Bromhexine is a potential drug for COVID-19; From hypothesis to clinical trials

封面

如何引用文章

全文:

详细

COVID-19 (novel coronavirus disease 2019), caused by the SARS-CoV-2 virus, has various clinical manifestations and several pathogenic pathways. Although several therapeutic options have been used to control COVID-19, none of these medications have been proven to be a definitive cure. Transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2) is a protease that has a key role in the entry of SARS-CoV-2 into host cells. Following the binding of the viral spike (S) protein to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptors of the host cells, TMPRSS2 processes and activates the S protein on the epithelial cells. As a result, the membranes of the virus and host cell fuse. Bromhexine is a specific TMPRSS2 inhibitor that potentially inhibits the infectivity cycle of SARS-CoV-2. Moreover, several clinical trials are evaluating the efficacy of bromhexine in COVID-19 patients. The findings of these studies have shown that bromhexine is effective in improving the clinical outcomes of COVID-19 and has prophylactic effects by inhibiting TMPRSS2 and viral penetration into the host cells. Bromhexine alone cannot cure all of the symptoms of SARS-CoV-2 infection. However, it could be an effective addition to control and prevent the disease progression along with other drugs that are used to treat COVID-19. Further studies are required to investigate the efficacy of bromhexine in COVID-19.

作者简介

S. Bahadoram

Thalassemia and Hemoglobinopathy Research Center, Health Research Institute, Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences

编辑信件的主要联系方式.
Email: saraBahadoram@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0001-9531-8270

Sara Bahadoram, MD, Assistant Professor of Pediatrics

Golestan Street, 15794–61357  Ahvaz

伊朗伊斯兰共和国

B. Keikhaei

Thalassemia and Hemoglobinopathy Research Center, Health Research Institute, Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences

Email: saraBahadoram@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-3087-7650

Bijan Keikhaei, MD, Professor of Pediatric Hematology and Oncology

Golestan Street, 15794–61357 Ahvaz, Iran

伊朗伊斯兰共和国

M. Bahadoram

Thalassemia and Hemoglobinopathy Research Center, Health Research Institute, Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences

Email: mohammadbahadoram@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-7106-9799

Mohammad Bahadoram, MD, Researcher

Golestan Street, 15794–61357 Ahvaz

伊朗伊斯兰共和国

M.-R. Mahmoudian-Sani

Thalassemia and Hemoglobinopathy Research Center, Health Research Institute, Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences

Email: mohamadsani495@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1096-5661

Mohammad-Reza Mahmoudian-Sani, PhD, Assistant Professor of Molecular Medicine

Golestan Street, 15794–61357 Ahvaz

伊朗伊斯兰共和国

S. Hassanzadeh

Thalassemia and Hemoglobinopathy Research Center, Health Research Institute, Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences

Email: shak.hassazadeh@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5091-5191

Shakiba Hassanzadeh, MD, Researcher

Golestan Street, 15794–61357  Ahvaz

伊朗伊斯兰共和国

A. Saeedi-Boroujeni

Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences; Abadan University of Medical Sciences; ImmunologyToday, Universal Scientific Education and Research Network (USERN)

Email: ali.immune1989@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6167-1412

Ali Saeedi-Boroujeni, PhD Candidate of Immunology, Department of Immunology, Faculty of Medicine

Golestan Street, 15794–61357 Ahvaz

伊朗伊斯兰共和国

K. Alikhani

Thalassemia and Hemoglobinopathy Research Center, Health Research Institute, Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences

Email: alikhaninadia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7151-4170

