Mutations in human cytymegalovirus (Orthoherpesviridae: Herpesvirales: Cytomegalovirus: Cytomegalovirus humanbeta 5) UL97 gene lead to increase in viremia duration and poor antiviral response in recipients of allogeneic hematopoietic stem cells

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Introduction. Human cytomegalovirus (Orthoherpesviridae: Herpesvirales: Cytomegalovirus: Cytomegalovirus humanbeta 5) (HCMV) is one of the most commonly detected viruses in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell (allo-HSCT) transplants. However, the emergence of resistance to antiviral drugs such as ganciclovir (GCV) poses a challenge in managing these patients.

This study aims to investigate the prevalence and impact of mutations in the HCMV UL97 gene associated with resistance to GCV on the course of infection among allo-HSCT patients.

Materials and methods. The study examined the association between UL97 mutations and the clinical course of HCMV infection in allo-HSCT patients. Genetic sequencing was performed to identify mutations, and their impact on viral replication and resistance to GCV was assessed.

Results and discussion. Six mutations were identified (D490A, T502A, C592G, C592F, E596G, C603W). C592G, C592F, E596G, and C603W are associated with resistance to antiviral drugs, while D490A and T502A described for the first time. When comparing patients with wild-type and those carrying the mutant variant, several parameters of peripheral blood were significantly lower in the former group. The median time to peak viral load following allo-HSCT, duration of viremia, and rate of virological response to high-dose therapy also differed significantly between the two groups.

Conclusion. It was shown that approximately one third (4 out of 14) of allogeneic stem cell transplant recipients had mutations associated with resistance to GCV. Patients carrying the mutant variant of HCMV had longer viremia and took longer to achieve a negative virological test result after starting high-dose therapy. Performing genotyping may help make more evidence-based therapeutic decisions.

About the authors

Dmitriy S. Tikhomirov

National Medical Research Center for Hematology of the Ministry of Health of Russia

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2553-6579

PhD in Biology, Head of the Laboratory for Analysis of Posttransfusion Viral Infections

Russian Federation, 125167, Moscow

Mikhail V. Demin

National Medical Research Center for Hematology of the Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7579-3442

PhD in Biology, Biologist of the Laboratory for the Analysis of Posttransfusion Viral Infections

Russian Federation, 125167, Moscow

Anastasia A. Serikova

National Medical Research Center for Hematology of the Ministry of Health of Russia

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-6094-3223

Specialist of the Laboratory for the Analysis of Posttransfusion Viral Infections

Russian Federation, 125167, Moscow

Bella V. Biderman

National Medical Research Center for Hematology of the Ministry of Health of Russia

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6253-3334

PhD in Biology, Senior Researcher at the Laboratory of Molecular Hematology

Russian Federation, 125167, Moscow

Andrey B. Sudarikov

National Medical Research Center for Hematology of the Ministry of Health of Russia

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9463-9187

Doctor of Biological Sciences, Head of the Laboratory of Molecular Hematology

Russian Federation, 125167, Moscow

Felix P. Filatov

I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6182-2241

PhD in Medicine, Doctor of Biological Sciences, Researcher in Laboratory of Molecular Biotechnology

Russian Federation, 105064, Moscow

Tatiana A. Tupoleva

National Medical Research Center for Hematology of the Ministry of Health of Russia

Email: memindisha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4668-9379
ResearcherId: P-7607-2014

Doctor of Medical Sciences, Head of the Virology Department, Head of the Department ‒ Virologist of the Infectious Transfusion Safety Department

