Мутации в гене UL97 цитомегаловируса (Orthoherpesviridae: Herpesvirales: Cytomegalovirus: Cytomegalovirus humanbeta 5) увеличивают продолжительность виремии и снижают противовирусный ответ у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Цитомегаловирус (Orthoherpesviridae: Herpesvirales: Cytomegalovirus: Cytomegalovirus humanbeta 5) (ЦМВ) является одним из наиболее распространенных вирусов, детектируемых у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ГСК). При этом возможность развития резистентности вируса к противовирусным препаратам, таким как ганцикловир (GCV), создает сложности при проведении противовирусной терапии (ПВТ). Настоящее исследование позволяет обосновать необходимость внедрения новых диагностических подходов для улучшения результатов лечения у реципиентов алло-ГСК.

Цель исследования – изучение распространенности и влияния мутаций в гене UL97 ЦМВ, ассоциированных с устойчивостью к действию GCV, на характер течения инфекции у реципиентов алло-ГСК.

Материалы и методы. В исследование вошли 14 реципиентов алло-ГСК с подозрением на устойчивую ЦМВ-инфекцию. Проводили амплификацию участка гена UL97 методом гнездовой полимеразной цепной реакции, осуществляли секвенирование по Сэнгеру, последовательности сравнивали со штаммом Merlin (дикий тип).

Результаты и обсуждение. Выявлено 6 мутаций (D490A, T502A, C592G, C592F, E596G и C603W), из которых 4 (C592G, C592F, E596G и C603W) ранее были описаны как ассоциированные с устойчивостью к действию противовирусных препаратов, а D490A и T502A обнаружены впервые. При сравнении параметров пациентов – носителей вируса дикого типа и носителей мутантного варианта, установлено, что основные показатели периферической крови у первых были достоверно ниже. Медиана срока наступления пика вирусной нагрузки после трансплантации алло-ГСК, продолжительность виремии и скорость вирусологический ответа на ПВТ также имели достоверные различия в исследуемых группах.

Заключение. Показано, что почти у 1/3 (4 из 14) реципиентов алло-ГСК выявлены мутации, ассоциированные с устойчивостью к действию GCV. У реципиентов – носителей мутантного варианта ЦМВ наблюдались более длительные виремия и срок получения отрицательного результата вирусологического исследования после начала ПВТ. Проведение генотипирования может способствовать принятию более обоснованного терапевтического решения.

Об авторах

Дмитрий Сергеевич Тихомиров

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2553-6579

канд. биол. наук, заведующий лабораторией анализа посттрансфузионных вирусных инфекций

Россия, 125167, г. Москва

Михаил Валерьевич Демин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7579-3442

канд. биол. наук, биолог лаборатории анализа посттрансфузионных вирусных инфекций

Россия, 125167, г. Москва

Анастасия Андреевна Серикова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-6094-3223

специалист лаборатории анализа посттрансфузионных вирусных инфекций

Россия, 125167, г. Москва

Белла Вениаминовна Бидерман

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6253-3334

канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной гематологии

Россия, 125167, г. Москва

Андрей Борисович Судариков

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9463-9187

д-р биол. наук, заведующий лабораторией молекулярной гематологии

Россия, 125167, г. Москва

Феликс Петрович Филатов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова»

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6182-2241

канд. мед. наук, д-р биол. наук, ведущий научных сотрудник лаборатории молекулярной биотехнологии

Россия, 105064, г. Москва

Татьяна Алексеевна Туполева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4668-9379
ResearcherId: P-7607-2014

д-р мед. наук, заведующая отделом вирусологии, заведующая отделением ‒ врач-вирусолог отделения инфекционной безопасности трансфузий

