian of the genome revisited: P53 downregulates genes required for telomere maintenance, DNA repair, and centromere structure. Cancers (Basel). 2018; 10(5): pii E135. DOI: http://doi.org/10.3390/cancers10050135
  24. Чумаков П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме. Успехи биологической химии. 2007; 47(1): 3-52.
  25. Davis R.E., Brown K.D., Siebenlist U., Staudt L.M. Constitutive nuclear factor kappaB activity is required for survival of activated B cell-like diffuse large B cell lymphoma cells. J. Exp. Med. 2001; 194(12): 1861-74. DOI: http://doi.org/10.1084/jem.194.12.1861
  26. Stephenson H.N., Herzig A., Zychlinsky A. Beyond the grave: When is cell death critical for immunity to infection? Curr. Opin. Immunol. 2016; 38: 59-66. DOI: http://doi.org/10.1016/j.coi.2015.11.004
  27. Jorgensen I., Rayamajhi M., Miao E.A. Programmed cell death as a defence against infection. Nat. Rev. Immunol. 2017; 17(3): 151-64. DOI: http://doi.org/10.1038/nri.2016.147
  28. Der S.D., Zhou A., Williams B.R., Silverman R.H. Identification of genes differentially regulated by interferon α, β, or γ using oligonucleotide arrays. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95(26): 15623-8. DOI: http://doi.org/10.1073/pnas.95.26.15623
  29. Chang J., Renne R., Dittmer D., Ganem D. Inflammatory cytokines and the reactivation of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus lytic replication. Virology. 2000; 266(1): 17-25. DOI: http://doi.org/10.1006/viro.1999.0077
  30. Zhang D., Zhang D.E. Interferon-stimulated gene 15 and the protein ISGylation system. J. Interferon Cytokine Res. 2011; 31(1): 119-30. DOI: http://doi.org/10.1089/jir.2010.0110
  31. Dos Santos P.F., Mansur D.S. Beyond ISGlylation: Functions of free intracellular and extracellular ISG15. J. Interferon Cytokine Res. 2017; 37(6): 246-53. DOI: http://doi.org/10.1089/jir.2016.0103
  32. Albert M., Bécares M., Falqui M., Fernández-Lozano C., Guerra S. ISG15, a small molecule with huge implications: regulation of mitochondrial homeostasis. Viruses. 2018; 10(11): pii E629. DOI: http://doi.org/10.3390/v10110629
  33. Wang J., Nagy N., Masucci M.G. The Epstein-Barr virus nuclear antigen-1 upregulates the cellular antioxidant defense to enable B-cell growth transformation and immortalization. Oncogene. 2020; 39(3): 603-6. DOI: http://doi.org/10.1038/s41388-019-1003-3
  34. Villarroya-Beltri С., Guerra S., Sánchez-Madri F. ISGylation – a key to lock the cell gates for preventing the spread of threats. J. Cell Sci. 2017; 130(18): 2961-9. DOI: http://doi.org/10.1242/jcs.205468
  35. Sen G.C., Sarkar S.N. The interferon-stimulated genes: targets of direct signaling by interferons, double-stranded RNA, and viruses. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2007; 316: 233-50. DOI: http://doi.org/10.1007/978-3-540-71329-6_12
  36. Park J.H., Yang S.W., Park J.M., Ka S.H., Kim J.H., Kong Y.Y., et al. Positive feedback regulation of p53 transactivity by DNA damageinduced ISG15 modification. Nat. Commun. 2016; 7: 12513. DOI: http://doi.org/10.1038/ncomms12513
  37. Hummer B.T., Li X.L., Hassel B.A. Role for p53 in gene induction by double-stranded RNA. J. Virol. 2001; 75(16): 7774-7. DOI: http://doi.org/10.1128/JVI.75.16.7774-7777.2001
  38. Liu C., Chang R., Yao X., Qiao W.T., Geng Y.Q. ISG15 expression in response to double-stranded RNA or LPS in cultured fetal bovine lung (FBL) cells. Vet. Res. Commun. 2009; 33(7): 723-33. DOI: http://doi.org/10.1007/s11259-009-9221-8
  39. Chairatvit K., Wongnoppavich A., Choonate S. Up-regulation of interferon-stimulated gene15 and its conjugates by tumor necrosis factor-alpha via type I interferon-dependent and -independent pathways. Mol. Cell. Biochem. 2012; 368(1-2): 195-201. DOI: http://doi.org/10.1007/s11010-012-1360-5
  40. Liu F., Gao X., Wang J., Gao C., Li X., Li X., et al. Transcriptome sequencing to identify transcription factor regulatory network and alternative splicing in endothelial cells under VEGF stimulation. J. Mol. Neurosci. 2016; 58(2): 170-7. DOI: http://doi.org/10.1007/s12031-015-0653-z
  41. Doyle S.E., Vaidya S.A., O’Connell R., Dadgostar H., Dempsey P.W., Wu T.T., et al. IRF3 mediates a TLR3/TLR4-specific antiviral gene program. Immunity. 2002; 17(3): 251-63. DOI: http://doi.org/10.1016/S1074-7613(02)00390-4
  42. Taylor J.L., D’Cunha J., Tom P., O’Brien W.J., Borden E.C. Production of ISG-15, an interferon-inducible protein, in human corneal cells. J. Interferon Cytokine Res. 1996; 16(11): 937-40. DOI: http://doi.org/10.1089/jir.1996.16.937
  43. Park J.H., Yang S.W., Park J.M., Ka S.H., Kim J.H., Kong Y.Y., et al. Positive feedback regulation of p53 transactivity by DNA damageinduced ISG15 modification. Nat. Commun. 2016; 7: 12513. DOI: http://doi.org/10.1038/ncomms12513
  44. Nakka V.P., Lang B.T., Lenschow D.J., Zhang D.E., Dempsey R.J., Vemuganti R. Increased cerebral protein ISGylation after focal ischemia is neuroprotective. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2011; 31(12): 2375-84. DOI: http://doi.org/10.1038/jcbfm.2011.103
  45. Lou Z., Wei J., Riethman H., Baur J.A., Voglauer R., Shay J.W., et al. Telomere length regulates ISG15 expression in human cells. Aging (Albany NY). 2009; 1(7): 608-21. DOI: http://doi.org/10.18632/aging.100066
  46. Kiessling A., Hogrefe C., Erb S., Bobach C., Fuessel S., Wessjohann L., et al. Expression, regulation and function of the ISGylation system in prostate cancer. Oncogene. 2009; 28(28): 2606-20. DOI: http://doi.org/10.1038/onc.2009.115
  47. Li C., Wang J., Zhang H., Zhu M., Chen F., Hu Y., et al. Interferon-stimulated gene 15 (ISG15) is a trigger for tumorigenesis and metastasis of hepatocellular carcinoma. Oncotarget. 2014; 5(18): 8429-41. DOI: http://doi.org/10.18632/oncotarget.2316
  48. Wood L.M., Pan Z.K., Seavey M.M., Muthukumaran G., Paterson Y. The ubiquitin-like protein, ISG15, is a novel tumor-associated antigen for cancer immunotherapy. Cancer Immunol. Immunother. 2012; 61(5): 689-700. DOI: http://doi.org/10.1007/s00262-011-1129-9

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2020 Narovlyansky A.N., Poloskov V.V., Ivanova A.M., Mezentseva M.V., Suetina I.A., Russu L.I., Chelarskaya E.S., Izmest’Eva A.V., Ospelnikova T.P., Zubashev I.K., Sarymsakov A.A., Ershov F.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».