Russian Federation, 125167, Moscow

References

  1. Gerna G., Zavattoni M., Baldanti F., Furione M., Chezzi L., Revello M.G., et al. Circulating cytomegalic endothelial cells are associated with high human cytomegalovirus (HCMV) load in AIDS patients with late-stage disseminated HCMV disease. J. Med. Virol. 1998; 55(1): 64–74.
  2. Piret J., Boivin G. Antiviral drug resistance in herpesviruses other than cytomegalovirus. Rev. Med. Virol. 2014; 24(3):186–218. https://doi.org/10.1002/rmv.1787
  3. Ramanan P., Razonable R.R. Cytomegalovirus infections in solid organ transplantation: A review. Infect. Chemother. 2013; 45(3): 260–71. https://doi.org/10.3947/ic.2013.45.3.260
  4. Demin M.V., Tikhomirov D.S., Tupoleva T.A., Filatov F.P. Resistance to antiviral drugs in human viruses from the subfamily Betaherpesvirina. Voprosy virusologii. 2022; 67(5): 385–94. https://doi.org/10.36233/0507-4088-136 https://elibrary.ru/fnclcq (in Russian)
  5. Piret J., Boivin G. Clinical development of letermovir and maribavir: Overview of human cytomegalovirus drug resistance. Antiviral. Res. 2019; 163: 91–105. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2019.01.011
  6. Orlova S.V., Stoma I.O., Shmialiova N.P., Sivets N.V. The current state of the problem of infections caused by herpes viruses 6, 7 with different clinical forms and the possibilities of their treatment. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie. 2021; 10(2): 78–86. https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-1-78-86 https://elibrary.ru/jjladx (in Russian)
  7. Kozhushnaya O.S., Solopova G.G., Markelov M.I., Oril A.R., Balashov D.N., Shelikhova L.N., et al. Monitoring of resistance-associated mutations in UL97 gene of cytomegalovirus in children after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2022; 24(1): 47–51. https://doi.org/10.36488/cmac.2022.1.47-51 https://elibrary.ru/ygokdo (in Russian)
  8. Chen S.J., Wang S.C., Chen Y.C. Antiviral agents as therapeutic strategies against cytomegalovirus infections. Viruses. 2019; 12(1): 21. https://doi.org/10.3390/v12010021
  9. Littler E., Stuart A., Chee M. Human cytomegalovirus UL97 open reading frame encodes a protein that phosphorylates the antiviral nucleoside analogue ganciclovir. Nature. 1992; 358(6382): 160–2. https://doi.org/10.1038/358160a0
  10. Chen H., Beardsley G.P., Coen D.M. Mechanism of ganciclovir-induced chain termination revealed by resistant viral polymerase mutants with reduced exonuclease activity. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014; 111(49): 17462–7. https://doi.org/10.1073/pnas.1405981111
  11. Chou S. Approach to drug-resistant cytomegalovirus in transplant recipients. Curr. Opin. Infect. Dis. 2015; 28(4): 293–9. https://doi.org/10.1097/qco.0000000000000170
  12. Biron K.K. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases. Antiviral Res. 2006; 71(2-3): 154–63. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2006.05.002
  13. Fischer L., Imrich E., Sampaio K.L., Hofmann J., Jahn G., Hamprecht K., et al. Identification of resistance-associated HCMV UL97- and UL54-mutations and a UL97-polymporphism with impact on phenotypic drug-resistance. Antiviral Res. 2016; 131: 1–8. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2016.04.002
  14. Demin M.V., Tikhomirov D.S., Biderman B.V., Glinshchikova O.A., Drokov M.Yu., Sudarikov A.B., et al. Mutations in the cytomegalovirus UL97 gene associated with ganciclovir resistance in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2019; 21(4): 352–7. https://doi.org/10.36488/cmac.2019.4.352-357 https://elibrary.ru/nrtpqv (in Russian)