Россия, 125167, г. Москва

Список литературы

  1. Gerna G., Zavattoni M., Baldanti F., Furione M., Chezzi L., Revello M.G., et al. Circulating cytomegalic endothelial cells are associated with high human cytomegalovirus (HCMV) load in AIDS patients with late-stage disseminated HCMV disease. J. Med. Virol. 1998; 55(1): 64–74.
  2. Piret J., Boivin G. Antiviral drug resistance in herpesviruses other than cytomegalovirus. Rev. Med. Virol. 2014; 24(3):186–218. https://doi.org/10.1002/rmv.1787
  3. Ramanan P., Razonable R.R. Cytomegalovirus infections in solid organ transplantation: A review. Infect. Chemother. 2013; 45(3): 260–71. https://doi.org/10.3947/ic.2013.45.3.260
  4. Демин М.В., Тихомиров Д.С., Туполева Т.А., Филатов Ф.П. Устойчивость к противовирусным препаратам у вирусов человека из подсемейства Betaherpesvirinae. Вопросы вирусологии. 2022; 67(5): 385–94. https://doi.org/10.36233/0507-4088-136 https://elibrary.ru/fnclcq
  5. Piret J., Boivin G. Clinical development of letermovir and maribavir: Overview of human cytomegalovirus drug resistance. Antiviral. Res. 2019; 163: 91–105. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2019.01.011
  6. Орлова С.В., Стома И.О., Шмелева Н.П., Сивец Н.В. Современное состояние проблемы герпесвирусных инфекций 6-го и 7-го типов с разными клиническими формами, возможности лечения. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021; 10(2): 78–86. https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-1-78-86 https://elibrary.ru/jjladx
  7. Кожушная О.С., Солопова Г.Г., Маркелов М.И., Орил А.Р., Балашов Д.Н., Шелихова Л.Н. и др. Мониторинг мутаций в гене UL97 цитомегаловируса, ассоциированных с резистентностью к ганцикловиру, у детей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2022; 24(1): 47–51. https://doi.org/10.36488/cmac.2022.1.47-51 https://elibrary.ru/ygokdo
  8. Chen S.J., Wang S.C., Chen Y.C. Antiviral agents as therapeutic strategies against cytomegalovirus infections. Viruses. 2019; 12(1): 21. https://doi.org/10.3390/v12010021
  9. Littler E., Stuart A., Chee M. Human cytomegalovirus UL97 open reading frame encodes a protein that phosphorylates the antiviral nucleoside analogue ganciclovir. Nature. 1992; 358(6382): 160–2. https://doi.org/10.1038/358160a0
  10. Chen H., Beardsley G.P., Coen D.M. Mechanism of ganciclovir-induced chain termination revealed by resistant viral polymerase mutants with reduced exonuclease activity. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014; 111(49): 17462–7. https://doi.org/10.1073/pnas.1405981111
  11. Chou S. Approach to drug-resistant cytomegalovirus in transplant recipients. Curr. Opin. Infect. Dis. 2015; 28(4): 293–9. https://doi.org/10.1097/qco.0000000000000170
  12. Biron K.K. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases. Antiviral Res. 2006; 71(2-3): 154–63. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2006.05.002
  13. Fischer L., Imrich E., Sampaio K.L., Hofmann J., Jahn G., Hamprecht K., et al. Identification of resistance-associated HCMV UL97- and UL54-mutations and a UL97-polymporphism with impact on phenotypic drug-resistance. Antiviral Res. 2016; 131: 1–8. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2016.04.002
  14. Демин М.В., Тихомиров Д.С., Бидерман Б.В., Глинщикова О.А., Дроков М.Ю., Судариков А.Б. и др. Мутации в гене UL97 цитомегаловируса, ассоциированные с устойчивостью к ганцикловиру, у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21(4): 352–7. https://doi.org/10.36488/cmac.2019.4.352-357 https://elibrary.ru/nrtpqv