Kosar Alikhani, Pharm.D, Researcher

Golestan Street, 15794–61357 Ahvaz

伊朗伊斯兰共和国

参考

  1. De Wit E., van Doremalen N., Falzarano D., Munster V.J. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat. Rev. Microbiol. 2016; 14(8): 523–34. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81
  2. Harrison A.G., Lin T., Wang P. Mechanisms of SARS-CoV-2 transmission and pathogenesis. Trends Immunol. 2020; 41(12): 1100–15. https://doi.org/10.1016/j.it.2020.10.004
  3. Cameroni E., Bowen J.E., Rosen L.E., Saliba C., Zepeda S.K., Culap K., et al. Broadly neutralizing antibodies overcome SARSCoV-2 Omicron antigenic shift. Nature. 2022; 602(7898): 664–70. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04386-2
  4. Depfenhart M., de Villiers D., Lemperle G., Meyer M., Di Somma S. Potential new treatment strategies for COVID-19: is there a role for bromhexine as add-on therapy? Intern. Emerg. Med. 2020; 15(5): 801–12. https://doi.org/10.1007/s11739-020-02383-3
  5. To K.K., Tsang O.T., Leung W.S., Tam A.R., Wu T.C., Lung D.C., et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARSCoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect. Dis. 2020; 20(5): 565–74. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(20)30196-1
  6. Niknam Z., Jafari A., Golchin A., Danesh Pouya F., Nemati M., Rezaei-Tavirani M., et al. Potential therapeutic options for COVID-19: an update on current evidence. Eur. J. Med. Res. 2022; 27(1): 6. https://doi.org/10.1186/s40001-021-00626-3
  7. Grove J., Marsh M. The cell biology of receptor-mediated virus entry. J. Cell Biol. 2011; 195(7): 1071–82. https://doi.org/10.1083/jcb.201108131
  8. Weiss S.R., Navas-Martin S. Coronavirus pathogenesis and the emerging pathogen severe acute respiratory syndrome coronavirus. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2005; 69(4): 635–64. https://doi.org/10.1128/mmbr.69.4.635-664.2005
  9. Huang Y., Yang C., Xu X.F., Xu W., Liu S.W. Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antivirus drug development for COVID-19. Acta Pharmacol. Sin. 2020; 41(9): 1141–9. https://doi.org/10.1038/s41401-020-0485-4
  10. Astuti I., Ysrafil. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): An overview of viral structure and host response. Diabetes Metab. Syndr. 2020; 14(4): 407–12. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2020.04.020
  11. Zhang H., Penninger J.M., Li Y., Zhong N., Slutsky A.S. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020; 46(4): 586–90. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9
  12. Gheblawi M., Wang K., Viveiros A., Nguyen Q., Zhong J.C., Turner A.J., et al. Angiotensin-converting enzyme 2: SARSCoV-2 receptor and regulator of the renin-angiotensin system: Celebrating the 20th anniversary of the discovery of ACE2. Circ. Res. 2020; 126(10): 1456–74. https://doi.org/10.1161/circresaha.120.317015
  13. Wu C., Liu Y., Yang Y., Zhang P., Zhong W., Wang Y., et al. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm. Sin. B. 2020; 10(5): 766–88. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.02.008
  14. Sisay M. 3CL(pro) inhibitors as a potential therapeutic option for COVID-19: Available evidence and ongoing clinical trials. Pharmacol. Res. 2020; 156: 104779. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104779
  15. Sonawane K.D., Barale S.S., Dhanavade M.J., Waghmare S.R., Nadaf N.H., Kamble S.A., et al. Structural insights and inhibition mechanism of TMPRSS2 by experimentally known inhibitors Camostat mesylate, Nafamostat and Bromhexine hydrochloride to control SARS-coronavirus-2: A molecular modeling approach. Inform. Med. Unlocked. 2021; 24: 100597. https://doi.org/10.1016/j.imu.2021.100597
  16. Hoffmann M., Schroeder S., Kleine-Weber H., Müller M.A., Drosten C., Pöhlmann S. Nafamostat mesylate blocks activation of SARS-CoV-2: New treatment option for COVID-19. Antimicrob. Agents Chemother. 2020; 64(6): e00754-20. https://doi.org/10.1128/aac.00754-20
  17. Yamamoto M., Matsuyama S., Li X., Takeda M., Kawaguchi Y., Inoue J.I., et al. Identification of nafamostat as a potent inhibitor of Middle East respiratory syndrome coronavirus S protein-mediated membrane fusion using the split-protein-based cell-cell fusion assay. Antimicrob. Agents Chemother. 2016; 60(11): 6532–9. https://doi.org/10.1128/aac.01043-16
  18. Hoffmann M., Hofmann-Winkler H., Smith J.C., Krüger N., Arora P., Sørensen L.K., et al. Camostat mesylate inhibits SARS-CoV-2 activation by TMPRSS2-related proteases and its metabolite GBPA exerts antiviral activity. EBioMedicine. 2021; 65: 103255. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103255
  19. Zanasi A., Mazzolini M., Kantar A. A reappraisal of the mucoactive activity and clinical efficacy of bromhexine. Multidiscip. Respir. Med. 2017; 12: 7. https://doi.org/10.1186/s40248-017-0088-1
  20. Lucas J.M., Heinlein C., Kim T., Hernandez S.A., Malik M.S., True L.D., et al. The androgen-regulated protease TMPRSS2 activates a proteolytic cascade involving components of the tumor microenvironment and promotes prostate cancer metastasis. Cancer Discov. 2014; 4(11): 1310–25. https://doi.org/10.1158/2159-8290.Cd-13-1010
  21. Shen L.W., Mao H.J., Wu Y.L., Tanaka Y., Zhang W. TMPRSS2: A potential target for treatment of influenza virus and coronavirus infections. Biochimie. 2017; 142: 1–10. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2017.07.016
  22. Rimsza M.E., Newberry S. Unexpected infant deaths associated with use of cough and cold medications. Pediatrics. 2008; 122(2): e318–22. https://doi.org/10.1542/peds.2007-3813
  23. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395(10223): 497–506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
  24. Ansarin K., Tolouian R., Ardalan M., Taghizadieh A., Varshochi M., Teimouri S., et al. Effect of bromhexine on clinical outcomes and mortality in COVID-19 patients: A randomized clinical trial. Bioimpacts. 2020; 10(4): 209–15. https://doi.org/10.34172/bi.2020.27
  25. Li T., Sun L., Zhang W., Zheng C., Jiang C., Chen M., et al. Bromhexine hydrochloride tablets for the treatment of moderate COVID-19: an open-label randomized controlled pilot study. Clin. Transl. Sci. 2020; 13(6): 1096–102. https://doi.org/10.1111/cts.12881
  26. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Плисюк А.Г., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Акопян Ж.А., и др. Результаты открытого проспективного контролируемого сравнительного исследования по лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19): Бромгексин И Спиронолактон для лечения КоронаВирусной Инфекции, Требующей госпитализации (БИСКВИТ). Кардиология. 2020; 60(11): 4–15. https://doi.org/10.18087/cardio.2020.11.n1440
  27. Granados-Montiel J., Hazan-Lasri E., Franco-Cendejas R., ChávezHeres T., Silva-Bermudez P., Aguilar-Gaytán R., et al. New prophylaxis regimen for SARS-CoV-2 infection in health professionals with low doses of hydroxychloroquine and bromhexine: a randomised, double-blind placebo clinical trial (ELEVATE Trial). BMJ Open. 2021; 11(8): e045190. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-045190

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载

版权所有 © Problems of Virology, 2022

Creative Commons License
此作品已接受知识共享署名 4.0国际许可协议的许可

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».