  15. Demin M.V., Tikhomirov D.S., Biderman B.V., Drokov M.YU., Sudarikov A.B., Tupoleva T.A., et al. Mutations in the UL97 gene of cytomegalovirus (Herpesvirales: Herpesviridae: Cytomegalovirus: Human Betaherpesvirus 5) associated with ganciclovir resistance in recipients of allogeneic hematopoietic stem cells. Voprosy virusologii. 2022; 67(1): 37–47. https://doi.org/10.36233/0507-4088-90 https://elibrary.ru/jkpuqq (in Russian)
  16. Kamel’skikh D.V., Drokov M.Yu., Dubinkin I.V., Kalmykova O.S., Vasil’eva V.A., Demidova E.S., et al. The effectiveness of platelet concentrate transfusions in patients after transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells with concomitant refractoriness. Kletochnaya terapiya i transplantologiya. 2020; 9(3): 71–2. https://elibrary.ru/bbkqth (in Russian)
  17. Chou S., Van Wechel L.C., Lichy H.M., Marousek G.I. Phenotyping of cytomegalovirus drug resistance mutations by using recombinant viruses incorporating a reporter gene. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49(7): 2710–5. https://doi.org/10.1128/aac.49.7.2710-2715.2005
  18. Chou S., Marousek G., Guentzel S., Follansbee S.E., Poscher M.E., Lalezari J.P., et al. Evolution of mutations conferring multidrug resistance during prophylaxis and therapy for cytomegalovirus disease. J. Infect. Dis. 1997; 176(3): 786–9. https://doi.org/10.1086/517302
  19. Chou S., Waldemer R.H., Senters A.E., Michels K.S., Kemble G.W., Miner R.C., et al. Cytomegalovirus UL97 Phosphotransferase Mutations That Affect Susceptibility to Ganciclovir. J. Infect. Dis. 2002; 185(2): 162–9. https://doi.org/10.1086/338362
  20. Karrasch M., Michel D., Schneider S., Baier M., Busch M. Development of a combined CMV-UL97 C592F and CMV-UL54 T503I resistance mutation during ganciclovir treatment in a kidney transplant recipient. Rev. Med. Microbiol. 2019; 30(4): 197–9. https://doi.org/10.1097/MRM.0000000000000190
  21. Dmitrova A.A., Drokov M.YU., Tupoleva T.A., Savchenko V.G. Cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: clinical significance and definitions. Transplantologiya. 2022; 14(2): 210–25. https://doi.org/10.23873/2074-0506-2022-14-2-210-225 https://elibrary.ru/cbrhiq (in Russian)
  22. Boivin G., Goyette N., Rollag H., Jardine A.G., Pescovitz M.D., Asberg A., et al. Cytomegalovirus resistance in solid organ transplant recipients treated with intravenous ganciclovir or oral valganciclovir. Antivir. Ther. 2009; 14(5): 697–704.
  23. Hantz S., Garnier-Geoffroy F., Mazeron M.C., Garrigue I., Merville P., Mengelle C., et al. French CMV Resistance Survey Study Group. Drug-resistant cytomegalovirus in transplant recipients: a French cohort study. J. Antimicrob. Chemother. 2010; 65(12): 2628–40. https://doi.org/10.1093/jac/dkq368
  24. Shmueli E., Shapira M.Y., Resnick I.B., Caplan O., Bdolah-Abram T., Wolf D.G. High rate of cytomegalovirus drug resistance among patients receiving preemptive antiviral treatment after haploidentical stem cell transplantation. J. Infect. Dis. 2014; 209(4): 557–61. https://doi.org/10.1093/infdis/jit475
  25. Chou S. Advances in the genotypic diagnosis of cytomegalovirus antiviral drug resistance. Antiviral Res. 2020; 176: 104711. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104711
  26. Chou S., Marousek G.I., Van Wechel L.C., Li S., Weinberg A. Growth and drug resistance phenotypes resulting from cytomegalovirus DNA polymerase region III mutations observed in clinical specimens. Antimicrob. Agents Chemother. 2007; 51(11): 4160–2. https://doi.org/10.1128/aac.00736-07
  27. El Chaer F., Shah D.P., Chemaly R.F. How I treat resistant cytomegalovirus infection in hematopoietic cell transplantation recipients. Blood. 2016; 128(23): 2624–36. https://doi.org/0.1182/blood-2016-06-688432

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2024 Tikhomirov D.S., Demin M.V., Serikova A.A., Biderman B.V., Sudarikov A.B., Filatov F.P., Tupoleva T.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».