  15. Демин М.В., Тихомиров Д.С., Бидерман Б.В., Дроков М.Ю., Судариков А.Б., Туполева Т.А. и др. Мутации в гене UL97 цитомегаловируса (herpesvirales: herpesviridae: cytomegalovirus: human betaherpesvirus 5), ассоциированные с устойчивостью к ганцикловиру, у реципиентов аллогенных стволовых гемопоэтических клеток. Вопросы вирусологии. 2022; 67(1): 37–47. https://doi.org/10.36233/0507-4088-90 https://elibrary.ru/jkpuqq
  16. Камельских Д.В., Дроков М.Ю., Дубинкин И.В., Калмыкова О.С., Васильева В.А., Демидова Е.С. и др. Эффективность трансфузий концентратов тромбоцитов у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток с сопутствующей рефрактерностью. Клеточная терапия и трансплантология. 2020; 9(3): 71–2. https://elibrary.ru/bbkqth
  17. Chou S., Van Wechel L.C., Lichy H.M., Marousek G.I. Phenotyping of cytomegalovirus drug resistance mutations by using recombinant viruses incorporating a reporter gene. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49(7): 2710–5. https://doi.org/10.1128/aac.49.7.2710-2715.2005
  18. Chou S., Marousek G., Guentzel S., Follansbee S.E., Poscher M.E., Lalezari J.P., et al. Evolution of mutations conferring multidrug resistance during prophylaxis and therapy for cytomegalovirus disease. J. Infect. Dis. 1997; 176(3): 786–9. https://doi.org/10.1086/517302
  19. Chou S., Waldemer R.H., Senters A.E., Michels K.S., Kemble G.W., Miner R.C., et al. Cytomegalovirus UL97 Phosphotransferase Mutations That Affect Susceptibility to Ganciclovir. J. Infect. Dis. 2002; 185(2): 162–9. https://doi.org/10.1086/338362
  20. Karrasch M., Michel D., Schneider S., Baier M., Busch M. Development of a combined CMV-UL97 C592F and CMV-UL54 T503I resistance mutation during ganciclovir treatment in a kidney transplant recipient. Rev. Med. Microbiol. 2019; 30(4): 197–9. https://doi.org/10.1097/MRM.0000000000000190
  21. Дмитрова А.А., Дроков М.Ю., Туполева Т.А., Савченко В.Г. Цитомегаловирусная инфекция при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток:основное клиническое значение и определения. Трансплантология. 2022; 14(2): 210–25. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2022-14-2-210-225 https://elibrary.ru/cbrhiq
  22. Boivin G., Goyette N., Rollag H., Jardine A.G., Pescovitz M.D., Asberg A., et al. Cytomegalovirus resistance in solid organ transplant recipients treated with intravenous ganciclovir or oral valganciclovir. Antivir. Ther. 2009; 14(5): 697–704.
  23. Hantz S., Garnier-Geoffroy F., Mazeron M.C., Garrigue I., Merville P., Mengelle C., et al. French CMV Resistance Survey Study Group. Drug-resistant cytomegalovirus in transplant recipients: a French cohort study. J. Antimicrob. Chemother. 2010; 65(12): 2628–40. https://doi.org/10.1093/jac/dkq368
  24. Shmueli E., Shapira M.Y., Resnick I.B., Caplan O., Bdolah-Abram T., Wolf D.G. High rate of cytomegalovirus drug resistance among patients receiving preemptive antiviral treatment after haploidentical stem cell transplantation. J. Infect. Dis. 2014; 209(4): 557–61. https://doi.org/10.1093/infdis/jit475
  25. Chou S. Advances in the genotypic diagnosis of cytomegalovirus antiviral drug resistance. Antiviral Res. 2020; 176: 104711. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104711
  26. Chou S., Marousek G.I., Van Wechel L.C., Li S., Weinberg A. Growth and drug resistance phenotypes resulting from cytomegalovirus DNA polymerase region III mutations observed in clinical specimens. Antimicrob. Agents Chemother. 2007; 51(11): 4160–2. https://doi.org/10.1128/aac.00736-07
  27. El Chaer F., Shah D.P., Chemaly R.F. How I treat resistant cytomegalovirus infection in hematopoietic cell transplantation recipients. Blood. 2016; 128(23): 2624–36. https://doi.org/0.1182/blood-2016-06-688432

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Тихомиров Д.С., Демин М.В., Серикова А.А., Бидерман Б.В., Судариков А.Б., Филатов Ф.П., Туполева Т.А., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».